Kernfakten des Kongresses fürHämato-OnkologieFachkräfte
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Priv.-Doz. Dr. med. Jens Hillengaß, Universitätsklinikum Heidelberg
Vom 12. bis 15. Juni 2014 fand die 56. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Francisco statt. Wie bereits in den letzten Jahren waren zumindest die klinischen Studien in fortgeschrittenen Phasen, die bei diesem Meeting präsentiert wurden, vor allem von der Frage geprägt, welche Kombination von welchen der neuen Medikamente zu welchem Zeitpunkt der Behandlung eingesetzt werden sollte.
Abhängig von den lokalen "Vorlieben" werden bei transplantationsgeeigneten Myelompatienten weltweit unterschiedliche Induktionstherapien eingesetzt. In einer italienischen Studie konnte jetzt bei 472 Patienten ein Vorteil einer Kombination aus VTD (Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason) gegenüber VCD (Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason) gezeigt werden [1]. Nicht nur die Gesamtansprechrate (> PR 93 % versus 84 %, p = 0,003) war bei der VTD-Gruppe besser, sondern auch die Rate an kompletten Remissionen (19 % versus 7 %, p < 0,001). Einziger Wermutstropfen ist – wie zu erwarten – die signifikant höhere Rate an Polyneuropathien (PNP) ≥ Grad 3 bei einer Behandlung mit VTD (7 % versus 2 %, p = 0,004). Allerdings führte die PNP lediglich bei insgesamt 3 Patienten (1 Patient unter VCD, 2 Patienten unter VTD) zum Therapieabbruch.
In einer anderen Arbeit, präsentiert von Francesca Gay, wurden die Überlebensdaten aus 2 Phase-III-Studien vorgestellt [2]: In beiden Studien wurden neu diagnostizierte Patienten < 65 Jahre mit einer Induktionstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason in der Erstlinie behandelt. Die Randomisierung erfolgte jeweils in einen Studienarm mit einer Tandem-Hochdosischemotherapie mit Melphalan 200 mg/m2 gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder einen Arm mit einer konventionellen Chemotherapie (6 Zyklen Melphalan und Prednison oder Cyclophosphamid und Dexamethason) jeweils in Kombination mit Lenalidomid. Insgesamt wurden 268 Patienten mit einer Tandem-Hochdosischemotherapie und 261 Patienten mit einer Chemotherapie in Kombination mit Lenalidomid behandelt. In der gesamten Gruppe verlängerte die Hochdosischemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie das progressionsfreie Überleben (42 versus 24 Monate, p > 0,001) und das 4-Jahres-Gesamtüberleben (83 % versus 68 %, p = 0,012). Interessanterweise profitierten in der Subgruppenanalyse vor allem die Patienten mit einem günstigen Risikoprofil wie
am meisten von der Hochdosistherapie.
„Auch wenn manche Kollegen die Hochdosischemotherapie immer wieder gerne totsagen würden, scheint sie doch trotz der sehr effektiven neuen Substanzen immer noch der Grundpfeiler der Behandlung geeigneter Patienten zu sein. Allerdings profitiert das Konzept natürlich besonders, wenn die Therapie beide Modalitäten kombiniert.“ PD Dr. Jens Hillengaß
Eine weitere Studie, die sich mit der Kombination aus einem Proteasomenhemmer und einer immunmodulierenden Substanz (IMiD) im Rahmen der Induktionstherapie beschäftigte, wurde von der finnischen Myelom-Studiengruppe vorgestellt [3]. Bereits im EVOLUTION-Trial konnte nachgewiesen werden, dass die Kombination aus Bortezomib und Lenalidomid mit Dexamethason zu hohen Remissions- und sogar CR-Raten führt. Allerdings besteht die Befürchtung, dass die Behandlung mit Lenalidomid vor einer Stammzellsammlung diese negativ beeinträchtigen könnte. In die vorliegende Studie wurden 80 Patienten eingeschlossen, wovon 37 Patienten bereits ausgewertet werden konnten. Für die Stammzellmobilisation wurden in einem Studienarm Cyclophosphamid 2 g/m2 + G-CSF und im anderen Studienarm G-CSF allein verwendet. Tatsächlich war die Anzahl der Apheresen im G-CSF-Cyclophosphamid-Arm geringer und die gesammelte Menge an Stammzellen höher als im G-CSF-Arm. Allerdings konnten auch im G-CSF-Arm alle Patienten ausreichend Stammzellen sammeln, wenn auch hier teilweise die Hinzunahme von Plerixafor notwendig war (12 % der Patienten). Die Autoren folgern daher, dass auch nach einer Therapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason eine Stammzellsammlung mit G-CSF allein möglich ist und die Gabe von Cyclophosphamid vermieden werden kann.
Da die allogene Blutstammzelltransplantation bei Myelompatienten immer noch Gegenstand teilweise heftiger Kontroversen ist, haben jetzt Kollegen aus Würzburg zu diesem Thema eine Arbeit präsentiert [4]. Patienten wurden in der DSMM-V-Studie je nach Verfügbarkeit eines HLA-gematchen Stammzellspenders entweder mit autologer gefolgt von allogener Stammzelltransplantation (1 Zyklus Melphalan 200 mg/m2 mit autologer Transplantation gefolgt von einer allogenen Transplantation mit reduzierter Konditionierungsintensität) oder mit einer Tandem-Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg/m2 mit jeweils nachfolgender autologer Transplantation behandelt. Es zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Allo-Gruppe bezüglich des medianen PFS (35 versus 22 Monate, p = 0,005). Die Sterblichkeit unabhängig vom Rezidiv/Progress der Erkrankung (non-relapse mortality) lag bei der Allo-Gruppe allerdings bei 12 % und das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant. Bei Patienten mit del13q und del17p (ersteres galt bei Beginn der Studie noch als Hochrisikoparameter) zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die Auto- / Allotransplantation. Weitere Analysen müssen zeigen, ob die allogene Transplantation bei geeigneten Patienten mit del17p, die eine sehr schlechte Prognose haben, tatsächlich langfristige Vorteile bringt.
Fazit
In der Induktionstherapie führt eine Kombination von Proteasomenhemmern und IMiD zu den bisher besten Ansprechraten. Selbst nach dem sehr potenten VRD scheint eine Stammzellsammlung noch möglich zu sein. Bezüglich der allogenen Blutstammzelltransplantation geht die Suche nach den Patienten weiter, die von einer solchen Therapie profitieren.
Sonja Zweegman et al. berichten über eine Studie, die von der niederländischen HOVON-Gruppe zusammen mit der Nordic Myeloma Study Group durchgeführt wurde [5]. Bei 560 (von 668 geplanten) Patienten mit symptomatischem Multiplem Myelom, die aufgrund von Alter oder Komorbiditäten nicht für eine autologe Blutstammzelltransplantation geeignet waren, erfolgte in einem randomisierten Studiendesign entweder eine Therapie mit 9 Zyklen nach dem MPT(Melphalan, Prednison, Thalidomid)- oder dem MPR(Melphalan, Prednison, Lenalidomid)-Schema. Die Dosierungen von Melphalan und Prednison waren dabei gleich. Die Thalidomid-Dosis lag bei 200 mg, die Lenalidomid-Dosis bei 10 mg. Gefolgt wurde die Induktionstherapie jeweils von einer Erhaltungstherapie mit demselben IMiD, welches in der Induktionstherapie verwendet worden war. Die Thalidomid-Dosis wurde allerdings auf 100 mg reduziert. Die Erhaltungstherapie wurde jeweils bis zur Erkrankungsprogression fortgeführt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten zeigte sich interessanterweise weder ein statistisch signifikanter Unterschied bei den Ansprechraten noch bei den medianen Überlebenszeiten (49 versus 50 Monate) (Abb.1). Allerdings wurde die Erhaltungstherapie mit Thalidomid signifikant häufiger abgebrochen als die mit Lenalidomid, da sie insbesondere – wie zu erwarten – zu einem höheren Anteil an Polyneuropathien geführt hatte.
„Die vergleichbare Wirksamkeit von MPT-T und MPR-R erlaubt eine Anpassung der Medikamentenauswahl abhängig vom Nebenwirkungsprofil, was insbesondere bei älteren Patienten sehr von Vorteil sein kann. Wie sich die Therapien im Vergleich zu VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednison) – dem aktuellen Standard in Deutschland – darstellen, bleibt abzuwarten.“ PD Dr. Jens Hillengaß
Die FIRST-Studie, die Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT) mit 2 verschiedenen Schemata von Lenalidomid/Low-Dose-Dexamethason (Rd) (für 18 Monate oder auf Dauer) bei Patienten, die nicht für eine Hochdosischemotherapie geeignet waren, verglich, sorgte bereits beim letzten ASH-Meeting für Furore, da sich die Lenalidomidtherapie (Rd) gegenüber einem der bisherigen Standards (MPT) als überlegen erwiesen hatte. Beim diesjährigen Kongress wurden nun die Ergebnisse der Subgruppenanalyse dieser Studie gezeigt. So ließ sich der Vorteil der kontinuierlichen Gabe von Lenalidomid/Dexamethason unabhängig von Alter [6] und Remissionsstatus [7] sowie auch bei Patienten mit milder bis mittelgradiger Niereninsuffizienz [8] nachweisen.
Eine weitere Studie untersuchte die Kombination aus dem Lenalidomid/Low-Dose-Dexamethason(Rd)-Schema der FIRST-Studie mit dem Bortezomib/Melphalan/Prednison(VMP)-Schema, welches in Europa derzeit als Standardbehandlung bei nichttransplantationsgeeigneten Patienten gilt [9]. Die Studie schloss 242 Patienten ein, die entweder beide Schemata sequenziell (9 Zyklen VMP gefolgt von 9 Zyklen Rd) oder in einem alternierenden Schema (abwechselnd ein Zyklus VMP, ein Zyklus Rd – bis zu 18 Zyklen) erhielten. Es zeigten sich hohe Raten an stringenter CR (sCR) und CR (38 % im alternierenden und 51 % im sequenziellen Arm). Das Gesamtüberleben nach 3 Jahren war mit 67 % und 68 % gleich gut. Auch bei den Patienten, die 18 Zyklen komplettiert hatten, zeigte sich kein Unterschied im Gesamtüberleben (95 % vs. 91 %) (Abb.2), sodass beide Optionen bei Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, zu Verfügung stehen.
Fazit
Lenalidomid/Dexamethason (Rd) als Dauertherapie ist zwar in Deutschland noch nicht für die Erstlinie zugelassen, aber eine sehr gute rein orale Alternative zu MPT. MPR scheint die Prognose hingegen nicht weiter zu verbessern.
Nachdem sich eine Kombination aus Proteasomenhemmern und immunmodulierenden Substanzen (IMiDs) bereits früher und, wie oben erwähnt, in der Erstlinie bewährt hat, hält dieses Konzept nun auch in der Rezidivsituation Einzug. In einer Studie der Mayo Clinic wurden 50 Patienten mit 1 bis 4 vorherigen Therapielinien, die auf Lenalidomid resistent oder refraktär gewesen waren, mit Bortezomib/Pomalidomid/Dexamethason (PVD) behandelt [10]. Von der Gesamtgruppe waren 42 Patienten auswertbar und es zeigte sich ein Ansprechen mit PR oder besser von 81 %. Selbst unter Hochrisikopatienten war die Ansprechrate ähnlich hoch (82 %). Das mediane PFS lag bei 18 Monaten, was in dieser Patientengruppe recht beeindruckend ist.
Auch die nächste Generation der Proteasomenhemmer – namentlich Carfilzomib – wurde mit einem IMiD (hier Lenalidomid) im Rezidiv-Setting kombiniert (ASPIRE-Studie) [11]. Patienten, die 1 bis 3 Vortherapien erhalten hatten, wurden randomisiert und erhielten entweder Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason (KRd) oder Lenalidomid/Dexamethason (Rd) allein. Dabei wurde Carfilzomib mit Andauern der Therapie in der Anzahl der Gaben reduziert und ab dem 18. Zyklus nicht weiter gegeben. Das mediane PFS für die Therapie mit Carfilzomib bei der Interimanalyse war mit 26 Monaten signifikant länger als ohne (18 Monate) (Abb.3). Das Gesamtüberleben wurde bei beiden Studienarmen bis zur Interimanalyse nicht erreicht. Insbesondere die Tiefe der Remission nach Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason war beeindruckend hoch. So erreichten 70 % versus 41 % eine VGPR oder besser. Die Toxizität dieser recht aggressiven Therapie unterschied sich in beiden Studienarmen nicht signifikant.
„Durch die Kombination aus IMiD und Proteasomenhemmern haben sich auch im Rezidiv die Ergebnisse für die Patienten weiter verbessert. Da dies aber weiterhin nicht zur Heilung des Myeloms führt, muss in weiteren Studien untersucht werden, ob die Kumulation von verschiedenen Substanzen in früheren Krankheitsphasen weitere Optionen im Krankheitsverlauf reduziert.“ PD Dr. Jens Hillengaß
Die Behandlung des Multiplen Myeloms mit Antikörpern nimmt einen zunehmenden Stellenwert ein. In einer Phase-I/IIb-Studie erfolgte die Therapie mit Lenalidomid/Low-Dose-Dexamethason und Elotuzumab, einem Antikörper gegen CS1, der über eine Aktivierung von NK-Zellen wirkt [12]. Es zeigten sich bei Patienten mit ≥ 1 Vortherapien eine CR-/sCR-Rate von 14 % und eine VGPR-Rate von 43 %. Das PFS lag bei 33 Monaten.
Aufgrund der Vielzahl von Medikamenten, die zur Behandlung des Multiplen Myeloms zur Verfügung stehen, wird die zweite progressionsfreie Zeit – das sogenannte PFS 2 – nach dem 1. Rezidiv und der Behandlung mit einer Zweitlinientherapie zunehmend interessant, da diese einen Hinweis auf die beste Reihenfolge gibt, in der die betreffenden Therapien eingesetzt werden können. Diese PFS 2 wurde jetzt in einer Analyse der GIMEMA-MMY-3006-Studie untersucht [13].
Es zeigte sich, dass eine Erstlinieninduktionstherapie vor einer autologen Blutstammzelltransplantation (ASCT) und einer Konsolidierungstherapie mit Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason (VTD), die bereits in der Analyse des PFS 1 gegenüber Thalidomid/Dexamethason (TD) allein überlegen gewesen war, auch für das PFS 2 von Vorteil war. Die Befürchtung, dass der Einsatz von Bortezomib in der Erstlinie zu einer Resistenz im weiteren Verlauf führt, wurde damit nicht bestätigt.
Fazit
Die von der "Myelom-Community" sehnsüchtig erwarteten Phase-III-Daten der monoklonalen Antikörper sind noch nicht vorhanden. Die Ergebnisse der frühen Phase-I/II-Studien sind allerdings weiterhin vielversprechend. Es konnte gezeigt werden, dass auch im Rezidiv bei geeigneten Patienten Kombinationstherapien zu hohen Remissionsraten und entsprechenden Überlebenszeiten führen.
Die Verbesserung der Behandlung des Multiplen Myeloms schreitet somit weiter voran. Vor allem die Kombination aus Medikamenten verschiedener Substanzklassen ist vorteilhaft. Dennoch hat bei geeigneten Patienten die Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation (ASCT) ihren Platz im Behandlungsplan verteidigt. Erfreulich ist, dass neben den monoklonalen Antikörpern auch weitere Substanzklassen bereits in frühen Phase-Studien getestet werden.
6. bis 9. Dezember, Orlando
Der 67. Kongress der American Society of Hematology (ASH) wurde vom 6. bis 9. Dezember in Orlando abgehalten und verdeutlichte eindrucksvoll das rasante Fortschreiten der onkologischen Forschung. Besonders im Bereich des multiplen Myeloms wurden zahlreiche innovative Therapiekonzepte und Technologien präsentiert, die einen entscheidenden Schritt hin zu individuellen und effektiven Behandlungsstrategien markieren.
9. bis 12. Dezember, San Diego, USA
Weg von den Standards hin zu individuellen Therapien: neue therapeutische Strategien für die Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie und follikulärem Lymphom Mit der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) fand 2023 vom 9. bis 12. Dezember der weltweit wichtigste und umfassendste Kongress in der hämatologischen Onkologie in San Diego und virtuell statt. Internationale Experten haben sich in zahlreichen Sitzungen zu den neuesten Forschungsergebnissen sowie den aktuellsten Diagnostik- und Therapieansätzen auf dem Gebiet ausgetauscht. Unser Experte hat für Sie die wichtigsten Fakten vom ASH-Kongress zu den Indikationen indolente Lymphome und CLL zusammengefasst.
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