Dr. med. Thomas Schroeder, Universitätsklinikum Düsseldorf

Viele Beiträge auf dem diesjährigen Internationalen MDS-Symposium bezogen sich auf molekulare Veränderungen, die einerseits Einblicke in die Pathogenese erlauben und andererseits zunehmend auch Einzug in die Risikostratifizierung, die Diagnostik und das Therapiemonitoring halten. Im Gegensatz zu dieser nahezu schon inflationären Entwicklung hinkt die Einführung neuer Therapieoptionen hinterher. Mit ACE-536 und Rigosertib befinden sich aktuell nur zwei neue Substanzen in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung.

Angesichts dieser limitierten therapeutischen Optionen liegt der Schwerpunkt daher auf der Optimierung der Therapie mit den verfügbaren Medikamenten 5-Azacytidin und Lenalidomid. Neben der Kombination der beiden Substanzen wird hierbei versucht, die Indikation für 5-Azacytidin für Subgruppen zu spezifizieren bzw. um neue Therapiesituationen zu erweitern.

Neues bei der Therapie der low-risk-MDS

Den vielversprechendsten neuen Therapieansatz für Patienten mit einem Niedrigrisiko-MDS stellt wahrscheinlich die Substanz ACE-536 dar. Es handelt sich hierbei um ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des Rezeptors für Liganden der TGF-beta-Superfamilie (TGF = transforming growth factor) und dem Fc-Teil des humanen IgG1 (IgG1 = Immunglobulin G1) besteht. Da TGF-beta im Knochenmark von Patienten mit MDS im Vergleich zu gesunden Menschen vermehrt vorhanden ist und die Erythropoese unterdrückt, stellt die Blockade der TGF-beta-Bindung durch ACE-536 einen zielgerichteten Therapieansatz zur Behandlung von Anämien dar. Von besonderer Bedeutung mit Blick auf MDS-Patienten ist hierbei, dass die Substanz auf die spätere Erythropoese wirkt, im Gegensatz zu Erythropoietin (EPO), welches insbesondere auf die frühen roten Vorläuferzellen wirkt (Abb. 1).

Dies impliziert mehrere therapeutisch relevante Aspekte:

Viele MDS-Patienten haben bereits bei der Erstdiagnose einen endogen erhöhten EPO-Spiegel, der eine exogene Zufuhr nicht sinnvoll erscheinen lässt. Hier könnte ACE-536 eine Alternative darstellen.
Es gibt eine relevante Gruppe von MDS-Patienten, die auf EPO nicht ansprechen bzw. ihr initiales Ansprechen auf eine Therapie mit EPO im Verlauf verlieren. Für diese Patienten könnte eine Umstellung der Therapie auf ACE-536 oder eine Kombination der beiden Wirkansätze sinnvoll sein.

Abb. 1: Die Wirkung von ACE-536 auf die späteren Reifungsstufen der Erythropoese lässt einen Einsatz bei EPO-refraktären Patienten oder in Kombination mit EPO aus pathophysiologischer Sicht sinnvoll erscheinen (modifiziert nach [1, 2]).
TGF = transforming growth factor; SCF = stem cell factor; IL-3 = Interleukin-3; EPO = Erythropoietin; BFU-E = burst forming unit-erythroid; CFU-E = colony forming unit-erythroid

Sowohl die präklinischen Daten als auch eine Phase-I-Studie an gesunden Probanden zeigten die Wirksamkeit von ACE-536. Auch die Verträglichkeit scheint gegeben. Die häufigste Nebenwirkung (< Grad III) in der Phase-I-Studie war „Reaktionen an der Injektionsstelle“. Basierend auf diesen Daten läuft bereits eine deutschlandweite Phase-II-Studie (PACE-MDS), in der bis zu 48 Patienten (IPSS low und intermediate-1) mit ACE-536 hinsichtlich des primären Endpunktes „Anstieg des Hämoglobin-Wertes/Transfusionsbedarf“ untersucht werden (Abb. 2) [1, 2].

Abb. 2: Zweiphasiges Studiendesign der PACE-Studie, in der ACE-536 bei Patienten mit low- und intermediate-1-Risiko-MDS untersucht wird (modifiziert nach [1]).

Für die Gruppe von Patienten mit MDS und isolierter Deletion 5q (MDS del5q) existiert mit Lenalidomid eine therapeutisch wirksame Substanz. Aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer erhöhten AML-Transformationsrate ist die Substanz in Europa jedoch nicht zugelassen. Die Düsseldorfer MDS-Gruppe hat eine prospektive, multizentrische Phase-II-Studie (LeMon5) zu dieser Fragestellung initiiert, deren erste Zwischenergebnisse nun präsentiert wurden. Von den bisher 75 eingeschlossenen Patienten erhielten 53 Patienten mindestens 4 Lenalidomid-Zyklen (mediane Zykluszahl 8) und wurden in die Auswertung einbezogen. Hierbei konnte bei 68% der Patienten durch die Therapie mit Lenalidomid (10 mg/d für 21 Tage) nach 4 Zyklen eine Transfusionsunabhängigkeit erzielt werden. Dies bestätigt erneut die bereits in großen internationalen Studien demonstrierte Wirksamkeit der Substanz in dieser Patientengruppe. 4 Patienten entwickelten eine AML (davon 3 mit Nicht-Ansprechen auf Lenalidomid), bei 3 Patienten zeigte sich ein Progress des MDS. Die Progressionsrate unterschied sich somit nicht von der generell in dieser Patientengruppe zu erwartenden Progressionsrate [3].

"Im Gebiet der Niedrigrisiko-MDS werden neue Therapieoptionen sehr wahrscheinlich in näherer Zukunft verfügbar sein." Dr. Thomas Schroeder

Fazit

Die Substanz ACE-536 stellt einen vielversprechenden komplementären Ansatz zur Behandlung der Anämie der MDS-Patienten dar.
Lenalidomid bestätigt seine Wirksamkeit und Verträglichkeit bei MDS-Patienten mit isolierter Deletion 5q.

Generelle praxisrelevante Aspekte der MDS-Behandlung

Zwei mehr generelle, jedoch erwähnenswerte Aspekte, die für die Behandlung von MDS-Patienten von Relevanz sind, wurden in zwei Beiträgen behandelt.

Die Arbeitsgruppe von Jose Falantes aus Sevilla widmete sich der Frage nach einer Infektionsprophylaxe für MDS-Patienten während einer Therapie mit 5-Azacytidin. Anders als für Patienten, die eine intensive Chemotherapie erhalten, gibt es hierzu bisher kaum Daten, welche die prophylaktische Gabe von Antibiotika bzw. Antimykotika untermauern. Die spanischen Kollegen untersuchten insgesamt 59 Patienten mit MDS (n = 40) oder AML (n = 19) während einer Therapie mit 5-Azacytidin hinsichtlich des Auftretens von Fieber und Infektionen [4]. Interessanterweise zeigten sich bei Patienten, die 5-Azacytidin als Zweitlinientherapie nach erfolgloser Induktionschemotherapie erhalten hatten, signifikant mehr Fieberepisoden als in der Gruppe der Patienten, die 5-Azacytidin als Erstlinientherapie ab Diagnosestellung erhalten hatten. Bei den erstgenannten Patienten ließen sich auch mehr mikrobiologische Isolate gewinnen – insbesondere invasive Aspergillus-Infektionen konnten hier nachgewiesen werden. Die Autoren schlussfolgerten hieraus, dass vor allem Patienten, die mit 5-Azacytidin als Salvagetherapie nach erfolgloser Induktionstherapie behandelt werden, eine antimikrobielle Prophylaxe erhalten sollten [4]. Weitere prospektive Studien zu dieser Fragestellung sollten durchgeführt werden.

Neben dieser infektiologischen Fragestellung betrachtete die Düsseldorfer MDS-Gruppe einen weiteren relevanten Aspekt. Basierend auf einer retrospektiven Analyse von 2.308 Patienten konnte sie zeigen, dass 65 % aller MDS-Patienten die Einschlusskriterien für die aktuell verfügbaren Studien nicht erfüllen und somit keinen Zugang zu diesen Studien haben. Hauptgründe waren die Diagnose einer CMML, eines therapieassoziierten MDS oder eine bereits erfolgte Vortherapie. Dies zeigt sehr deutlich, dass die Einschlusskriterien der aktuellen Studienlandschaft keineswegs den realen Bedarf der MDS-Patienten abbilden. Diese Erkenntnis kann gleichzeitig als Appell an alle verstanden werden, die an der Konzeption neuer Studien für MDS-Patienten beteiligt sind, diesen Aspekt zu berücksichtigen [5].

"Die Behandlung von MDS-Patienten im Praxisalltag ist komplex und bedarf einer regelmäßigen Adaptation an die neuen Erkenntnisse über rein pharmakologische Aspekte hinaus." Dr. Thomas Schroeder

Fazit

Beim Einsatz von 5-Azacytidin insbesondere in der fortgeschrittenen Therapielinie erscheint eine antimikrobielle Prophylaxe sinnvoll.
Die Konzeption neuer Studien sollte darauf abzielen, möglichst vielen MDS-Patienten, wenn medizinisch sinnvoll, den Zugang zu ermöglichen.

5-Azacytidin als Behandlungsoption für das Rezidiv nach allogener Transplantation

Auch die allogene Blutstammzelltransplantation als Therapieoption für Patienten mit MDS stand im Mittelpunkt einiger Arbeiten. Während in einer retrospektiven Analyse der französischen MDS-Gruppe die Frage, ob es sinnvoll ist, MDS-Patienten vor der Transplantation mit 5-Azacytidin zu behandeln oder direkt zu transplantieren, weiterhin nicht geklärt werden konnte [6], ergibt sich mit 5-Azacytidin (und Spenderlymphozyteninfusionen) für die Behandlung eines Krankheitsrückfalls nach der Transplantation eine praxisrelevante Therapiemöglichkeit. Unsere eigenen Daten von mittlerweile 67 Patienten mit MDS oder AML zeigen, dass sich bei 30 % der Patienten mit dieser vergleichsweise milden Behandlung eine erneute komplette Remission erzielen lässt, die bei der Mehrheit der Patienten andauernd ist (Behandlungsprotokoll siehe Abb. 3). Hierbei profitierten insbesondere Patienten mit MDS oder sekundärer AML, die eine signifikant höhere Ansprechrate im Vergleich zu Patienten mit de-novo-AML zeigten [7]. Dies wurde auch durch die Ergebnisse einer Arbeitsgruppe aus Salamanca unterstützt. Hier lag die Rate an kompletten Remissionen sogar bei 66 %, was einerseits darin begründet ist, dass über zwei Drittel der Patienten ein MDS hatten, andererseits muss auch die recht kleine Fallzahl von insgesamt 16 Patienten berücksichtigt werden [8]. Ungeachtet dessen stellt 5-Azacytidin als Rezidivtherapie nach allogener Transplantation nunmehr eine wichtige Alternative dar. Um die Ergebnisse weiter zu verbessern, wird im Herbst eine multizentrische Studie in Deutschland starten, welche die Kombination von 5-Azacytidin und Lenalidomid als Rezidivtherapie untersuchen wird.

"Aus unserer Sicht sind die Therapieerfahrungen mit 5-Azacytidin nach allogener Transplantation durchweg positiv und insbesondere für die Gruppe der MDS-Patienten äußerst vielversprechend." Dr. Thomas Schroeder

Fazit

5-Azacytidin stellt eine real verfügbare Therapiealternative für das Rezidiv nach allogener Blutstammzelltransplantation dar.

Abb. 3: Der Behandlungsplan der AZARELA-Studie ist ein im klinischen Alltag anwendbares Schema zur Behandlung eines MDS-Rezidivs nach allogener Blutstammzelltransplantation. Alternativ zum 5-Tagesschema von 5-Azacytdin kann auch ein 7 x 75 mg/m²-Schema eingesetzt werden (modifiziert nach [7]).
5-AZA = 5-Azacytidin; DLI = Donor Lymphocyte Infusion

Therapieoptionen für Patienten mit Hochrisiko-MDS

Für Patienten mit fortgeschrittenem MDS brachte der Kongress kaum neue Therapieansätze, die kurzfristig verfügbar sein werden. Hier liegt der Fokus zum einen auf der Kombination von 5-Azacytidin und Lenalidomid und zum anderen auf Rigosertib. Basierend auf den vielversprechenden Daten der Phase-II-Studie von Sekeres et al. 2012 [9] wird die Kombination von 5-Azacytidin und Lenalidomid aktuell in einer randomisierten Phase-III-Studie in den USA mit 5-Azacytidin allein oder mit der Kombination aus 5-Azacytidin und dem HDAC-Inhibitor Vorinostat verglichen [10]. Hier ist Ende 2015 mit ersten Ergebnissen zu rechnen.

Der Multikinase/PI3-Kinase-Inhibitor Rigosertib wurde bei 21 Patienten untersucht, die auf eine Therapie mit demethylierenden Substanzen refraktär waren. In dieser prognostisch sehr ungünstigen Gruppe [11] sprachen 50 % der Patienten an, 4 davon erreichten sogar eine komplette Remission [12]. Rigosertib wird bereits in einer Phase-III-Studie untersucht [13]. Verglichen wird die Substanz gegen Best Supportive Care, erste Ergebnisse werden 2014 erwartet.

Fazit

Erst nach Vorliegen der neuen Studienergebnisse bezüglich der Kombination von 5-Azacytidin mit Lenalidomid oder Vorinostat sowie der Behandlung mit Rigosertib ergeben sich möglicherweise neue Behandlungsoptionen für Patienten mit Hochrisiko-MDS.

Neues bei Prognose, Diagnostik und Therapiemonitoring

Der Goldstandard für die Diagnostik bleibt auch nach diesem Meeting die Morphologie, die zusammen mit der Zytogenetik und den Blutbildparametern auch weiterhin die Grundlage für die Prognoseabschätzung mittels IPSS-R darstellt. Seit der letzten Tagung der MDS-Foundation 2011 ist eine Vielzahl neuer Mutationen des Splicosoms, der Epigenetic Machinery sowie anderer Signalwege entdeckt worden, was das pathophysiologische Verständnis des MDS weit vorangebracht hat. Leider spiegelt sich in der Fülle dieser Mutationen erneut die Heterogenität der MDS-Erkrankungen wider, was die Anwendung dieses neuen Wissens für den Praxisalltag weiterhin sehr schwer macht. Wie sich auf dem Meeting gezeigt hat, arbeitet eine Vielzahl von Arbeitsgruppen nun daran, diese genetischen Veränderungen für die Prognoseabschätzung und Therapieprädiktion zu validieren. Einen ersten vielversprechenden Ansatz zeigt die Arbeit von Bejar et al. Hier scheint sich das Vorliegen einer TET2-Mutation als möglicher Prädiktor für ein Ansprechen auf demethylierende Substanzen zu demarkieren [14]. Allerdings muss hierbei berücksichtigt werden, dass es sich um retrospektive Daten aus den USA handelt, die entgegen dem Zulassungsstatus in Europa an Patienten mit allen IPSS-Risikogruppen während einer Therapie mit 5-Azacytidin oder Decitabin erhoben wurden. Daher können diese Ergebnisse nicht direkt auf die Patienten in Europa übertragen werden und bedürfen einer Validierung durch unabhängige Patientenkollektive.

Die Arbeitsgruppe von Professor Haase aus Göttingen verfolgt einen anderen Ansatz für die Diagnostik und Therapiesteuerung beim MDS, der aufgrund der leichteren technischen Umsetzung wahrscheinlich eher verfügbar sein wird als die aufwendigen Sequenzierungsmethoden. In mehreren Beiträgen wurde die FISH-Analyse (FISH = fluorescence in situ hybridization) an CD34+ Stamm- und Progenitorzellen aus dem peripheren Blut vorgestellt. Diese korreliert in hohem Maße mit dem bisherigen Goldstandard, der klassischen Bänderungszytogenetik aus dem Knochenmark. Wie von den Kollegen aus Göttingen eindrücklich gezeigt, kann mit dieser Methode sowohl das Therapieansprechen – wie in diesem Fall mit Lenalidomid – verfolgt werden, als auch der Progress der MDS anhand einer Karyotyp-Evolution frühzeitig erkannt werden (technisches Vorgehen s. Abb. 4). Durch die einfachere Zugänglichkeit des peripheren Blutes können Patienten häufiger und weniger belastend als mit der bisher erforderlichen Knochenmarkanalyse untersucht werden [1 5-1 7].

Abb. 4: Technisches Vorgehen für die FISH-Analyse aus CD34+-Vorläuferzellen aus dem peripheren Blut von MDS-Patienten, wie es die Göttinger Arbeitsgruppe durchführt (modifiziert nach [18]).
Mit freundlicher Erlaubnis von Frau Dr. Friederike Braulke, Universitätsklinik Göttingen.
FACS = Fluorescence Activated Cell Sorting; FISH = Fluorescence In Situ Hybridization

"Die Fülle an Daten, die durch die neuen Sequenzierungsmethoden geliefert werden, machen eine Integration in den klinischen Alltag sehr schwer. Der CD34+ FISH ist dagegen verhältnismäßig einfacher zu integrieren." Dr. Thomas Schroeder

Fazit

Die Anwendung der neu entdeckten Mutationen als 'Werkzeug' für den Praxisalltag lässt weiter auf sich warten.
Eine sinnvolle Ergänzung könnte die FISH aus CD34+ Zellen aus dem peripheren Blut darstellen.

Literatur

Bildnachweis: „Fernsehturm und worldtime (Fernsehturm Berlin), atomic test ban treaty ”: © Traveladventure/iStock

MDS-Symposium 2013

Myelodysplastische Syndrome (MDS) – neues vom Internationalen Symposium der MDS Foundation in Berlin