ASH 2017

Dr. med. Miriam Kull, Klinik für Innere Medizin III, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Ulm

In den letzten Jahren hat sich die Anzahl der verfügbaren Therapieoptionen beim multiplen Myelom erheblich erweitert. Schwerpunkte beim ASH-Meeting 2017 waren sowohl neue Therapieformen, wie die CAR-T-Zelltherapie, als auch der bestmögliche Umgang mit bereits verfügbaren Therapien, wie der Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation. Daneben kommt auch der Bestimmung der minimalen Resterkrankung ein immer höherer Stellenwert zu.

Erstlinientherapie jüngerer Patienten

Ist die Hochdosistherapie weiterhin Standard in der Primärtherapie jüngerer Patienten?

Inwiefern die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation im Kontext der neuen Substanzen noch notwendig ist, wird immer wieder kontrovers diskutiert. Die Phase-III-EMN02/HOVON95-Studie hat folgende zwei Fragestellungen adressiert:

1. Ist ein Hochdosiskonzept einer konventionellen bortezomibhaltigen Therapie überlegen [1]?
2. Gibt es einen Unterschied hinsichtlich des Überlebens nach Einzel- versus Tandem-Hochdosistherapie [2].

Insgesamt wurden 1.192 Patienten in diese Studie eingeschlossen. Alle Patienten erhielten zunächst eine Induktionstherapie mit drei bis vier Zyklen Bortezomib+Cyclophosphamid+Dexamethason (VCD), gefolgt von entweder vier Zyklen Bortezomib+Melphalan+Prednison (VMP) oder einer Einzel- beziehungsweise Tandem-Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war signifikant länger im Hochdosisarm als im VMP-Arm (3-Jahres-PFS 64,3% versus 57%, p=0,002 [1]). Hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) zeigte sich im Gesamtkollektiv der Patienten allerdings kein Unterschied (3-Jahres-OS 84,8% versus 84,9%, p=0,981 [1]).

Wurden jedoch nur die Hochrisikopatienten betrachtet (Patienten mit Nachweis einer del(17p), t(4;14) oder t(14;16) beziehungsweise im Stadium R-ISS III), zeigte sich ein signifikant längeres OS im Hochdosisarm [1]:

• Patienten mit mindestens einer der genetischen Hochrisikoveränderungen hatten ein 3-Jahres-OS von 74,1% (versus 61,4%, p=0,027).
• Patienten im Stadium R-ISS III hatten ein 3-Jahres-OS von 69,2% (versus 47,3%, p=0,009).

Einzel- oder Tandem-Hochdosistherapie?

In den teilnehmenden Zentren, die eine Tandem-Hochdosistherapie praktizieren, wurde zusätzlich in einen Einzel- oder Tandem-Hochdosisarm randomisiert [2]. 415 Patienten gingen in diese Auswertung ein. PFS und OS waren länger im Tandem-Hochdosisarm als im Einzel-Hochdosisarm (3-Jahres-PFS 72,5% versus 64%, p=0,040; 3-Jahres-OS 88,9% versus 81,5%, p=0,011). Der Vorteil für die Tandem-Hochdosistherapie zeigte sich wiederum besonders deutlich in der Subgruppe der Patienten mit Hochrisikogenetik. Bemerkenswert ist, dass in der Gruppe der tandemtransplantierten Patienten kein Unterschied im PFS mehr sichtbar ist zwischen Hochrisiko- und Standardrisikopatienten (3-Jahres-PFS 69,2% versus 76,4%, p=0,483). Dies legt nahe, dass die schlechte prognostische Bedeutung einer genetischen Hochrisikokonstellation durch die Durchführung einer Tandem-Hochdosistherapie ausgeglichen werden kann.

Minimale Resterkrankung im Kontext der Hochdosistherapie

In gegenwärtige Therapieentscheidungen über die Durchführung einer zweiten Hochdosistherapie wird häufig auch die Tiefe der Remission einbezogen. Retrospektive Auswertungen legen nahe, dass insbesondere Patienten, die noch keine komplette Remission erreicht haben, von einer zweiten Hochdosistherapie profitieren [3]. Dies wurde von der französischen Arbeitsgruppe nun auch unter dem Aspekt der Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) beleuchtet [4]. In der IFM-DFCI-2009-Studie wurde eine Therapie mit

• acht Zyklen Bortezomib+Lenalidomid+Dexamethason (VRD), gefolgt von einer einjährigen Erhaltungstherapie mit Lenalidomid versus
• drei Zyklen VRD, gefolgt von einer Hochdosistherapie und einer autologen Stammzelltransplantation plus zwei Zyklen VRD-Konsolidierung und einer einjährigen Erhaltungstherapie mit Lenalidomid verglichen.

Die MRD wurde mittels Next-Generation-Sequencing(NGS)-Technik gemessen. MRD-Negativität korrelierte – in Abhängigkeit des Sensitivitätsniveaus – mit einem längeren PFS. Patienten, deren MRD-Level unter 10-6 lag, hatten ein längeres PFS als Patienten, die dieses MRD-Niveau nicht erreichten. MRD-Negativität wurde daher als MRD-Level <10-6 definiert. Während MRD-positive Patienten im Hochdosisarm ein längeres PFS hatten als im VRD-Arm, war dieser Unterschied bei MRD-negativen Patienten nicht ersichtlich (Abb. 1). Diese Beobachtung suggeriert, dass das Erreichen von MRD-Negativität von hoher prognostischer Bedeutung ist, unabhängig von der Art der Therapie, die zu dieser tiefen Remission geführt hat.

Welches ist das optimale Induktionsregime?

Die Frage nach dem optimalen Induktionsregime vor einer Hochdosischemotherapie wird derzeit in zahlreichen Studien adressiert. In einer Studie der italienischen Arbeitsgruppe wurde eine Induktionstherapie mit Carfilzomib+Cyclophosphamid+Dexamethason (KCd) mit dem chemotherapiefreien Regime Carfilzomib+Lenalidomid+Dexamethason (KRd) verglichen [5]. Die Ansprechraten waren in beiden Armen sehr hoch. Die Gesamtansprechrate betrug 96% im KRd-Arm und 92% im KCd-Arm. Im KRd-Arm wurden jedoch mehr tiefe Remissionen erreicht. 74% versus 61% der Patienten erreichten mindestens eine sehr gute partielle Remission (VGPR) und 15% versus 6% mindestens eine komplette Remission (CR). Ein ähnlich gutes Ansprechen konnte im KRd-Arm auch bei Patienten mit Hochrisikogenetik beobachtet werden (Gesamtansprechrate 95%, ≥VGPR 71%, ≥CR 12%). Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3–4 im KRd-Arm waren Neutropenien (6%), Hauttoxizität (8%) und Leberwertanstieg (8%). Eine erfolgreiche Stammzellapherese konnte in beiden Armen in der überwiegenden Mehrheit der Patienten realisiert werden. Im KRd-Arm benötigten jedoch deutlich mehr Patienten eine zusätzliche Gabe von Plerixafor als im KCd-Arm (28% versus 6%).

Fazit

• Die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation ist weiterhin Standard in der Erstlinientherapie jüngerer Patienten.
• Die Tandem-Hochdosistherapie führte zu einem längeren progressionsfreien und Gesamtüberleben als die Einzel-Hochdosistherapie. Insbesondere Patienten mit Hochrisikogenetik profitieren von einer Tandem-Hochdosistherapie.
• KRd stellt ein sehr wirksames Induktionsregime mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil dar.

“Die Bestimmung der minimalen Resterkrankung ist von hoher prognostischer Relevanz. Prospektive Studien müssen zeigen, inwieweit die MRD zur Therapiesteuerung geeignet ist.” Dr. med. Miriam Kull

Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei Hochrisikogenetik

Die Frage der optimalen Erhaltungstherapie, insbesondere bei Patienten mit Hochrisikogenetik, ist bislang nicht eindeutig geklärt. Eine Metaanalyse dreier randomisierter Studien hatte einen Gesamtüberlebensvorteil für Patienten gezeigt, die nach Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhielten [6]. Eine genetische Diagnostik war allerdings nur für weniger als die Hälfte der Patienten verfügbar, sodass in dieser Metaanalyse insgesamt nur 92 Patienten mit Hochrisikogenetik identifiziert wurden. Für diese Patientengruppe konnte eine Verlängerung des PFS, nicht jedoch des OS gezeigt werden. In der Myeloma-XI-Studie wurde die Wertigkeit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie sowohl nach intensiver als auch nach nicht-intensiver Induktionstherapie in randomisierter Weise geprüft. Die Gesamtüberlebensdaten in Abhängigkeit des genetischen Risikoprofils wurden nun in Atlanta vorgestellt [7]. Insgesamt wurden 1.971 Patienten untersucht, davon 1.248 Patienten im intensiven Arm, der eine autologe Transplantation beinhaltete. Das mediane PFS dieser für eine Hochdosistherapie geeigneten Patienten betrug 30,1 Monate ohne Erhaltungstherapie und 56,9 Monate mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie (p<0,0001, HR 0,48). Das Gesamtüberleben nach drei Jahren lag bei 80,2% versus 87,5% (p=0,01330, HR 0,69). Die Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die Lenalidomid-Erhaltungstherapie zeigte sich in den Subgruppenanalysen unabhängig vom Vorliegen einer Hochrisikoaberration (Abb. 2).

Fazit

• Die Daten der Myeloma-XI-Studie legen nahe, dass Patienten mit Hochrisikogenetik in gleichem Maße von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie profitieren wie Standardrisikopatienten.

“Lenalidomid ist als Erhaltungstherapie nach Hochdosistherapie zugelassen. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die Erhaltungstherapie konnte in der Myeloma-XI-Studie bestätigt werden. Die optimale Dauer der Lenalidomid-Erhaltungstherapie bleibt jedoch noch offen.” Dr. med. Miriam Kull

Erstlinientherapie älterer Patienten

Einzug der Antikörper in die Erstlinientherapie älterer Patienten

In der VISTA-Studie hatte sich die Therapie mit Bortezomib+Melphalan+Prednison (VMP) gegenüber Melphalan+Prednison (MP) überlegen gezeigt bei Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie infrage kamen [8]. Seither ist VMP ein Standard in der Erstlinientherapie älterer Patienten. In einer randomisierten Phase-III-Studie (ALCYONE) wurde nun geprüft, ob dieser Standard durch die Hinzunahme des monoklonalen Antikörpers Daratumumab weiter verbessert werden kann. Die Ergebnisse wurden als „Late-Breaking Abstract“ vorgestellt und zeitgleich im New England Journal of Medicine veröffentlicht [9, 10]. Eingeschlossen wurden 706 Patienten, die älter als 65 Jahre waren oder aufgrund von Begleiterkrankungen nicht für eine Hochdosistherapie geeignet waren. Die Gesamtansprechrate war mit 90,9% im Daratumumabarm (D-VMP) signifikant höher als im Kontrollarm (VMP) mit 73,9% (p<0,001). Zudem wurden mehr tiefe Remissionen erreicht und mehr Patienten wurden MRD-negativ (22,3% versus 6,2%, p<0,001). Im D-VMP-Arm zeigte sich auch ein längeres PFS als im VMP-Arm. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,5 Monaten ist der Median des PFS im Daratumumabarm noch nicht erreicht, während er im Kontrollarm bei 18,1 Monaten liegt (HR 0,50; p<0,0001; Abb. 3). Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Die Hinzunahme von Daratumumab ging mit einer erhöhten Rate an Grad-3/4-Infektionen – insbesondere Pneumonien – einher (23,1% versus 14,7%). Darüber hinaus waren die Toxizitäten – von den bekannten daratumumabassoziierten Infusionsreaktionen abgesehen – in beiden Armen vergleichbar.

Sind alkylierende Substanzen noch notwendig?

Ein weiterer Standard in der Erstlinientherapie der Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind, ist Lenalidomid+Dexamethason. Dieses Regime hatte sich in der FIRST-Studie gegenüber einer Therapie mit Melphalan+Prednison+Thalidomid überlegen gezeigt [11]. Inwieweit ältere Patienten dennoch von der Hinzunahme einer alkylierenden Substanz zu einer lenalidomidbasierten Therapie profitieren, wurde in der EMN01-Studie der italienischen Arbeitsgruppe untersucht [12]. 654 Patienten wurden randomisiert entweder mit Lenalidomid+Dexamethason (Rd), mit Melphalan+Prednison+Lenalidomid (MPR) oder mit Cyclophosphamid+Prednison+Lenalidomid (CPR) behandelt, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (R) oder mit Lenalidomid+Prednison (RP). Die Gebrechlichkeit der Patienten wurde mithilfe des IMWG-Frailty-Scores [13] erfasst und die Patienten wurden in drei Gruppen eingeteilt (fit, intermediär und gebrechlich). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65,8 Monaten zeigte sich in der Subgruppe der fitten Patienten im MPR-Arm sowohl ein signifikant längeres PFS (5-Jahres-PFS 37% versus 17%, p=0,03) als auch ein längeres medianes OS (83 versus 50 Monate, p=0,09) als im Rd-Arm (Abb. 4). Die Dreifachkombination MPR ging jedoch auch mit einer höheren Rate an Nebenwirkungen einher. Im Vordergrund standen Neutropenien und Thrombopenien. In Bezug auf die Erhaltungstherapie zeigte sich tendenziell ein längeres medianes PFS im RP-Arm als im R-Arm (22,2 versus 18,6 Monate, p=0,08), jedoch kein Unterschied im OS (5-Jahres-OS 57% versus 61%, p=0,29).

Fazit

• Daratumumab-VMP ist ein potentieller neuer Standard für die Erstlinientherapie von Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind.
• Alkylierende Substanzen spielen weiterhin eine Rolle in der Erstlinientherapie älterer Patienten. Die Erfassung der Gebrechlichkeit durch etablierte Scores sollte in die Therapieentscheidungen einbezogen werden.

Unterschiedliche Strategien in der Therapie des asymptomatischen Myeloms

Durch die 2014 überarbeiteten Empfehlungen der IMWG hat sich die Definition des therapiebedürftigen multiplen Myeloms erweitert. Inwiefern im Kontext der zunehmenden therapeutischen Optionen auch Patienten mit „smoldering“ Myelom von einer frühen Therapieeinleitung profitieren, ist bislang nicht geklärt. Auf dem diesjährigen ASH-Meeting wurden zwei unterschiedliche Strategien zur Behandlung der Patienten mit asymptomatischem Myelom und hohem Progressionsrisiko vorgestellt.

In der Phase-II-CENTAURUS-Studie erhielten die Patienten eine Daratumumab-Monotherapie in drei unterschiedlichen Dosierungen [14]. Insgesamt wurden 123 Patienten entweder im langen intensiven (LONG), intermediären (INT) oder kurzen (SHORT) Arm mit Daratumumab behandelt. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit den bekannten Nebenwirkungen von Daratumumab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 15,8 Monaten war die Ansprechrate im LONG-Arm numerisch höher als im INT- oder SHORT-Arm (56% versus 54% versus 38%). Das PFS nach zwölf Monaten (bezogen auf einen laborchemischen Progress oder die Entwicklung von SLiM-CRAB-Kriterien) lag im LONG-, INT- und SHORT-Arm bei 93% versus 75% versus 56%. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten unterstützen die Dosierung im LONG-Arm und stellen die Basis für die nachfolgende, randomisierte Phase-III-AQUILA-Studie dar, die kürzlich mit der Rekrutierung begonnen hat.

Ein anderer, potentiell kurativer, Therapieansatz wird von der spanischen Arbeitsgruppe verfolgt. In der Phase-II-GEM-CESAR-Studie wurden 90 Patienten mit asymptomatischem Myelom und hohem Progressionsrisiko mit einem intensiven Therapiekonzept behandelt [15]. Dieses bestand aus einer Induktionstherapie mit Carfilzomib+Lenalidomid+Dexamethason (KRd), einer Hochdosistherapie mit Melphalan und autologer Stammzelltransplantation, einer KRd-Konsolidierung und einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid+Dexamethason (Rd). Die Nachbeobachtungszeit ist noch kurz. Zum Zeitpunkt der Auswertung hatten erst 29 Patienten die gesamte Therapie abgeschlossen. Die Ansprechraten sind dennoch eindrücklich: Nach Abschluss der Erhaltungstherapie hatten 83% der Patienten eine stringente komplette Remission erreicht. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von zehn Monaten liegen das PFS und OS nach 28 Monaten bei 94% beziehungsweise 98%.

Fazit

• Moderne Therapieoptionen eröffnen neue Möglichkeiten für eine frühe therapeutische Intervention bei asymptomatischen Patienten mit hohem Progressionsrisiko.

“Inwiefern ein früher Therapiebeginn bei Patienten mit „smoldering“ Myelom zu einer Verbesserung der Gesamtprognose dieser Patienten führt und welchen Stellenwert ein Hochdosiskonzept in diesem Kontext hat, bleibt noch unklar.” Dr. med. Miriam Kull

Rezidivtherapie: Kombinationstherapien, Antikörper- und CAR-T-Zelltherapie

Finale Auswertung der ASPIRE-Studie

In den letzten Jahren wurden mehrere Dreifachkombinationen für die Therapie des rezidivierten Myeloms zugelassen. Die ASPIRE-Studie hatte eine Überlegenheit der Kombination Carfilzomib+Lenalidomid+Dexamethason (KRd) gegenüber Lenalidomid+Dexamethason (Rd) gezeigt und zur Zulassung von KRd geführt [16]. Jetzt wurden die Ergebnisse der finalen Auswertung dieser Studie vorgestellt, inklusive der Daten zum Gesamtüberleben [17]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 48 Monaten ist das mediane PFS im KRd-Arm um 9,5 Monate länger als im Rd-Arm (26,1 versus 16,6 Monate; p<0,0001; HR 0,66). Das mediane Gesamtüberleben ist im KRd-Arm um 7,9 Monate länger als im Rd-Arm (48,3 versus 40,4 Monate; p=0,0045; HR 0,79). In den Subgruppenanalysen schien der Überlebensvorteil durch die Hinzunahme von Carfilzomib unabhängig von einer Bortezomib-Vortherapie zu sein.

Daratumumab subkutan

Der monoklonale Anti-CD38-Antikörper Daratumumab ist für die intravenöse Verabreichung zugelassen – sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Bortezomib+Dexamethason oder Lenalidomid+Dexamethason. In der Phase-Ib-PAVO-Studie wurde eine subkutane Formulierung von Daratumumab untersucht [18]. Es wurden aktuell Daten aus dem zweiten Teil der Studie vorgestellt, in dem Daratumumab in Kombination mit rekombinantem humanem Hyaluronidaseenzym (rHuPH20) subkutan über drei bis fünf Minuten injiziert wurde. Die Dosis wurde im zweiten Teil der Studie auf 1.800 mg (absolut) festgelegt. Damit konnten bei den 25 untersuchten Patienten höhere Talspiegel erreicht werden als mit der intravenösen Verabreichung von Daratumumab 16 mg/kg. Von Infusionsreaktionen (IR) Grad 1–3 wurde bei 12% der Patienten berichtet. Es traten keine IR Grad 4 auf. Damit liegt die Rate an IR deutlich niedriger als in den Studien, die Daratumumab intravenös eingesetzt haben. Die Patienten hatten median drei Vortherapien erhalten. Die Gesamtansprechrate lag bei 44%.

Anti-BCMA-CAR-T-Zelltherapie

Ob die CAR-T-Zelltherapie Patienten mit multiplem Myelom wirklich eine Chance auf Heilung bietet, wissen wir noch nicht. Die Ansprechraten, die mit diesem Therapieansatz auch bei sehr stark vorbehandelten Patienten beobachtet werden, sind zumindest sehr vielversprechend. Im Vordergrund stehen derzeit Studien, die ein Anti-BCMA-CAR-T-Konstrukt verwenden. Dazu gehört die von Kochenderfer et al. vorgestellte Phase-I-Studie CRB-401, die das CAR-T-Konstrukt bb2121 eingesetzt hat [19]. In die aktuell präsentierte Auswertung gingen 21 Patienten ein. Die Patienten waren im Median mit sieben Vortherapien intensiv vorbehandelt. Alle Patienten hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. 43% waren refraktär auf Bortezomib, Lenalidomid, Carfilzomib und Pomalidomid. Die Patienten erhielten nach einer Konditionierung mit Fludarabin+Cyclophosphamid unterschiedliche Dosierungen von bb2121 (50x 106 bis 800x 106 CAR-T-Zellen). Eine bekannte Nebenwirkung der CAR-T-Zelltherapie ist das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (ZFS). Ein solches wurde nach Gabe von bb2121 bei 71% der Patienten beobachtet, überwiegend vom Grad 1 oder 2. Zwei Patienten erlitten ein ZFS Grad 3, vier Patienten wurden wegen eines ZFS mit Tocilizumab behandelt. 94% der 18 Patienten, die in den aktiven Dosiskohorten behandelt wurden (150x 106 bis 800x 106 CAR-T-Zellen), zeigten ein Ansprechen auf die CAR-T-Zelltherapie (Abb. 5). Davon erreichten 56% eine komplette Remission. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Wochen wurde das mediane PFS noch nicht erreicht. Teilweise konnten bereits lang andauernde Remissionen von mehr als einem Jahr beobachtet werden. Ein Progress der Erkrankung trat bislang bei vier der 18 Patienten auf.

Fazit

• Die finale Auswertung der ASPIRE-Studie bestätigt eine signifikante Verlängerung des medianen PFS im KRd-Arm und zeigt nun auch eine signifikante Verlängerung des medianen OS.
• Daratumumab in subkutaner Formulierung zeigt in einer Phase-I-Studie eine gute Verträglichkeit und wird in Phase-III-Studien weiter untersucht.
• Die bisherigen Ergebnisse der CAR-T-Zelltherapie beim multiplen Myelom zeigen vielversprechende Ansprechraten in einem sehr intensiv vorbehandelten Patientenkollektiv.

“Spannend bleibt, wie sich Sicherheit und Effektivität der CAR-T-Zelltherapie nach einer längeren Nachbeobachtung und in größeren Studienkollektiven zeigen werden.” Dr. med. Miriam Kull

Quellen

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2. Cavo M et al. Double Autologous Stem Cell Transplantation Significantly Prolongs Progression-Free Survival and Overall Survival in Comparison with Single Autotransplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: An Analysis of Phase 3 EMN02/HO95 Study. Presented at ASH 2017, Atlanta, abstract 401.
3. Cavo M et al. Double Vs Single Autologous Stem Cell Transplantation After Bortezomib-Based Induction Regimens For Multiple Myeloma: An Integrated Analysis Of Patient-Level Data From Phase European III Studies. Presented at ASH 2013, New Orleans, abstract 767.
4. Avet-Loiseau H et al. Minimal Residual Disease in Multiple Myeloma: Final Analysis of the IFM2009 Trial. Presented at ASH 2017, Atlanta, abstract 435.
5. Gay FM et al. A Randomized Study of Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone Vs Carfilzomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone Induction in Newly Diagnosed Myeloma Patients Eligible for Transplant: High Efficacy in High- and Standard-Risk Patients. ASH 2017, Atlanta, abstract 4541.
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10. Mateos M-V et al. Phase 3 Randomized Study of Daratumumab Plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone (D-VMP) Versus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone (VMP) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (Pts) Ineligible for Transplant (ALCYONE). ASH 2017, Atlanta, abstract LBA4.
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