Dr. med. A. Kretzschmar, München
Das DLBCL stellt 20 % aller NHL. Etwa 25 bis 30 % werden in den Stadien I, IE, II oder IIE entdeckt. Die Kombination des monoklonalen anti-CD20-Antikörpers Rituximab mit der klassischen CHOP-Chemotherapie verbesserte die bisherige Prognose vor allem der Patienten mit aggressiven NHL entscheidend. Diese Erfolge induzierten Überlegungen, über eine Verlängerung der Ansprechdauer eine dauerhafte Kontrolle im Sinne einer chronischen Erkrankung zu erreichen. Die bisherigen Erfahrungen mit einer „Erhaltungstherapie“ zeigen jedoch trotz aller Fortschritte noch Optimierungsbedarf bei den verschiedenen Risikogruppen.
Das 2010 vorgestellte 10-Jahres-Follow-Up der GELA-Studie macht deutlich, dass bereits in den ersten 2 Jahren nach Abschluss der Induktionstherapie auch unter R-CHOP bei rund einem Viertel der Patienten ein Rezidiv auftrat (Abb. 1) [1]. Diese Ereignisse beeinflussen auch das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) negativ. „Ist R-CHOP 14 möglicherweise nicht die richtige Antwort“, um eine Ansprechverlängerung bei möglichst vielen Patienten zu erzielen, fragte Prof. Gilles Salles, Vizepräsident der GELA-Arbeitsgruppe (Groupe d`Etude des Lymphomes de l`Adulte) Lyon. Als Optionen für eine Optimierung dieses Regimes sieht er [2]
- das Ersetzen einer der R-CHOP-Komponenten durch
- eine andere zytotoxische Substanz
- einen anderen Antikörper - das Erweitern der R-CHOP-Regimes
- durch ein IMiD®, einen Proteasom-Inhibitor, einen HDAC-Inhibitor oder eine antiangiogenetische Substanz
- oder eine Remissionsverlängerung durch eine andere Mono-Erhaltungstherapie
Abb. 1: Krankheitsfreies Überleben (DFS) bei Patienten mit einem DLBCL unter R-CHOP 14 oder Beobachtung (modifiziert nach [1])
Mono- oder Kombinationstherapie?
Ob sich eine Umstellung auf eine andere Mono-Erhaltungstherapie gegenüber Kombinationsregimen durchsetzen kann, bleibt abzuwarten. In der prospektiven ECOG4494-Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) in der Erhaltungstherapie mit Rituximab nach R-CHOP nach einer intensiven Induktionschemotherapie ohne Rituximab mit primärer Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren in der Rituximabgruppe nicht signifikant besser als in der Beobachtungsgruppe [3].
Neue Erkenntnisse erhofft man sich hier von der österreichischen NHL13-Studie. Im Rahmen dieser Studie wird eine weiterführende Gabe von Rituximab einmal alle zwei Monate für die Dauer eines Jahres (6 Zyklen) bei Patienten mit aggressiven B-Zell NHL-Lymphomen in kompletter Remission geprüft [4].
Neben den „etablierten“ Substanzen werden gegenwärtig zahlreiche neue Wirkstoffe in klinischen Studien untersucht:
- Neue Antikörper, z. B. Zweitgenerations anti-CD20-Antikörper, anti-CD19- und anti-CD22-Antikörper
- Zielgerichtete Therapien, z. B. anti-VEGF, CMC544, IMiDs®, HDAC-Inhibitoren, der PKCß-Inhibitor Enzastaurin und der mTOR-Inhibitor Everolimus (geplant N = 915) nach R-CHOP
Salles wies in diesem Zusammenhang auf die REMARC-Studie hin. Für diese randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie werden derzeit Hoch-Risiko-Patienten sowie ältere Patienten zwischen 60 und 80 Jahren mit einem neu diagnostizierten CD20+ DLBCL (einschließlich aus niedrig malignen Lymphomen de novo transformierten DLBCL) oder nicht klassifizierten aggressiven CD20+ B-Zell-Lymphomen für eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid oder Placebo rekrutiert. Die Studienteilnehmer (geplant N = 621) , die zuvor auf eine First-Line-Therapie mit R-CHOP angesprochen haben (CR, PR), erhalten Lenalidomid 25 mg/d über 3 Wochen mit einer Woche Therapiepause über 24 Monate. Primärer Studienendpunkt ist das PFS, sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben (OS), PR, CR sowie die Konversionsrate [5].
Targets zur langfristigen Krankheitskontrolle
Neue Substanzen sind ein wichtiges Standbein in dem Konzept einer Remissionsverlängerung. Prof. Myron S. Czuczman, Buffalo/New York, listete auf dem ICML 2011 eine Reihe von Konzepten für eine optimierte Krankheitskontrolle auf:
- Dosisdichte bzw. dosisintensivierte Therapien, beispielsweise eine autologe Stammzelltransplantation bei Patienten mit einer CR in der First-Line-Therapie
- Neue Chemotherapie-Regime in Kombination mit Rituximab, Kombination neuer Antikörper/zielgerichteter Therapien mit Chemotherapien
- Überwindung von Resistenzen, beispielsweise mit Proteasom-Inhibtoren, Bcl-2-Inhibitoren
- „Risiko-adaptierte“ Therapien, beispielsweise nach PET-Status, Gen-Profil etc.
- sowie Evaluation neuer Post-Induktions/Konsolidierungstherapien
Mit der Verfügbarkeit neuer Substanzen erweitern sich auch die Kombinationsmöglichkeiten, um Synergismen besser zu nutzen. Davon könnten auch Patienten mit aggressiven Lymphomen mit einer sehr schlechten Prognose profitieren. Dazu gehören insbesondere Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation aus Alters- oder Gesundheitsgründen nicht mehr infrage kommen. Diesen Subgruppen könnte man dann eine gut tolerierbare palliative Therapie zur Überlebensverlängerung bei guter Lebensqualität anbieten, wie sie derzeit nicht verfügbar ist, so Czuczman. Das wachsende Portfolio neuer Therapien erzeugt allerdings auch neue Fragen, beispielsweise nach der optimalen Kombinations- bzw. Sequenztherapie. Dies muss in weiteren Studien abgeklärt werden.
