ASCO 2012

Multiples Myelom: Kombinationstherapien und neue Substanzen weisen den Weg in die Zukunft

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Dr. med. Volkmar Böhme & Prof. Dr. med. habil. Michael R. Clemens & Dr. med. Andreas Günther & Prof. Dr. med. Bertram Glaß

Multiples Myelom

Dr. med. Andreas Günther, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel

Das Multiple Myelom ist – sieht man von der allogenen Stammzelltransplantation als kurativem Therapieansatz ab – zwar immer noch unheilbar, jedoch hat seine Behandlung in den letzten zwei Dekaden, vor allem in den letzten 10 Jahren, enorme Fortschritte gemacht. Dies führte zu einem Paradigmenwechsel: Aktuelle Therapiekonzepte streben eine möglichst weitgehende Remission an, da sich gezeigt hat, dass Patienten von tieferen Remissionen in der Initialtherapie auch klinisch profitieren. Entscheidende Bausteine dieses Fortschritts, der die Lebenserwartung heutiger Patienten deutlich verbessert hat, waren die Etablierung der autologen Stammzelltransplantation (für die sich allerdings nur biologisch jüngere Patienten eignen), der Einsatz des Proteasom-Inhibitors Bortezomib und der Immunmodulatoren Thalidomid und Lenalidomid (sogenannte IMiDs).

Allerdings haben diese Erfolge neue Fragen aufgeworfen, für die auch auf dem diesjährigen ASCO Antworten gesucht wurden.

Was ist die beste Initialtherapie, sowohl für Transplantatkandidaten als auch bei Patienten, die hierfür nicht in Frage kommen? Wünschenswert ist eine möglichst hohe Ansprechrate mit tiefen Remissionen, die zu einer langen Tumorkontrolle führen. Zudem sollten die Nebenwirkungen vertretbar sein und keine Optionen für die Rezidivtherapie genommen werden.
Warum gibt es ausgerechnet bei einer Erkrankung, die durch ein monoklonales Immunglobulin charakterisiert ist, keine Antikörpertherapie, die – ähnlich der Rolle von Rituximab bei B-Zell-Lymphomen – Ansprechrate und Dauer erhöht?
Was ist mit den Patienten, die heute nach einer Behandlung mit den neuen Substanzen rezidivieren? Insbesondere die Patienten, die auf IMiDs und Bortezomib refraktär werden, haben nur eine Lebenserwartung von wenigen Monaten.
Könnten die neuen Substanzen nicht nur helfen, sondern auch schaden und zu neuen Folgeerkrankungen führen?

Neuer Proteasominhibitor Carfilzomib

In Kürze wird ein zweiter Proteasominhibitor – zunächst für die Rezidivsituation – zugelassen werden: Carfilzomib. Mehrere Gruppen haben versucht, diese Substanz in die Primärtherapie zu integrieren. Die Gruppe aus Nantes [1] orientierte sich am VMP-Protokoll und versuchte, Carfilzomib als Ersatz für Bortezomib zu etablieren. In einem typischen Phase-I/II-Design wurde eine Carfilzomib-Dosis von 36 mg/m² angestrebt und als maximal tolerierte Dosis (MTD) in diesem Protokoll definiert. Zielgruppe waren unbehandelte, symptomatische MM-Patienten über 65 Jahre, die nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet waren (medianes Alter 74 Jahre). Die Toxizität dieses Protokolls war moderat (Infektionen 15%, Vorhofflimmern und Beinvenenthrombose je 6%, andere kleiner oder gleich 3%). Bemerkenswert war insbesondere, dass fast keine Polyneuropathien (PNP) beobachtet wurden (ein Fall mit Grad-1-PNP), aber eine Overall-Response-Rate von 89% erzielt werden konnte. Jakubowiak et al. [2] wählten Carfilzomib, um Bortezomib im VRD-Schema (Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason) zu substituieren (allerdings mit "little Dex", also 40 mg/Woche), einem der bisher aktivsten Schemata in der Initialtherapie, das eher bei Transplantationskandidaten eingesetzt wird. Auch in dieser Phase-I/II-Studie wurde eine Carfilzomib-Dosis von 36 mg/m² angestrebt und erreicht. Hier wurden aber sowohl Transplantationskandidaten als auch ältere Patienten eingeschlossen. Nach einer Induktionsphase konnten die Patienten entweder autolog transplantiert werden oder eine Erhaltungstherapie mit Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason (CRd) erhalten. Auch in dieser Studie zeigte sich eine nur geringe Neurotoxizität (22% PNP Grad 1), obwohl teilweise eine sehr hohe Zahl an Therapiezyklen (bis 24) gegeben wurde. Beeindruckend ist nicht nur die erreichte ORR von 100%, sondern auch die Tiefe der Remissionen (>= VGPR: 67%). Damit bestätigt sich, dass insbesondere die Kombination von IMiDs und Proteasominhibitoren klinisch zu Synergien führt. Dies wurde im Prinzip auch in einem dritten Ansatz gezeigt, bei dem eine 4-fach-Kombination (Carfilzomib, Cyclophosphamid, Dexamethason und Thalidomid) in Phase I/II bei Transplantationskandidaten evaluiert wurde [3]. Hier wurde eine ORR von 96% (>= VGPR 75%) erreicht.

„Carfilzomib soll das bessere Bortezomib werden: keine Polyneuropathien mit einem besseren Ansprechen.“ Dr. Andreas Günther

So vielversprechend diese Studien auch sind, so ist es dennoch zu früh, jetzt schon auf einen baldigen Einsatz von Carfilzomib in der Primärtherapie außerhalb von Studien zu drängen. Zwar ist inzwischen klar, dass die Neurotoxizität kein Klasseneffekt der Proteasominhibitoren ist, doch muss sich die vermutlich höhere klinische Aktivität im Vergleich zu Bortezomib noch in Phase-III-Studien beweisen. Da auch Carfilzomib-Kombinationen keine Heilung erzielen werden, bleibt die Frage nach der künftigen Rolle der beiden Proteasominhibitoren: Carfilzomib zeigt bei Bortezomib-refraktären Patienten noch Aktivität – ob das umgekehrt auch gilt, ist offen. Da gleichzeitig versucht wird, die Neurotoxizität von Bortezomib durch Applikationsänderungen (1x/Woche, subkutan) zu senken, dürfte eine generelle Wachablösung derzeit nicht im Interesse der Patienten sein. Sollte Carfilzomib bei Wiederbehandlung von nicht refraktären Patienten ähnlich wie Bortezomib eine nahezu unveränderte Ansprechrate zeigen, könnte sich das ändern.

Ein weiterer Proteasominhibitor (MLN9708), der dem Bortezomib sehr ähnlich, aber oral verfügbar ist, könnte sich ebenfalls zu einer Alternative für Bortezomib entwickeln, da auch diese Applikationsform eine verringerte Neurotoxizität zeigte [4]. Die klinische Aktivität scheint aber, anders als bei Carfilzomib, gegenüber Bortezomib nicht verbessert zu sein.

Kombinationstherapie mit Antikörpern – eine vielversprechende neue Option

Ein völlig neuer Ansatz wäre die Einführung von monoklonalen Antikörpern in die MM-Therapie. In jüngster Zeit sind hier mehrere interessante Ansätze entwickelt worden, wobei als Zielantigene auch Moleküle Berücksichtigung fanden, die nicht "myelomspezifisch" im engeren Sinne sind. Die bisher am weitesten fortgeschrittene Entwicklung ist Elotuzumab, ein humanisierter Antikörper, der sich gegen das CS-1-Antigen richtet, eine Struktur, die auf Plasmazellen und NK-Zellen exprimiert wird. Die Entwicklung ist bereits bis in Phase-III-Studien gelangt, obwohl die Einzelsubstanz wenig Ansprechen zeigte. Rationale für die Weiterentwicklung war die Überlegung, dass der Antikörper seine volle Wirkung erst entfalten wird, wenn er mit etablierten Myelomsubstanzen kombiniert wird. Eine logische Konsequenz war, sich zunächst auf Lenalidomid zu konzentrieren, das als derzeit stärkster Immunmodulator am wahrscheinlichsten eine "verstärkende" Wirkung haben dürfte. Vorgestellt wurden die aktualisierten Daten einer Phase-I/II-Studie mit der Kombination Elotuzumab plus Lenalidomid und niedrigdosiertem Dexamethason (Elo+Rd) von Moreau et al. [5]. In der Phase II wurde dabei zwischen zwei Antikörperkonzentrationen randomisiert (10 und 20 mg/kg, zunächst wöchentlich, später alle 2 Wochen). Die Verträglichkeit des Antikörpers war generell gut. Die wenigen Akutreaktionen waren gut beherrschbar und die adverse events scheinen eher bekannte Nebenwirkungen des Rd-Schemas widerzuspiegeln. Beeindruckend waren die Ansprechraten bereits in der Phase I, die in der Phase II bestätigt wurden: Bei Patienten mit nur einer Vortherapie zeigte sich in der Kohorte mit der niedrigeren Antikörperdosis in 100% ein Ansprechen, bei zwei bis drei Vortherapien in 85%; die Gesamtgruppe erreichte eine Ansprechrate von 84% (Tab. 1). Nach einem medianen Follow-up von 17,2 Monaten war das mediane PFS in der Gruppe mit 10 mg/kg Elotuzumab plus Rd noch nicht erreicht (Abb. 1).

Tab. 1: Ansprechraten der Kombinationstherapie aus Elotuzumab plus Lenalidomid und low dose Dexamethason bei vorbehandelten MM-Patienten (nach Moreau et al. [5]).

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben unter der Kombinationstherapie aus Elotuzumab plus Lenalidomid und low dose Dexamethason bei vorbehandelten Patienten (modifiziert nach Moreau et al. [5]).

Interessant ist, dass die Gruppe mit der höheren Elo-Dosis ein geringeres Ansprechen zeigte (76%). Eine mögliche Erklärung für dieses Phänomen könnte etwa eine nachteilige stärkere Wirkung der höheren Dosis auf die NK-Zellen (die weniger CS-1 exprimieren) sein. Allerdings ist auch möglich, dass es sich um eine statistische Verzerrung handelt, da die schlechtere Kohorte (20 mg/kg) offenbar mehr Patienten mit Hochrisikoprofil aufwies. Die Autoren konnten die Frage bisher nicht klären, jedoch wurde angesichts der guten Daten entschieden, für die Weiterentwicklung des Schemas die Elotuzumab-Dosierung bei 10 mg/kg zu belassen. Derzeit rekrutieren zwei Phase-III-Studien, die jeweils randomisiert Rd mit und ohne Elotuzumab vergleichen, und zwar in der Primärtherapie (Eloquent-1 [6]) und im 1. bis 3. Rezidiv (Eloquent-2 [7]) . Diese Daten werden benötigt, um zu bewerten, ob Elotuzumab die hohen Erwartungen erfüllt, da leider eine geeignete Vergleichsgruppe fehlt. Zwar scheint Elotuzumab das Ansprechen um ca. 15–20% zu erhöhen (im Vergleich zu den Lenalidomid-Zulassungsstudien MM-009 und MM-010), doch ist dies ein Vergleich von Phase-II- zu Phase-III-Daten, und es wird hier Rd mit der Kombination von Lenalidomid und hochdosiertem Dexamethason (4-fache Dosis) verglichen. In der Erstlinientherapie war aber niedrigdosiertes Dexamethason deutlich überlegen, so dass der Effekt von Elotuzumab überschätzt werden könnte. Interessant wird auch ein Vergleich zu Studien, in denen Elotuzumab mit anderen Substanzen (z. B. Bortezomib) kombiniert wird.

„Es fehlt das Rituximab fürs Myelom. Elotuzumab könnte der Kandidat dafür sein.“ Dr. Andreas Günther

Ein weiterer Antikörper ist in der Entwicklung deutlich zurück, aber vielversprechend: der CD38-Antikörper Daratumumab. In der laufenden Phase-I-Studie, in der zunächst über 8 Wochen behandelt wurde, zeigte sich bereits ein deutliches Ansprechen (24% PR), das durch Knochenmarkbiopsien bestätigt wurde [8]. Die Nebenwirkungen waren bisher moderat. Allerdings wird bei der Monotherapie relativ viel Dexamethason in der Prämedikation gegeben (ca. 25 mg/Woche), da eine Komplementaktivierung befürchtet wird. Interessant wäre, zukünftig Kombinationen von Daratumumab mit Rd analog der Entwicklung bei Elotuzumab einzusetzen. Ein dritter Antikörper, Siltuximab, der gegen IL-6 gerichtet ist, hat auch bereits die Phase II erreicht (in Kombination mit Bortezomib/Dexamethason), ohne dass ein Vorteil gezeigt wurde [9]. Leider gibt es bisher keine Daten, die erklären können, warum das Konzept bisher keinen Erfolg zeigt. Mögliche Gründe hierfür könnten veränderte Expression von IL-6 , löslichem IL-6-Rezeptor oder anderer gp130-Zytokine sein.

Therapiemöglichkeiten bei schwer erkrankten und multipel vortherapierten Patienten

Patienten, die sowohl gegen die IMiDs Lenalidomid und Thalidomid als auch gegen Bortezomib refraktär sind, befinden sich derzeit in echter klinischer Not. Üblicherweise werden diese Patienten jetzt als "RRMM"-Patienten bezeichnet (Refraktäres/Relapsierendes Multiples Myelom), wobei refraktär nicht nur Progress unter Therapie meint, sondern auch eine unbefriedigende Remissionsdauer (Progress innerhalb von 60 Tagen), was zu einer Inhomogenität in der Gruppe dieser Patienten (mit einer Lebenserwartung von etwa 3 Monaten ohne Behandlung) führt. Hier ruhen derzeit die Hoffnungen auf den vermutlich bald verfügbaren Substanzen Carfilzomib und Pomalidomid. Letzteres ist ein weiteres Thalidomidderivat, das chemisch Ähnlichkeiten zu Thalidomid und Lenalidomid aufweist. Auf dem ASCO wurden aktualisierte Daten aus der MM-002-Studie gezeigt, bei der Pomalidomid in einem randomisiertem Phase-II-Design allein oder mit niedrigdosiertem Dexamethason bei Patienten mit RRMM (zwingend mit Bortezomib und Lenalidomid in der Vortherapie) eingesetzt wurde [10]. Bei dieser sehr problematischen Population beeindruckt die Overall Response Rate (ORR) von 30% im Kombinationsarm, wobei weitere Patienten zumindest eine Krankheitsstabilisierung (35%) oder eine Minor Response (15%) zeigten.

„Ein Nichtansprechen auf eine unmittelbar vorangegangene Lenalidomidtherapie oder eine Lenalidomid/Bortezomib-Kombinationstherapie hatte keinen deutlichen Einfluss auf die ORR (25 bzw. 28%), so dass Pomalidomid eine echte Therapiealternative darstellt." Dr. Andreas Günther

Die Nebenwirkungen waren überwiegend hämatologisch (Neutropenie >= Grad 3 bei der Kombination: 38%), daneben zeigten sich Infektionen (Pneumonie größer oder gleich Grad 3: 19%) und Fatigue (10%), wobei die intensive Vorbehandlung des Patientenkollektivs zu berücksichtigen ist. Im Vergleich dazu erreichte eine Carfilzomib-Monotherapie in zwar aus heutiger Sicht suboptimaler Dosis (27 mg/m²) in einem ähnlichen Patientenkollektiv (bei dem der Einsatz von Bortezomib und eines IMiDs in der Vortherapie vorgeschrieben war, aber neben Refraktärität auch Therapie-Unverträglichkeit als Einschlusskriterium galt) nur eine ORR von ca. 23% [11].

Sekundärmalignome – in der Praxis immer häufiger

Ein relativ neues Thema beim Multiplen Myelom ist die Diskussion über Zweitmalignome, was in gewisser Hinsicht auch Folge der Therapieverbesserung ist. Insbesondere Alkylantien wurden für Zweitmalignome verantwortlich gemacht, aber auch unter Lenalidomid zeigten sich in der Erhaltungstherapie nach melphalanhaltigen Therapien in drei Studien mehr Zweitmalignome als bei Kontrollpatienten – wobei die Patienten mit Lenalidomid bezogen auf die Krankheitskontrolle des Multiplen Myeloms jeweils einen erheblichen Benefit aufwiesen. Eine Erklärung konnte angesichts der kleinen Fallzahlen nicht eindeutig gegeben werden: Zufall, kausaler Zusammenhang, Co-Faktoren oder frühere Symptomatik (und Diagnostik) bei betroffenen Patienten? Auf der ASCO-Konferenz wurde erstmals eine umfangreiche Datenbank vorgestellt, die hier Aufklärung bringen soll [12]. Bei dieser Untersuchung an über 1.000 Patienten ließ sich kein eindeutiger Zusammenhang zu einer Behandlungsform finden, so dass eine genetische Disposition für Malignome bei MM-Patienten eine Rolle spielen könnte. Zum jetzigen Zeitpunkt ist es aber noch zu früh, endgültige Schlüsse zu ziehen, und Studien mit Alkylantien und IMiDs ebenso wie mit anderen Substanzen sollten Zweitmalignome unbedingt erfassen.

Literatur

Konferenzberichte

ASCO 2026

29. Mai bis 02. Juni, Chicago

Zwischen dem 29. Mai und 02. Juni 2026 traf sich in Chicago, USA, erneut die internationale Onkologie-Community zur Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) – dem weltweit größten und wichtigsten Kongress für klinische Onkologie. In zahlreichen Sessions präsentieren und diskutieren führende Experten die neuesten Daten und Entwicklungen in der Krebstherapie. Informieren Sie sich hier kompakt über aktuelle Studienergebnisse und praxisrelevante Erkenntnisse zu den Indikationen kolorektales Karzinom, Lungenkarzinom und gynäkologische Tumoren.

ASCO 2023

2. bis. 6. Juni, Chicago und virtuell

Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren und T-Zell-gerichtete Immuntherapien verändern die Therapielandschaft bei indolenten Lymphomen und CLL Vom 2. bis 6. Juni fand in Chicago, USA, der international größte und wichtigste Kongress auf dem Gebiet der klinischen Onkologie statt: die Jahrestagung 2023 der American Society of Clinical Oncology (ASCO). Auch in diesem Jahr trafen sich dort die internationalen Experten und diskutierten in über 250 Sessions die neuesten Entwicklungen auf dem Gebiet der Krebstherapie. Informieren Sie sich hier über die aktuelle Datenlage zu den Indikationen indolente Lymphome und CLL.