Dr. med. Oliver Tomé, St. Vincentius-Kliniken gAG, Karlsruhe

Die Suche nach neuen Prädiktoren für das Therapieansprechen, die Entwicklung innovativer Behandlungsschemata mit Variationen der Dosierung oder des Therapiezeitpunkts sowie Möglichkeiten der Reduktion von Nebenwirkungsrisiken waren einige Schwerpunkte auf dem diesjährigen ASCO.

Einige der interessantesten Ergebnisse zur neoadjuvanten und adjuvanten Therapie sowie zu Optionen in der metastasierten Situation stellen wir Ihnen hier vor.

Neoadjuvante Therapie

Die Prädiktion des Therapieansprechens einer neoadjuvanten Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom unter Berücksichtigung genetischer Parameter gewinnt zunehmend an Bedeutung. In der neoadjuvanten Phase-II-Studie GeparSixto konnte bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) gezeigt werden, dass die zusätzliche Gabe von Carboplatin zu wöchentlichem Paclitaxel plus nicht-pegyliertem liposomalem Doxorubicin die Wahrscheinlichkeit für ein pathologisch komplettes Ansprechen (pCR) erhöht (36,9 % vs. 53,2 %) [1]. Minckwitz et al. stellten nun auf dem ASCO 2014 eine Studie mit Patientinnen der GeparSixto-Studie vor, die einen möglichen Zusammenhang zwischen Vorliegen einer Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCA = germline BRCA) oder einer positiven Familienanamnese auf die pCR-Rate untersuchte [2]. Die Ergebnisse zeigten, dass dieser Zusammenhang existiert: Die pCR-Rate erhöhte sich von 40,4 % bei Patienten ohne identifizierte Risiko auf 44,3 % bei Patienten mit nur positiver Familienanamnese, auf 45,5 % bei Patienten mit nur gBRCA-Mutation sowie auf 63,6 % bei positiver Familienanamnese und gBRCA-Mutation.

„Die aktuellen Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit, anhand eines Risk-Assessments, das beispielsweise mit dem Fragebogen der Ärztekammer Nordrhein erhoben werden kann, Risikopatientinnen zu identifizieren und eine Mutationsanalyse durchzuführen. So kann Carboplatin in der Neoadjuvanz gezielt eingesetzt werden, um bei entsprechender Risikokonstellation höhere pCR-Raten zu erreichen.“ Dr. Oliver Tomé

Auch die Frage nach dem Einsatz von nab-Paclitaxel in der neoadjuvanten Therapie des Mammakarzinoms war ein Thema auf dem diesjährigen ASCO-Kongress. In einer Phase-II-Studie mit 54 Patienten untersuchten Masumoto et al. die Ansprechraten einer nab-Paclitaxel-haltigen neoadjuvanten Therapie [3]. Die Patientinnen erhielten dreiwöchentlich nab-Paclitaxel und Cyclophosphamid (TRI-ABC), gefolgt von 5-Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid (FEC) alle drei Wochen für 4 Zyklen. HER2-positive Patientinnen erhielten zudem dreiwöchentlich Trastuzumab, gemeinsam mit TRI-ABC. Es zeigte sich eine pCR-Rate von 36,5 %, bei Patientinnen mit HER2-positivem oder triple-negativem Mammakarzinom wurde eine höhere pCR-Rate beobachtet (59 % bzw. 57 %) als bei Patientinnen mit ER-positivem/HER2-negativem Mammakarzinom (4 %). Insbesondere bei Patientinnen mit chemosensitivem Karzinom zeigte sich damit ein gutes Ansprechen, was Anlass zu weiteren Studien mit nab-Paclitaxel in der neoadjuvanten Situation gibt. So wurde von Khasraw et al. eine aktuell laufende Studie vorgestellt, in der nab-Paclitaxel in Kombination mit Epirubicin und Cyclophosphamid (plus Trastuzumab bei HER2-positiven Patientinnen) untersucht wird [4]. Eine Publikation dieser Daten ist im Jahr 2015 zu erwarten.

Fazit

Die Bestimmung von Risikokonstellationen wie gBRCA-Mutation oder positive Familienanamnese können die Therapieentscheidung in der neoadjuvanten Situation erleichtern.
Vor allem Patientinnen mit HER2-positivem oder triple-negativem Mammakarzinom können von einer nab-Paclitaxel-haltigen neoadjuvanten Therapie profitieren.

Adjuvante Therapie

Bevacizumab

Miller et al. präsentierten die finalen Ergebnisse der Eastern Cooperative Oncology Group E5103 [5]. Darin war der Frage nachgegangen worden, ob eine Hinzunahme von Bevacizumab (Bv) zu einer adjuvanten Therapie mit Anthrazyklinen (AC) und Taxanen (T) bei HER2-negativem Mammakarzinom zu einem Vorteil hinsichtlich invasiv-krankheitsfreiem Überleben (IDFS) führt. In die Studie waren 4.994 Patientinnen eingeschlossen worden. Das mediane Alter lag bei 52 Jahren; 64 % der Patientinnen waren ER-positiv, 27 % nodal negativ. Die Patientinnen wurden in drei Gruppen randomisiert:

Gruppe A: AC => T (kein Bevacizumab)
Gruppe B: BvAC => BvT (Bevacizumab während der Chemotherapie)
Gruppe C: BvAC => BvT => Bv (Bevacizumab während der Chemotherapie plus 10 Zyklen als Monotherapie)

Das Ergebnis zeigte einerseits weder hinsichtlich des IDFS noch des Gesamtüberlebens (OS) einen Vorteil der Behandlung mit Bevacizumab (Tab. 1). Andererseits wurde zwar unter Bevacizumab eine höhere Rate an Nebenwirkungen beobachtet, ohne aber Hinweise auf bislang unbekannte Toxizitäten zu geben.

Tab. 1: Hinzunahme von Bevacizumab zu einer adjuvanten Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen: Keine Verbesserung von invasiv-krankheitsfreiem Überleben (IDFS) und Gesamtüberleben (OS) (Daten aus [5]).

Fazit

Das Hinzufügen von Bevacizumab zu Anthrazyklinen und Taxanen zu einer adjuvanten Therapie verbessert nicht das IDFS und OS bei Patientinnen mit HER2-negativem Mammakarzinom.
Die Resultate bestätigen die Ergebnisse der Beatrice- [6] und BETH-Studie [7].
Es wurden keine neuen Toxizitäten identifizier.
Es zeigte sich eine hohe Rate an Therapieabbrüchen (55,7 % im Arm C brachen die Therapie ab).

„Die Ergebnisse aus den bereits vorliegenden negativen Studien werden jetzt auch durch eine US-amerikanische Studie bestätigt. Bemerkenswert ist die hohe Rate an Therapieabbrüchen. Im Arm C der Studie brachen 55,7 % der Patientinnen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Eine Praktikabilität dieses Behandlungskonzeptes ist deshalb nicht gegeben.“ Dr. Oliver Tomé

Trastuzumab

In einer Metaanalyse randomisierter Trastuzumab-Studien untersuchten O'Sullivan et al. die Wirksamkeit von Trastuzumab (T) in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen mit HER2-positiven Mammakarzinomen, die 2 cm oder kleiner waren [8]. In die Auswertung gingen 5 randomisierte kontrollierte Studien ein, in denen insgesamt 11.200 Patientinnen randomisiert wurden (HERA, NCCTG N9831, NSABP B31, PACS 04 und FinHER). In 4.220 Fällen war die Tumorgöße <= 2 cm und es lagen Informationen zu Lymphknoten- und Rezeptorstatus vor. Die Auswertung zeigte eine deutliche Verbesserung von krankheitsfreiem Überleben (DFS) und OS bei den Patientinnen mit HER2-positivem nodal positivem Mammakarzinom <= 2 cm, die adjuvant mit Trastuzumab behandelt worden waren. Dieser Vorteil zeigte sich sowohl für HR-positive als auch für HR-negative Patientinnen (Abb. 1).

Abb. 1: Trastuzumab bei der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms <= 2 cm: Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens (modifiziert nach [8]).

„Die Ergebnisse bestätigen die Behandlungsempfehlungen in den bestehenden Leitlinien und werden im Wesentlichen von den T1c nodal positiven Patientinnen bestimmt.“ Dr. Oliver Tomé

Intensive dosisdichte adjuvante Chemotherapie bei Hochrisikopatienten

Mit dem intensiven dosisdichten (IDD) adjuvanten Behandlungsschema mit Epirubicin (E), Paclitaxel (T) und Cyclophosphamid (C) (IDD-ETC) lässt sich bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom und >= 4 befallenen Lymphknoten ein besseres DFS und OS erreichen als mit konventionell dosiertem EC-T [9]. Die von Möbus et al. vorgestellte GAIN-Studie untersuchte nun den Effekt einer Hinzugabe von Capecitabin auf das DFS [10]. Das oben beschriebene IDD-ETC-Schema wurde verglichen mit einem Regime aus EC, gefolgt von T plus Capecitabin (X) (IDD-EC-TX).

3.023 Patienten wurden von Juni 2004 bis August 2008 randomisiert. Die Ergebnisse zeigten ein 5-Jahres-DFS von 80 % im IDD-ETC und 82 % im IDD-EC-TX-Arm.

Fazit

Beide dosisdichten Regime erzielten sehr gute 5-Jahres-DFS.
Das Hinzufügen der vierten Substanz führte zu einer deutlich gesteigerten Toxizität.
Die zusätzliche Gabe von Capecitabin verbesserte die Wirksamkeit nicht.

„Mit dem IDD-ETC-Schema steht uns ein sehr effektives Behandlungskonzept in der Hochrisikosituation zur Verfügung.“ Dr. Oliver Tomé

Aromataseinhibitor Exemestan bei prämenopausalen Patientinnen

Eine adjuvante endokrine Therapie mit Aromataseinhibitoren (AI) verbessert bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom das Behandlungsergebnis im Vergleich zu einer Therapie mit Tamoxifen (T). Die TEXT- und die SOFT-Studie gehen der Frage nach, ob diese Beobachtung auch bei prämenopausalen Frauen unter Suppression der Ovarfunktion (OFS) gemacht werden kann. Pagani et al. stellten die gemeinsamen Ergebnisse beider Studien vor [11]. In die beiden Studien wurden von November 2003 bis April 2011 insgesamt 4.096 prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom randomisiert. Die Patientinnen erhielten eine endokrine Therapie mit Exemestan + OFS oder Tamoxifen + OFS über 5 Jahre. In der SOFT-Studie durfte eine Chemotherapie optional gegeben werden.

Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung des DFS unter Exemestan + OFS im Vergleich zu Tamoxifen + OFS (5-Jahres-DFS 91,1 % vs. 87,3 %; p = 0,0002). Insbesondere die Häufigkeit lokoregionärer und kontralateraler Rezidive wurde reduziert. Ein signifikanter Unterschied im OS wurde nicht beobachtet.

„Da die Ergebnisse der SOFT-Studie erst in San Antonio vorgestellt werden, führen die vorgestellten Daten noch zu keiner Änderung der bestehenden Therapieempfehlung, Aromatasehemmer in der Prämenopause nicht einzusetzen.“ Dr. Oliver Tomé

Lapatinib

Piccart-Gebhart et al. stellten erste Ergebnisse der Phase-III-Studie ALTTO vor [12], in der folgende einjährige Anti-HER2-Therapien verglichen wurden:

Lapatinib (L)
Trastuzumab (T)
Trastuzumab, gefolgt von Lapatinib (T => L)
Kombination aus Lapatinib und Trastuzumab (T+L)

Alle Patientinnen hatten zuvor eine (neo)adjuvante Chemotherapie erhalten. Der primäre Endpunkt „krankheitsfreies Überleben“ wurde nach einem medianen Follow-up von 4,5 Jahren nicht erreicht, Vorteile einer Therapie mit Lapatinib zeigten sich bislang nicht, wohl aber ein Anstieg der Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen unter Lapatinib (Diarrhoe 75 % vs. 20 %, Exanthem 55 % vs. 20 %, hepatobiliäre NW 23 % vs. 16 %).

„Die Ergebnisse zeigen eine deutliche Verbesserung des DFS schon allein durch den Einsatz einer Trastuzumab-Monotherapie. In dieser sehr guten Ausgangssituation konnte das duale Wirkprinzip von Trastuzumab und Lapatinib keine zusätzliche Verbesserung zeigen. Die translationale Forschung muss zeigen, welche Patientinnen ggf. doch von diesem Konzept profitieren könnten.“ Dr. Oliver ToméChemotherapie-induzierte vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF)

Die vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF) ist eine allgemeine Toxizität von Chemotherapien. Das Risiko hängt unter anderem von Art und Menge der Chemotherapie sowie dem Alter der Patientin ab. Die von Moore et al. vorgestellte POEMS-Studie ist eine SWOG-koordinierte randomisierte Phase-III-Studie zur Evaluation, ob die Behandlung mit dem LHRH-Analogon Goserelin (GN) parallel zur Chemotherapie die POF-Rate reduzieren kann [13].

In die Auswertung gingen 135 Patientinnen ein. Die Ergebnisse zeigten eine POF-Rate von 22 % im Standardarm und 8 % im GN-Arm (OR = 0,30; 95 % KI 0,10–0,87; p = 0,03 [unbereinigte Analyse]; OR = 0,36; 95 % KI 0,11–1,14; p = 0,08 [bereinigte logistische Regressionsanalyse]).

Im Standardarm kam es zu 13 Schwangerschaften, im GN-Arm wurden 22 Schwangerschaften beobachtet (OR = 2,22; 95 % KI 1,00–4,92; p = 0,05). Auch wurden im GN-Arm bessere DFS- und OS-Raten beobachtet als im Standardarm (HR = 0,49; 95 % KI 0,24–0,97; p = 0,04; HR = 0,43; 95 % KI 0,18–1,00; p = 0,05).

Fazit

Die Gabe von LHRH-Analoga (hier: Goserelin) parallel zur Chemotherapie führt bei Patientinnen mit HR-negativem Mammakarzinom zu einer geringeren POF-Rate.
POEMS ist die erste Studie, die unter ovarieller Protektion mit Goserelin eine höhere Schwangerschaftsrate zeigt.

„Bei der Interpretation der POEMS-Studie sollte beachtet werden, dass sie nicht zu Ende rekrutiert werden konnte und 38 % der Patientinnen nicht ausgewertet wurden, da das Sponsoring für Goserelin nicht ausgereicht hat.“ Dr. Oliver Tomé

Einfluss von Adipositas auf die Prognose beim frühen Mammakarzinom

Es gibt Hinweise, dass Adipositas (BMI >= 30 kg/m²) mit einer schlechten Prognose beim frühen Mammakarzinom assoziiert ist. Dabei wird ein Zusammenhang mit einem positiven Hormonrezeptorstatus (HR) und der Ovarialfunktion vermutet. Die britische Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) erfasst anonymisierte Daten aus Studien zum frühen Mammakarzinom, inklusive des BMI. Die von Pan et al. präsentierten Daten umfassen etwa 80.000 Patientinnen aus 70 Studien [14]. Die Auswertung zeigte nach Adjustierung für den Tumordurchmesser bei etwa 20.000 prä-/perimenopausalen Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom eine positive Korrelation zwischen BMI und Mortalität (RR = 1,34; 95 % KI 1,22–1,47; 2P < 0,00001) (Abb. 2).

Abb. 2: Adipositas als Risikofaktor für Mortalität bei peri-/prämenopausalen Patientinnen mit frühem HR-positivem Mammakarzinom (modifiziert nach [14]).

Fazit

Übergewicht hat einen negativen Einfluss auf das Überleben von prämenopausalen Frauen mit HR-positivem Mammakarzinom.
Es wurde kein Zusammenhang für postmenopausale Frauen gefunden.

„Der Zusammenhang zwischen Adipositas und Mammakarzinom-Mortalität ist eine wichtige Information für die Beratung prämenopausaler HR-positiver Mammakarzinom-Patientinnen in der Nachsorge. Sie sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Gewichtsreduktion einen positiven Einfluss auf das Überleben hat. Der genaue Mechanismus ist noch unklar, aber sicher multifaktoriell bestimmt.“ Dr. Oliver Tomé

Metastasierte Situation

Endokrine Therapie (Exemestan) plus Bevacizumab als Erhaltungstherapie

Die Kombination von Taxanen wie Docetaxel oder Paclitaxel und Bevacizumab verbessert das progressionsfreie Überleben (PFS) beim metastasierten Mammakarzinom (MBC). Die Therapie kann aber im Verlauf zu unerwünschten Ereignissen führen, vor allem Neuropathie und Fatigue. Eine endokrine Therapie mit Exemestan in Kombination mit Bevacizumab ist gut verträglich und kann eine Option als Erhaltungstherapie sein. Tredan et al. stellten die prospektive, randomisierte, offene Phase-III-Studie AROBASE vor [15]. Sie verglichen bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom die Fortführung einer Erhaltungstherapie aus Bevacizumab plus Taxan (T+Bev, n = 59) mit einer Kombination aus Bevacizumab plus Exemestan (ET+Bev, n = 58). Ein signifikanter Unterschied im PFS zwischen der T+Bev- und der ET+Bev-Gruppe zeigte sich nicht (8,1 vs. 7,6 Monate, p = 0,998). Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen Grad 3–4 war in der ET+Bev-Gruppe geringer (Fatigue 4 % vs. 14 %; Neuropathie 0 % vs. 12 %; Schmerz 2 % vs. 8 %; Neutropenie 0 % vs. 12 %), ebenso die Häufigkeit schwerer therapieassoziierter Nebenwirkungen (13 % vs. 24 %).

Fazit

Unter einer Erhaltungstherapie aus Bevacizumab plus endokriner Therapie mit Exemestan unterscheidet sich das PFS nicht von einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus Taxan.
Bevacizumab plus Exemestan hat ein besseres Nebenwirkungsprofil als Bevacizumab plus Taxan.

„Auch wenn keine Überlegenheit der endokrinen Therapie im Vergleich zur Chemotherapie gezeigt wurde, ist dieses Behandlungskonzept bei deutlich besserem Nebenwirkungsprofil und nur unwesentlich schlechterem PSF eine Therapieoption für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom.“ Dr. Oliver Tomé

nab-Paclitaxel beim metastasierten Mammakarzinom

nab-Paclitaxel ist eine an Albumin gebundene Formulierung von Paclitaxel, die 2005 in den USA und 2008 in Europa zur Zweitlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs zugelassen wurde. Patt et al. stellten eine retrospektive Analyse US-amerikanischer Krankenversicherungsdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit nab-Paclitaxel bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom vor [16]. Bei Patientinnen, die nab-Paclitaxel wöchentlich erhielten, betrug die Zeit bis zur nächsten Therapie oder Tod (TNTD) 6,5 Monate und das OS 18,6 Monate. Bei dreiwöchentlicher Gabe zeigte sich eine TNTD von 6,0 Monaten und ein OS von 17,4 Monaten. In 74 % wurde nab-Paclitaxel als Zweitlinientherapie eingesetzt (TTD 6,6 Monate, OS 17,4 Monate). Hinweise auf bislang unbekannte Toxizitäten zeigten sich nicht.

„Die Ergebnisse dieser Analyse aus dem „tatsächlichen Leben“ bestätigen die klinischen Studiendaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von nab-Paclitaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom. Eine Analyse zur Wirksamkeit bei Patientinnen über 70 Jahren liegt noch nicht vor.“ Dr. Oliver Tomé

Everolimus + Exemestan

Lüftner et al. stellten die erste geplante Interimsanalyse der BRAWO-Studie vor, einer deutschen nicht-interventionellen Studie mit 3.000 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom [17]. In der Studie werden an etwa 400 Zentren Daten aus der klinischen Routine zu Patienten gesammelt, die mit Everolimus (EVE) 10 mg/Tag und Exemestan (EXE) 25 mg/Tag behandelt werden. Die Analyse der Daten zeigte, dass bei Einsatz von EVE+EXE in der ersten oder zweiten Therapielinie seltener Nebenwirkungen zu beobachten waren als in späteren Therapielinien (68,7 % vs. 81,4 %). Von 445 Patienten mit einem Follow up von mindestens 3 Monaten zeigte sich bei 45,8 % eine Stomatitis (26,6 % Grad 1; 16,9 % Grad 2; 2,7 % Grad 3). 87,2 % der Patientinnen hatten von ihrem behandelnden Arzt Empfehlungen zur Stomatitisprophylaxe erhalten. Die Lebensqualität (QoL) blieb über den beobachteten Behandlungszeitraum stabil.

„Diese Interimsanalyse der BRAWO-Studie zeigt, dass EVE+EXE in Deutschland zunehmend in der ersten und zweiten Therapielinie eingesetzt wird und die QoL stabil bleibt.“ Dr. Oliver Tomé

Literatur

ASCO 2014

Pankreaskarzinom 2014 – Neues zur Therapie in der metastasierten Situation

Mammakarzinom: Neoadjuvante und adjuvante Therapie; Optionen für die metastasierte Situation