Kernfakten des Kongresses fürHämato-OnkologieFachkräfte
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Dr. med. Hans Salwender, Asklepios Kliniken Hamburg, Altona und St. Georg
In den vergangenen 12 Monaten haben sich die Möglichkeiten der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) gravierend geändert. Zwischen den Jahren 2000 und 2013 hatten wir zur Behandlung des MM neben den „alten“ Alkylantien und Glukokortikoiden im Wesentlichen drei „neue“ Substanzen: Thalidomid, Lenalidomid (welches zunehmend Thalidomid ersetzt) und Bortezomib. Seit 2013 kamen 6 weitere Substanzen hinzu, mit teilweise vollkommen neuen Wirkmechanismen.
Als Erstes wurde Pomalidomid (IMiD der 3. Generation) bereits vor ca. 2 Jahren in Deutschland zugelassen. Dann erschienen in diesem Jahr eine Reihe mit Erfolg abgeschlossener Phase-III-Studien, die zur Zulassung von 5 weiteren Substanzen in Deutschland oder den USA führten, die meisten in den letzten Wochen:
Panobinostat: ein Histondeacetylase-Inhibitor, der vor wenigen Monaten in Deutschland zugelassen wurde (PANORAMA-1-Studie: Panobinostat plus Bortezomib/Dexamethason (VD) vs. VD allein im 1.–3. Rezidiv) [1].
Carfilzomib: ein i.v.-Proteasominhibitor der 2. Generation, aktuelle Zulassung in Deutschland (ASPIRE-Studie: Carfilzomib plus Lenalidomid/Dexamethason (Rd) vs. Rd allein im 1.–3. Rezidiv) [2].
Elotuzumab: ein SLAMF7-Antikörper, Zulassung in den USA, in Deutschland verfügbar (ELOQUENT-2-Studie: ERd vs. Rd im 1.–3. Rezidiv) [3].
Daratumumab: ein CD38-Antikörper, Zulassung in den USA (SIRIUS- [4] und GEN501- [5] Studien: Daratumumab-Monotherapie ab dem 3. Rezidiv) [6].
Ixazomib: der erste orale Proteasominhibitor (TOURMALINE-MM1-Studie: IRd vs. Rd im 1.–3. Rezidiv) [7].
Bis auf die TOURMALINE-MM1-Studie, die für Ixazomib/Lenalidomid/Dexamethason (IRd) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM einen Vorteil des progressionsfreien Überlebens von 6 Monaten (20,6 vs. 14,7 Monate) im Vergleich zu Rd gezeigt hatte (bei Unabhängigkeit der Wirksamkeit von genetischen Veränderungen) [7], waren die oben genannten Studien spätestens seit den ASCO/EHA-Meetings im Juni bekannt.
Was konnte der diesjährige ASH-Kongress noch Neues bringen?
Zum einen neue Kombinationsstudien, die aber oftmals nur über geringe Fallzahlen verfügten. Außerdem Updates mit längerer Nachbeobachtungszeit, sowie eine ganze Reihe interessanter – weil klinisch wichtiger – Subgruppenanalysen. Hier sei zum Beispiel die Analyse der Pomalidomid/Dexamethason-Therapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz erwähnt, aber auch Analysen zu verschiedenen genetischen Risikogruppen, gebrechlichen Patienten oder zu unterschiedlichen Vortherapien.
Großen Raum nahm auch die Diskussion zur Untersuchung auf minimale Resterkrankung und zur Frage nach dem Stellenwert der Hochdosistherapie und autologen Stammzelltransplantation im Lichte der großen Erfolge mit den oben genannten neuen Substanzen ein.
Sehr interessant war die Präsentation von Usmani, in der die Daten von zwei Studien (SIRIUS, GEN501) zur Daratumumab-Monotherapie bei stark vorbehandelten MM-Patienten kombiniert wurden [6]. Trotz im Median fünf Vorbehandlungen (mehr als drei Vortherapien bei 76 % der Patienten) und Refraktärität gegenüber den meisten zur Verfügung stehenden Substanzen (84 % Bortezomib, 84 % Lenalidomid, 39 % Carfilzomib, 55 % Pomalidomid) zeigten die 148 Patienten ein Ansprechen von 31 % und – noch viel bemerkenswerter – ein medianes Überleben von 19,9 Monaten (Abb. 1). Und dies mit einer Monotherapie eines relativ gut verträglichen Antikörpers. Hier bietet sich eine Reihe von Kombinationsmöglichkeiten, die derzeit in mehreren Studien getestet werden.
Fazit
Im Update der ELOQUENT-2-Studie [8] zeigte sich bei der Hinzunahme des Antikörpers Elotuzumab zu Rd im Vergleich zu Rd – trotz nur moderatem absolutem Unterschied im 3-Jahres-PFS von 8 % – ein signifikanter Unterschied in der Zeit bis zur nächsten Behandlung von im Median 1 Jahr. Das ist ein Hinweis auf weniger aggressive Rezidive nach einer Vorbehandlung mit dieser Immuntherapie. Ein wichtiger Punkt bei der Therapie mit diesem Antikörper ist die geringe Rate an Nebenwirkungen, die nun erneut bestätigt wurde.
Fazit
Eine klinisch sehr wichtige Subgruppenanalyse erbrachte Daten zu Pomalidomid bei Patienten mit Niereninsuffizienz (NI) [9] .Bei dieser Zwischenanalyse der MM-013-Studie wurden die bisher 47 Patienten in 3 Gruppen eingeteilt: Patienten mit moderater NI, mit schwerer NI ohne Dialysepflichtigkeit und mit schwerer NI mit Dialysepflichtigkeit. Unabhängig von der Schwere der NI konnte in allen drei Gruppen die Therapie mit der Standarddosis 4 mg pro Tag bei ähnlicher Plasmakonzentration durchgeführt werden. Die Rate an Nebenwirkungen im Dialyse-Arm war zwar höher, entspricht aber auch der weiter fortgeschrittenen Erkrankung der Patienten. Somit gilt die Empfehlung, Patienten unabhängig von der NI zu Beginn mit 4 mg/d Pomalidomid zu behandeln.
Fazit
Eine weitere wichtige Frage für die Routinebetreuung von Patienten ist, ob auch gebrechliche Patienten kontinuierlich mit Rd behandelt werden können, oder ob mit Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT) auf eine Kombination ohne Dexamethason ausgewichen werden sollte. Hierzu präsentierte Facon eine Subgruppenanalyse der FIRST-Studie (Erstlinientherapie bei älteren Patienten mit kontinuierlich Rd vs. MPT), getrennt nach fitten, wenig fitten und gebrechlichen Patienten [10]. Darin profitierten auch die gebrechlichen Patienten von einer kontinuierlichen Rd-Therapie als Erstlinienbehandlung (Verlängerung des PFS um 21 %, Verlängerung des Gesamtüberlebens [OS] um 20 % im Vergleich zu MPT). In einer anderen Subgruppenanalyse zu dieser Studie konnte Avet-Loiseau zeigen, dass Patienten mit günstiger Zytogenetik den größten Nutzen von einer kontinuierlichen Rd-Therapie bis zum Progress gegenüber MPT haben [11]. Patienten mit ungünstiger Genetik (del(17p), t(4;14)) profitieren weit weniger.
Fazit
Im Lichte der Möglichkeiten der neuen Medikamente war eine Studie besonders beeindruckend, da sie das Potential der mittlerweile älteren Substanzen aufzeigte. Nachdem 2008 eine Phase-II-Studie von Richardson eine sehr gute Ansprechrate auf eine Kombination aus Rd mit Bortezomib gezeigt hatte [12], folgten nun die Daten der entsprechenden Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM, bei denen zunächst keine Hochdosistherapie geplant war [13]. Die Patienten erhielten am Anfang entweder Bortezomib + Rd (VRd) oder nur Rd über 24 Wochen und anschließend eine Erhaltungstherapie mit Rd bis zum Progress. Durch die Hinzunahme von Bortezomib wurde das PFS von 30 auf 43 Monate verlängert (p = 0,0018) und das Gesamtüberleben von 64 auf 75 Monate (p = 0,025) (Abb. 2). Das mediane Follow-up der 525 Patienten betrug 55 Monate. Die Rate an neurologischen Nebenwirkungen (NW) vom Grad 3 oder höher war zwar mit 11 % vs. 33 % und die der gastrointestinalen NW mit 8 % vs. 22 % beim Vergleich Rd ohne bzw. mit Bortezomib erhöht. Bortezomib wurde aber in dieser Studie noch intravenös eingesetzt. Es sollte heutzutage jedoch nicht mehr i.v. sondern nur noch s.c. verabreicht werden.
Fazit
„Die Hinzunahme von Bortezomib zu Rd verbessert das Therapieergebnis bei neu diagnostizierten MM-Patienten, die keine Hochdosistherapie erhalten. Es bleibt zu hoffen, dass die Kostenträger diese Therapie schnell akzeptieren.“ Dr. Hans Salwender
Bei diesen spektakulären Daten mit optimiert verabreichten älteren oder neuen Substanzen stellt sich die Frage, ob Chemotherapie – insbesondere die Hochdosis-Chemotherapie – für die Behandlung von Myelompatienten überhaupt noch benötigt wird. Kurz gesagt: alle bisherigen Daten sprechen dafür.
Attal präsentierte Daten der IFM-2009-Studie [14], in der die oben genannte hochwirksame Therapie aus Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVD) über 8 Zyklen verglichen wurde mit 5 Zyklen RVD plus Hochdosis-Melphalan und autologer Stammzelltransplantation (ASZT), jeweils gefolgt von einem Jahr Lenalidomid-Erhaltungstherapie. Die 764 Patienten wurden von 11/2010 bis 11/2012 in die Studie eingebracht. Nach der Analyse der Daten in der zweiten geplanten Interimsanalyse mit einem medianen Follow-up von 39 Monaten empfahl das unabhängige Datamonitorboard, die Studie wegen Überlegenheit der Hochdosistherapie abzubrechen. Die Remissionsraten für komplette Remission (CR), sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser und Negativität für minimale Resterkrankung (MRD) waren im Hochdosisarm signifikant um 10 % (CR), 15 % (VGPR) bzw. 15 % (MRD-negativ) höher. Ebenso zeigte sich ein signifikant besseres PFS (4-Jahres-PFS 47 % vs. 35 %) (Abb. 3). Das OS war erwartungsgemäß in beiden Therapiearmen mit über 80 % noch hoch, ohne einen signifikanten Unterschied.
Vergleichbare Daten zeigte auch eine italienische Studie von Gay, in der die Patienten nach einer Induktionstherapie mit Rd randomisiert entweder mit 6 Zyklen Lenalidomid/Cyclophosphamid/Dexamethason oder mit 2 Zyklen Hochdosis-Melphalan und ASZT behandelt wurden [15]. Alle Patienten erhielten anschließend eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid. Mit einem medianen Follow-up von 47 Monaten war das PFS im Hochdosisarm signifikant mit 43,3 vs. 28,6 Monaten verlängert (p < 0,001) und die 4-Jahres-OS-Rate von 73 % auf 86 % erhöht (p = 0,004). Auch in dieser Studie war die Rate MRD-negativer Patienten im Hochdosisarm mit 48 % vs. 28 % höher.
Sonneveld [16] präsentierte das 91-Monats-Update der GMMG/HOVON-Studie zu neu diagnostizierten, jungen Patienten. In dieser Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder eine Induktion mit Vincristin/Adriamycin/Dexamethason (VAD), einmalige (HOVON) oder zweimalige (GMMG) Hochdosis-Melphalan-Behandlung mit ASZT und eine Erhaltungstherapie mit Thalidomid oder eine Induktion mit Bortezomib/Adriamycin/Dexamethason (PAD), Hochdosistherapie + ASZT wie oben beschrieben und eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib über zwei Jahre. Grundsätzlich war die bortezomibhaltige Therapie bezüglich des Überlebens überlegen, der beeindruckendste Vorteil zeigte sich jedoch bei Patienten mit del(17p) oder einer Niereninsuffizienz bei Behandlungsbeginn. Der Nutzen für Patienten mit del(17p) hatte sich zwar bereits bei der ersten Publikation angedeutet, wurde aber nun – mit fast 8 Jahren Follow-up – eindrucksvoll bestätigt. Selbst nach dieser langen Zeit zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben für Patienten mit oder ohne del(17p) (Abb. 4). Für die Gesamtgruppe der Patienten, die mit PAD-Induktion behandelt wurden, zeigte sich ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil nach 8 Jahren für die Doppeltransplantation im Vergleich zur einmaligen Transplantation (55 % vs. 42 % nach 96 Monaten; p = 0,018).
Fazit
„Für Patienten mit del(17p) ist das beschriebene bortezomibhaltige Therapieregime mit PAD-Induktion, Hochdosis-Melphalan + ASZT und Bortezomib-Erhaltungstherapie als Standardtherapie zu betrachten.“ Dr. Hans Salwender
Zur MRD-Analyse nutzen verschiedene Arbeitsgruppen unterschiedliche Ansätze (zum Beispiel [17,18,19, 20]). Die hierzu präsentierten Daten sind beeindruckend, denn diese Gruppen sind in der Lage, eine residuelle Plasmazelle unter 10 hoch 6 Zellen aus dem Knochenmarkblut zu detektieren.
Das Problem ist, dass auch auf diesem Level immer noch Tausende von Plasmazellen vorhanden sein können. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass im Wesentlichen alle Untersuchungen erwartungsgemäß zeigten, dass die Reduktion der Tumorlast bzw. der Anzahl der Plasmazellen unterhalb der entsprechenden Nachweisgrenze die Prognose (hoch-)signifikant verbessert.
Es gibt jedoch Schwierigkeiten, diese Verfahren in die klinische Praxis einzuführen. Denn zum einen haben die meisten Arbeitsgruppen eigene Methoden zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung, sodass keine Vereinheitlichung und keine direkte Vergleichbarkeit bestehen. Zum anderen stellt sich das Problem der allgemeinen Verfügbarkeit. Denn wenn diese Untersuchungen nur an einzelnen Zentren durchführbar sind, besteht beispielsweise das Risiko der Probenalterung auf dem Transport, mit – je nach Methode – der Gefahr verfälschter Ergebnisse. Weitere grundsätzliche Probleme sind, dass Untersuchungen, die auf Knochenmark(blut) basieren, einen aggressiven, extramedullären Progress nicht erfassen.
Auch gibt es bisher keine prospektiven Daten zu einem responseadaptierten Vorgehen. In einer aktuellen Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) [21] wurden zwar die Patienten verschiedenen Behandlungen zugewiesen, je nachdem, ob sie eine VGPR erreicht hatten oder nicht (wobei eine VGPR weit von einer MRD entfernt ist). Aber noch nicht einmal auf dem Niveau der VGPR mit einem Rückgang des monoklonalen Proteins um gerade mal den Faktor 10 hoch 1, ist das beste Vorgehen prospektiv belegt. Verschiedene Gruppen leiten zum Beispiel ihre Empfehlung, eine zweite Hochdosistherapie nur bei Nichterreichen einer VGPR durchzuführen, von der IFM94-Studie aus Frankreich ab. Die Ergebnisse bezüglich der VGPR-Subgruppe – retrospektiv analysiert – wurde bereits vor über 10 Jahren publiziert [22].
Fazit
„Solange die meisten Empfehlungen dahingehen, dass man bei Erreichen einer VGPR oder bei immunfixationspositiver CR die Therapie stoppt, indem zum Beispiel keine zweite Hochdosistherapie durchgeführt wird, ist die Bestimmung der MRD eher von akademischem Interesse. Wir brauchen dringend prospektive Daten über den Nutzen einer Weiterbehandlung bei MRD-positiven Patienten.“ Dr. Hans Salwender
6. bis 9. Dezember, Orlando
Der 67. Kongress der American Society of Hematology (ASH) wurde vom 6. bis 9. Dezember in Orlando abgehalten und verdeutlichte eindrucksvoll das rasante Fortschreiten der onkologischen Forschung. Besonders im Bereich des multiplen Myeloms wurden zahlreiche innovative Therapiekonzepte und Technologien präsentiert, die einen entscheidenden Schritt hin zu individuellen und effektiven Behandlungsstrategien markieren.
9. bis 12. Dezember, San Diego, USA
Weg von den Standards hin zu individuellen Therapien: neue therapeutische Strategien für die Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie und follikulärem Lymphom Mit der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) fand 2023 vom 9. bis 12. Dezember der weltweit wichtigste und umfassendste Kongress in der hämatologischen Onkologie in San Diego und virtuell statt. Internationale Experten haben sich in zahlreichen Sitzungen zu den neuesten Forschungsergebnissen sowie den aktuellsten Diagnostik- und Therapieansätzen auf dem Gebiet ausgetauscht. Unser Experte hat für Sie die wichtigsten Fakten vom ASH-Kongress zu den Indikationen indolente Lymphome und CLL zusammengefasst.
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