ASH 2011

PD Dr. Igor Blau, Berlin

Die stabil hohe Zahl von mehr als 300 Beiträgen zum Multiplen Myelom auf der 53. Tagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego belegt das große Interesse der Ärzte und Wissenschaftler für die Hämatologie. Sie demonstriert zudem die Fortschritte, die in letzter Zeit bei der Entschlüsselung der Pathogenese des Multiplen Myeloms, bei der Etablierung neuer erfolgreicher Behandlungen sowie bei der Prüfung einer ganzen Plejade wirksamer, jedoch noch nicht zugelassener Medikamente gemacht wurden. Auswertungen von Phase-1- und Phase-2-Studien mit fast einem Dutzend neuer Substanzen allein oder in Kombinationen wurden vorgestellt und diskutiert.

Die letzte Dekade ist durch bedeutende Fortschritte in der Therapie des Multiplen Myeloms gekennzeichnet, wozu insbesondere die Einführung der jetzt bereits etablierten neuen Substanzen Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib beigetragen hat. Parallel dazu, dem Erfordernis der Vergleichbarkeit der Behandlungsergebnisse geschuldet, wurden die Standards bei der Proteindiagnostik  und der bildgebenden Diagnostik, der Beurteilung der Tiefe des Therapieansprechens und der Bedeutung zytogenetischer Aberrationen in den letzten Jahren klarer gefasst und international abgestimmt. Hiervon ausgehend können die diesjährigen Präsentationen diskutiert und eingeordnet werden.

Primärtherapie mit VMP – Ansprechen auf Rezidivtherapien bleibt erhalten

Das neuerliche Update der VISTA-Studie belegt nun über einen Zeitraum von fünf Jahren (medianes Follow-up 56 Monate) weiterhin signifikant den Vorteil einer Bortezomib-haltigen Primärtherapie für Progressionsfreiheit (PFS) und Gesamtüberleben (1). Jesus San Miguel aus Salamanca diskutierte erstmals die Ergebnisse der Rezidivtherapien, die die Studienpatienten erhielten und die mit längerer Beobachtungszeit mehr und mehr Einfluss auf das Outcome haben. Das Ansprechen auf die Zweitlinientherapie und nachfolgende Therapien wird durch die Primärtherapie nicht beeinflusst: Die Patienten, die Bortezomib in der Erstlinientherapie erhalten haben, sprechen im Folgenden ebenso gut auf Bortezomib, Lenalidomid oder andere Medikamente an wie die Patienten, die MP erhielten.Die Inzidenz sekundärer Neoplasien liegt während der gesamten Zeit, in der die Patienten beobachtet wurden, bei etwa zwei Prozent und ist in beiden Studienarmen gleich. Damit ist die Behandlung mit Bortezomib in der Primärtherapie unstrittig für alle Patienten, die primär keine Indikation zur Hochdosis-Melphalan-Therapie mit autologer Stammzelltransplantation (SZ TX) haben. Der Vortrag in der Therapiesession fand neben anderen Beiträgen größtes Interesse. Erneut reichten die Plätze im Saal nicht; viele Kollegen lehnten daher an den Wänden oder standen im großen Grund des etwa 2.000 Zuhörer fassenden Raumes.

„Nach fünf Jahren Follow up bestätigt sich die hervorragende Rolle von Bortezomib in der Primärtherapie.“ PD. Dr. Igor Blau

Deutliche Senkung des Progressionsrisikos unter Erhaltungstherapie mit Lenalidomid

Zuvor präsentierte Antonio Palumbo das Update der MM-015-Studie, eines prospektiven Vergleiches einer primären MP versus MPR-Therapie versus einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (MPR-R) bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) (2). Er zeigte, dass mit einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid das Progressionsrisiko bei Patienten unabhängig vom Alter um bis zu 65 Prozent vermindert werden kann. Bei Patienten der Altersgruppe zwischen 65 und 75 Jahren verminderte sich das Progressionsrisiko sogar um bis zu 70 Prozent. Zudem fand sich in dieser Altersgruppe erstmals bei nunmehr 36 monatiger Nachbeobachtungszeit ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben (HR 0,7, p = 0,13) zugunsten der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, wobei das mediane Gesamtüberleben in keiner Gruppe erreicht wurde (Abb. 1). Der noch immer fast parallele Verlauf der drei Überlebenskurven wird – ebenso wie in der VISTA Studie – zunehmend durch Zweitlinientherapie beeinflusst, womit die Bedeutung der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens als Darstellung der Wirksamkeit der Primärtherapie, also der Lenalidomid-Erhaltungstherapie wächst. Weitere Daten zur Erhaltungstherapie präsentierte Dr. Victoria-Maria Mateos von der Spanish Myeloma Group. Sie zeigte die aktuelle Auswertung ihres vor zwei Jahren erstmals auf der Plenary Session präsentierten präsentierten Studienprotokolls. Bei der Studie hatten die Patienten zunächst entweder VMP oder VPT erhalten und dann eine Erhaltungstherapie mit Thalidomid (VT) oder Dexamethason (VP). Insgesamt nahmen 178 randomisierte Patienten an einer der beiden Erhaltungstherapien teil. Während die Erhaltungstherapie mit VT und VP insgesamt zu einem deutlich verbesserten Ansprechen führte, zeigte sich für die Erhaltungstherapie mit Thalidomid unabhängig von der Vortherapie ein Trend für ein längeres progressionsfreies Überleben (39 Monate gegen 32 Monate) und für ein verbessertes Gesamtüberleben (69 Prozent gegen 60 Prozent). Allerdings traten im VT-Arm schwere Polyneuropathien deutlich häufiger auf als im VP-Arm (neun Prozent versus drei Prozent). Eine besondere Toxizität der Langzeiterhaltungstherapie mit Prednisolon mit 50 mg alle zwei Tage wurde in der Diskussion verneint. Die Erhaltungstherapie dauerte im Mittel laut Mateos über 20 Monate.

„Die Effektivität der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ist augenscheinlich. Bei längerer Beobachtungszeit wird der Unterschied im PFS immer sichtbarer, erstmals zeigt sich eine Tendenz zu einem verlängerten Gesamtüberleben.“ PD Dr. Igor Blau

Beeinflussung zytogenetischer Aberrationen durch neue Substanzen – Hinweis auf Vorteile von Bortezomib bei Patienten mit del17-Mutation

Weder in der Studie von Mateos et al. (allerdings bei sehr geringer Patientenzahl) noch in einer retrospektiven Auswertung verschiedener IFM-Studien durch Avet-Loiseau et al. (3) konnten für die zytogenetischen Hochrisikogruppen mit t(4;14) oder del17 Vorteile durch den Einsatz der „neuen Substanzen“ nachgewiesen werden. Zu unterschiedlichen Ergebnissen kam hingegen ein Update der HOVON/GMMG HD4 – Studie, die in einer Sitzung zu neuen Konditionierungsprotokollen vor allogener und autologer SZ TX von Kai Neben vorgestellt und diskutiert wurde (4). Die Studie untersuchte den Einfluss von zytogenetischen Aberrationen auf die Prognose von 354 Patienten nach einer Induktionstherapie mit VAD (Arm A) oder PAD (Arm B) und nachfolgender autologer Stammzelltransplantation sowie Erhaltungstherapie mit Thalidomid (Arm A) oder Bortezomib (Arm B). Die Daten der Studie demonstrierten, dass eine Bortezomib-haltige Induktions- und Erhaltungstherapie für Patienten mit Deletion 17p13 einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) mit sich bringt. Es war der einzige deutsche Beitrag zum Multiplen Myelom, der als Vortrag präsentiert wurde. Die Daten dokumentieren zudem einen signifikanten Vorteil für die Patienten mit Translokation t(4;14). Auf die Bedeutung dieser Befunde aus der deutsch-niederländischen Gruppe für die gegenwärtig am schlechtesten zu behandelnde Patientengruppe mit Deletion 17p13 verwies auch Paul Richardson in einer Diskussion auf dem Symposium der Multiple Myeloma Research Foundation (MMRF). Erstmals hat man Richardson zufolge in einer großen prospektiven Studie einen Vorteil für diese Patientengruppe nachweisen können, wenn sie langfristig mit Bortezomib behandelt wird. Jesus San Miguel jedoch merkte in der Diskussion zur VISTA-Studie an, dass die zunächst nachweisbare Überwindung der schlechten Prognose der Patienten mit del17 im Hinblick auf das Gesamtüberleben durch Bortezomib in der aktuellen Auswertung nicht mehr nachgewiesen werden konnte (1). Kenneth Anderson vom Dana-Farber-Institute in Boston verwies in der Educational Session zum Multiplen Myelom auf diese widersprüchliche Datenlage und sprach über die Herausforderung, die diese Patientengruppe mit einem 18-monatigen medianen Überleben für die Ärzte darstellt (für Patienten mit t(4;14) – 30 Monate; für Nichthochrisikopatienten medianes OS bisher nicht erreicht, rechnerisch in verschiedenen Studien mit neuen Substanzen und Hochdosis- und Erhaltungstherapie: > 60 Monate) (5).

Smoldering Myeloma – früher Therapiebeginn von Vorteil

Victoria-Maria Mateos stellte eine von vielen mit Spannung erwartete Studie vor, die eine Lenalidomid/dex-Therapie mit anschließender Lenalidomid-Erhaltungstherapie (zehn mg/Tag) des Smoldering Myeloma bei Hochrisikopatienten untersuchte(6). Als Hochrisikopatienten wurden Patienten definiert, welche die folgenden Kriterien erfüllten: beta-2-Mikroglobulin > drei mg/l, eine plasmazelluläre Knochenmarkinfiltration von > zehn Prozent, ein pathologischer Immunphänotyp (später führte Mateos analog hierfür den Begriff Immunparese ein) und M-Protein > 30 g/l. Die Ergebnisse der Studie sind beeindruckend: Die Gesamtansprechrate lag bei 86 Prozent. Sowohl beim Gesamtüberleben (OS, p = 0,04) als auch bei der Zeit bis zur Progression hin zur aktiven Erkrankung (TTP) fand sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der 66 behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 60 unbehandelten Patienten(Abb. 2). Sowohl der Vortrag als auch die anschließende Diskussion bestätigten die Vorteile eines frühen Therapiebeginns bei Smoldering Myeloma bei Patienten mit einem hohen Risiko der Progression zur symptomatischen Erkrankung.

„Erstmals wurden signifikante Daten für einen frühen Therapiebeginn vorgestellt, was in der nächsten Zeit vielfache Diskussionen und weitere Untersuchungen nach sich ziehen wird.“ PD Dr. Igor Blau

Zweitneoplasien unter Lenalidomid – das Risiko für Zweitneoplasien ist geringer als das Risiko, an Therapiekomplikationen zu sterben

Palumbo referierte die Ergebnisse aus neun Studien an insgesamt 2.459 Patienten zur Inzidenz von Zweitneoplasien nach Lenalidomid (7). Die Daten demonstrierten, dass sekundäre Tumoren nach einer Therapie mit Lenalidomid bei 2,1 Prozent der Patienten beobachtet werden konnten (versus 1,4 Prozent bei Patienten unter Melphalan-Therapie ohne IMIDs). Die Inzidenz für eine Zweitneoplasie pro 100 Patientenjahre lag für die Kombinationstherapie aus Lenalidomid und Melphalan bei 0,95, während sie bei Lenalidomid in Kombination mit Cyclophosphamid mit 0,4 genauso hoch lag wie unter alleiniger Therapie mit Melphalan (Tab. 1). Trotz des möglichen Risikos für eine Zweitneoplasie unter Therapie mit Lenalidomid ist jedoch laut Palumbo zu beachten, dass Rezidive des Myeloms und dessen Refraktärität sowie letale toxische (8,6 Prozent) und infektiöse Therapiekomplikationen (3,4 Prozent) das Gesamtüberleben signifikant stärker beeinflussen.

Neue Substanzen in der Rezidivtherapie – Vorinostat verlängert geringgradig aber signifikant das progressionsfreie Überleben

Mit Spannung erwarteten viele Ärzte die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie mit dem Histon-Deacetylase-Inhibitor Vorinostat in Kombination mit Bortezomib (VANTAGE 088). Nach den beiden großen Phase-3-Studien MM 09/10 und APEX, die zur Zulassung von Lenalidomid und Bortezomib führten, wird nun mit dieser Studie möglicherweise ein neues Kapitel in der Myelomtherapie aufgeschlagen. Werden neben den „drei  Musketieren“ Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid neue Substanzen ihren Platz finden? Es bestehe Hoffnung darauf, erläuterte Paul Richardson in seinem Eingangsreferat des Satelliten-Symposiums der Multiple Myeloma Research Foundation (MMRF) (nachzulesen unter www.thecbce.com/onlinesyllabus/ashmm). Zudem sei es aufgrund insgesamt noch zu unbefriedigender Ergebnisse in der Langzeitbehandlung auch notwendig, dass sich neue Substanzen etablieren. Hier könnte die VANTAGE 088-Rezidiv-Studie erste Entwicklungen einleiten. Das primäre Studienziel dieser Studie, an der auch viele deutsche Zentren teilgenommen hatten, ist laut Studienleiter Meletios Athanasios Dimopoulos signifikant erreicht worden (8). Das progressionsfreie Überleben konnte von etwa sieben Monaten bei Patienten unter Bortezomib-Monotherapie auf acht Monate (3,5 Wochen) verlängert werden (p = 0,01, 637 Patienten waren in beiden Studienarmen auwertbar) (Abb. 3). Bei dem bisherigen Therapieschema mit Bortezomib in üblicher 4-tägiger intravenöser Applikation und 400 mg Vorinostat oral über 14 Tage waren allerdings die Nebenwirkungen deutlich ausgeprägt. Auch in der VANTAGE 095-Studie, einer Phase-2-Studie bei schwer vorbehandelten Patienten, verwies David Siegel auf die mit hoher Inzidenz auftretenden Nebenwirkungen – Zytopenien, Diarrhoen und Fatigue – die zu Therapieabbrüchen führten (9). Bei breiterer therapeutischer Anwendung, die der nun zu erwartenden Zulassung folgen wird, sind Dosismodifikationen im Sinne einer Absenkung oder/und Aufteilung denkbar, was sowohl von Dimopoulos als auch von Siegel in der Diskussion angesprochen wurde. Bei nachgewiesener besserer Wirksamkeit wird das orale Vorinostat künftig einen Platz als Kombinationstherapie im Rezidiv erhalten.

Neue molekulare Mechanismen der Myelompathogenese – erste Schritte zur individualisierten Therapie

Die Ergebnisse von translationalen Untersuchungen zur Medikamentenresistenz standen im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Symposien am Sonntag. Xiao Zhu von der Mayo Clinic in Scottsdale, Arizona, präsentierte Daten zum Resistenzmechanismus bei IMiDs (10). Er konnte nachweisen, dass hierfür fallende Cereblon-Spiegel verantwortlich sind. Erst seit kurzer Zeit ist durch die Publikation in Science von Ito et al. bekannt, dass Cereblon ein Protein ist, das universell die proliferationsinhibierende Wirkung der IMiDs (sowohl die teratogene als auch die antitumorale) vermittelt (11). Die Kollegen aus Arizona empfehlen ein Monitoring dieses Proteins mit dem Ziel der Beurteilung der Wirksamkeit der IMiDs beim konkreten Patienten. In einem Mausmodell des Multiplen Myeloms demonstrierte Enrique Ocio aus Salamanca, dass zusätzliche molekulare Mechanismen, wie beispielsweise die Hochregulierung von pMEK, pERK, pRAF und RAS, die Resistenz gegenüber Lenalidomid und Pomalidomid beeinflussen (12). Dabei gibt es im Modell nachgewiesene Unterschiede zwischen den beiden Substanzen, die durch klinische Beobachtungen bestätigt wurden. Ocio und seine Kollegen fanden keine Kreuzresistenz von Lenalidomid und Pomalidomid. Sie konnten zudem demonstrieren, dass es bei einer Resistenz gegen Lenalidomid eine molekulargenetische Erklärung für das in der Klinik beobachtete Ansprechen auf Pomalidomid bei sequenzieller Exposition gibt. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass die dann erneute Applikation von Lenalidomid auf nun nicht mehr refraktäre Myelomzellen trifft. Trotzdem kann sich eine Resistenz gegen beide IMiDs entwickeln. Die dafür verantwortliche Aktivierung von MEK/ERG kann durch den selektiven MEK1/2 Inhibitor Selumetinib (AZD6244) überwunden werden. Entsprechende Daten wurden von Adriana Zingone vorgetragen (13). In einem Übersichtsvortrag auf einer Educational Session referierte Leif Bergsagel über komplexe molekulare Mechanismen bei der Entstehung der Plasmazelltumore und deren therapeutische Implikationen (14). Zur Behandlung von Patienten mit einer t(4;14) Aberration, die einer Mutation im EGFR3-Rezeptorgen entspricht, gibt es bereits zwei Therapeutika: einen von Novartis entwickelten Tyrosinkinaseinhibitor und einen monoklonalen Antikörper von Genentech. Neben dieser Mutation können auch Mutationen im MMSET-Gen (verantwortlich für die Histon-H4K20-Methylierung = Histonmethyltransferase) in der t(4;14) auftreten. Die in klinischer Anwendung getestete Substanz Selumetinib (siehe oben) wirkt gerade bei dieser Mutation, die MEK/ERG hochreguliert. Bortezomib überwindet teilweise die schlechte Prognose der Patienten mit t(4;14), Lenalidomid hingegen nicht.

Neue Substanzen – Pomalidomid zeigt Wirkung bei Bortezomib- und Lenalidomid-refraktären Patienten

Richardson berichtete über Lenalidomid- und Bortezomib-refraktäre Patienten, die mit Pomalidomid allein oder in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden. Bei bemerkenswerten 30 Prozent der Patienten im Kombinationsarm konnte wenigstens eine partielle Remission erreicht werden (15). Xavier Leleu aus Lille stellte die IFM-Daten zu Pomalidomid/Dexamethason bei Lenalidomid- und Bortezomib-refraktären Patienten vor. Auch hier erreichten, ähnlich wie bei der Studie von Richardson, 34 Prozent wenigstens eine partielle Remission (Tab. 2) (16). Wird im gleichen Patientenkollektiv mit einer Dreierkombination aus Pomalidomid, Cyclophosphamid und Dexamethason behandelt, erreichen sogar 73 Prozent der Lenalidomid-refraktären Patienten wenigstens eine partielle Remission (17).

„Der zukünftige Einsatz von Pomalidomid liegt zunächst in der Sequenz bei „doppelt refraktären" (Lenalidomid und Bortezomib) Patienten. Mehr als ein Drittel dieser Patienten werden profitieren.“ PD Dr. Igor Blau

Neue Substanzen – gute Aussichten für Carfilzomib und Elotuzumab

Neue Proteasominhibitoren, wie beispielsweise Carfilzomib, drängen mit hervorragenden Daten zur Wirksamkeit und einem verbesserten Nebenwirkungsprofil in die klinische Praxis. 100 Prozent aller primär mit Carfilzomib analog zum RVD-Protokoll behandelten Patienten erreichten wenigstens eine sehr gute partielle Remission (VGPR) (18). Die Wirksamkeit in der Induktions- und Konsolidierungstherapie dieses Proteasominhibitors der zweiten Generation in Kombination mit Thalidomid und Dexamethason wiesen die niederländischen Kollegen nach (19). Auch der orale Proteasominhibitor MNL 9708 (Marizomib) zeigt eine hervorragende Wirksamkeit sowohl als Monosubstanz (20) als auch in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (21).

Eine neue Substanzklasse, die bereits mit mehreren Vertretern in der klinischen Anwendung ist und in Studien aktuell geprüft wird, ist die der monoklonalen Antikörper. Mit der Präsentation der Phase-2-Studiendaten zur Therapie mit Elotuzumab, einem Antikörper gegen CS1, in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason durch Sagar Lonial aus Atlanta stand der erste Vertreter dieser Substanzklasse in der Myelomtherapie im Zentrum der Aufmerksamkeit (22). Zu bemerken ist, dass parallel die Phase-3-Rezidivstudie und Phase-2-Primärtherapiestudie gestartet wurden. In der Studie von Lonial an einer Lenalidomid-naiven Patientengruppe mit mehr als zweimal rezidivierter oder refraktärer Erkrankung wurde eine Gesamtansprechrate (ORR) von bemerkenswerten 92 Prozent erreicht. Beeindruckend war auch die niedrige Anzahl von unerwünschten Ereignissen (AEs) von 16 Prozent. Damit kann bei erfolgreichem Verlauf der Phase-3-Studie, an der eine Reihe deutscher Zentren teilnehmen, in den nächsten zwei bis drei Jahren erstmals ein monoklonaler Antikörper in die Rezidiv- aber bald auch in die Primärtherapie Einzug halten.

Fazit:

Das Multiple Myelom ist weiterhin eine Erkrankung, die großes Interesse in der medizinisch-wissenschaftlichen Welt erregt. Die Bestätigung der Erfolge der letzten Jahre (Update der VISTA-Studien, Bedeutung der Lenalidomiderhaltung in der MPR-R-Sequenz ohne dramatische Bedrohung der Patienten durch Sekundärneoplasien), der Ausblick auf neue Primärtherapien (Carfilzomib, Marizomib, Elotuzumab, Selumetinib und andere.) und auf verbesserte Rezidivtherapien (Pomalidomid, Vorinostat, Panabinostat und andere) allein oder in Kombination (Perifosin, Bendamustin, Siltuximab) haben die 53. Jahrestagung der Amerikanischen Hämatologischen Gesellschaft zu einem weiteren Meilenstein bei der Lösung des Problems der noch bestehenden Inkurabilität der Myelomkrankheit werden lassen, damit künftig das „Therapiependel von der Kontrolle der Erkrankung in Richtung Heilung“ (23) ausschlagen kann.

Literatur