SABCS 2014

Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss, Gynäkologische Onkologie am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Universitätsklinikum, Heidelberg

Die aktuellen Ergebnisse der neoadjuvanten randomisierten Phase-III-Studie GeparSepto [1] bestätigen dem an Albumin gebundenen Taxan nab-Paclitaxel auch bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom eine hohe Wirksamkeit: Die Rate pathologisch bestätigter Komplettremissionen (pCR: ypT0 ypN0), die als potentieller Surrogatmarker für eine besonders günstige Prognose gilt, lag im direkten Vergleich mit dem lösungsmittelbasierten (konventionellen) Paclitaxel statistisch signifikant höher (p = 0,001). Der Vorteil bei der pCR-Rate wurde in allen Subgruppen gesehen und war mit einem Unterschied/Delta von über 20 % besonders deutlich bei den chemotherapiesensiblen Subgruppen, wie zum Beispiel dem triple-negativen Mammakarzinom (HER2-/HR-).

Direkter Vergleich: nab-Paclitaxel versus konventionelles Paclitaxel

Die GeparSepto-Studie ist mit 1.200 Patientinnen die bislang größte randomisierte Phase-III-Studie mit nab-Paclitaxel beim Mammakarzinom. Für die Studie wurden Patientinnen mit frühem Mammakarzinom (cT2 bis cT4a–d bzw. cT1c „high risk“) in zwei Studienarme randomisiert und alternativ mit nab-Paclitaxel (150 bzw. 125 mg/m² pro Woche) bzw. Paclitaxel (80 mg/m² pro Woche) über jeweils 12 Wochen behandelt, gefolgt von vier Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid (90/600 mg/m², alle drei Wochen). Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom (n = 395; 32,8 %) erhielten parallel zur neoadjuvanten Chemotherapie eine duale anti-HER2-gerichtete Behandlung mit Pertuzumab und Trastuzumab. Die Dosierung von nab-Paclitaxel war wegen Nebenwirkungen nach den ersten 400 Patientinnen von initial 150 mg/m²/Woche auf 125 mg/m²/Woche reduziert worden. Beim GeparSepto-Kollektiv handelte es sich um Patientinnen mit einem erhöhten Rezidivrisiko: Über 50 % hatten ein G3-Karzinom, 45 % waren nodalpositiv, bei knapp 70 % lag der Ki67-Wert > 20 % und 16 % hatten ein cT3/4-Karzinom.

Rationale für den direkten Vergleich der beiden Taxane war, dass nab-Paclitaxel bereits in der metastasierten Situation Wirksamkeitsvorteile gegenüber dem konventionellen Paclitaxel gezeigt hatte [2]. Die inverse Sequenz mit dem initialen Einsatz des Taxans gefolgt von dem Anthrazyklin-basierten Regime basiert auf den Ergebnissen der Neo-tAnGo-Studie, welche für diese Reihenfolge eine höhere pCR-Rate gezeigt hatte [3].

Signifikant erhöhte pCR-Rate unter nab-Paclitaxel

Primärer Studienendpunkt der GeparSepto-Studie war die pCR-Rate. Obwohl die pCR-Rate sehr streng definiert war – kein residueller Tumorrest, weder invasiv noch nicht-invasiv in Brust oder Axilla (ypT0 ypN0) – zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied von absolut 9 % zugunsten der Patientinnen im nab-Paclitaxel-Arm (pCR: 38 % vs. 29 %; OR 1,53; p = 0,001) (Abb. 1). Damit wurde der primäre Studienendpunkt erreicht.

„Die GeparSepto ist eine positive Studie und für mich deshalb so wichtig, weil sie zum ersten Mal in der kurativen Situation zeigt, dass nab-Paclitaxel effektiver verabreicht werden kann als konventionelles Paclitaxel.“ Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss

Der Vorteil bei der pCR-Rate zeigte sich unabhängig vom Hormonrezeptor(HR)- und HER2-Status des Mammakarzinoms (Abb. 2). Besonders deutlich profitierten gleichwohl die Patientinnen mit den besonders chemotherapiesensiblen Karzinomen, zu denen die HR-negativen und insbesondere die triple-negativen Mammakarzinome (TNBC) zählen: Bei den TNBC-Patientinnen lag die pCR-Rate mit 48,2 % fast doppelt so hoch wie im Kontrollarm mit konventionellem Paclitaxel (48,2 % vs. 25,7 %; OR 2,69; p < 0,001). Bei den HER2+/HR- Mammakarzinomen erreichten 74,6 % der Patientinnen eine pCR (vs. 66,7 %; OR 1,47; p = 0,371).

„Fast die Hälfte der Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom erreichte eine pathologische Komplettremission. Die Rate lag fast doppelt so hoch wie unter konventionellem Paclitaxel.“ Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss

Die in anderen Studien des Öfteren verwendeten, weniger strengen pCR-Definitionen, die eine in-situ-Komponente in der Brust oder einen positiven Lymphknotenbefall in der Axilla zulassen (ypT0/is ypN0 bzw. ypT0 ypN0/+), waren sekundäre Endpunkte. Auch bei diesen pCR-Definitionen zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von nab-Paclitaxel. Der absolute pCR-Vorteil von 9 % für das Gesamtkollektiv blieb erhalten: ypT0/is ypN0: 43 % vs. 34 %; ypT0/is ypN0/+: 49 % vs. 40 %) (Abb. 3).

Keine erhöhte Toxizität Grad >= 3 nach Dosisreduktion von nab-Paclitaxel

Der deutliche Wirksamkeitsvorteil von nab-Paclitaxel ging nicht zu Lasten einer übermäßig erhöhten Toxizität. Bei den Grad-3/4-Nebenwirkungen lag unter nab-Paclitaxel 150 mg/m² lediglich die Inzidenz peripherer sensorischer Neuropathien signifikant höher (gesamte „Safety“-Population: 10,2 % vs. 2,7 %; p < 0,001). Das kann angesichts des signifikanten pCR-Vorteils und der kurativen Therapiesituation als vertretbar gelten – zumal sich die sensorischen Neuropathien erfahrungsgemäß relativ schnell zurückbilden.

„Wir haben aus Heidelberg 95 Patientinnen in die GeparSepto-Studie eingeschlossen. Bei allen Patientinnen hat sich die sensorische Neuropathie schnell zurückgebildet.“ Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss

Ursache für die höhere Inzidenz sensorischer Neuropathien ist die um mehr als 50 % höhere Dosierung von nab-Paclitaxel. Die Rate peripherer sensorischer Neuropathien Grad 3–4 war nach Reduktion der nab-Paclitaxel-Dosis auf 125 mg/m²/Woche mit 5,7 % versus 5,3 % in beiden Armen gleich. Dies geht aus einem Back-up-Dia der Präsentation vom SABCS mit Auswertung der ersten 110 Patienten hervor.

Diskussion der Ergebnisse

Bei den aktuellen Daten der GeparSepto-Studie handelt es sich um die Auswertung des pathologischen Ansprechens, weshalb noch keine Ergebnisse zum krankheitsfreien und Gesamtüberleben vorliegen. Ob sich die höhere pCR-Rate in einer erhöhten Chance auf Heilung niederschlägt, bleibt abzuwarten. Vermutlich gibt es einen Schwellenwert, ab dem eine pCR-Erhöhung in einen medianen Überlebensvorteil mündet. Dieser liegt eventuell bei einem Delta von 15–20 %, sodass die Hypothese erlaubt ist, dass zumindest die chemotherapiesensiblen HR-negativen Mammakarzinome unter nab-Paclitaxel einen prognostischen Vorteil haben.

Die pCR-Rate der HER2+/HR- Patientinnen lag mit knapp 75 % im Bereich der neoadjuvanten TRYPHAENA-Studie, die allerdings eine weniger strikte pCR-Definition verwendet und eine in-situ-Komponente zugelassen hat (ypT0/is) [4]. Außerdem wurde dort das Ergebnis durch die Hinzunahme eines zweiten Antikörpers zum bisherigen Therapiestandard erreicht. Das Besondere bei der GeparSepto-Studie ist, dass der signifikante pCR-Vorteil nicht auf einem sog. „add-on“ basiert, sondern auf dem Austausch einer Standardkomponente im Therapieregime: nab-Paclitaxel statt konventionellem Paclitaxel.

Fazit

• Die neoadjuvante Behandlung mit nab-Paclitaxel statt konventionellem Paclitaxel, gefolgt von vier Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid (plus Pertuzumab/Trastuzumab beim HER2-positiven Mammakarzinom) führt zu einer statistisch signifikant höheren pCR-Rate (OR 1,53; p = 0,001).
• Der Effekt zeigt sich in allen Subgruppen, speziell jedoch bei den TNBC (OR 2,69).
• Die pCR-Rate ist ein potentieller Surrogatmarker für das Gesamtüberleben. Die Langzeitergebnisse werden mit Spannung erwartet.
• Die aktuellen Ergebnisse unterstreichen die hohe Wirksamkeit von nab-Paclitaxel und sprechen damit auch für den bevorzugten Einsatz in der metastasierten Situation.

„Im klinischen Alltag sollte nab-Paclitaxel das bevorzugte Taxan darstellen.“ Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss

Literatur

1. Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A et al. A randomized phase III trial comparing neoadjuvant chemotherapy with weekly nanoparticle-based paclitaxel with solvent-based paclitaxel followed by anthracyline/cyclophosphamide for patients with early breast cancer (GeparSepto); GBG 69. San Antonio Breast Cancer Symposium 2014: PD2-6.
2. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin.Oncol. 2005; 23: 7794-7803.
3. Earl HM, Vallier AL, Hiller L et al. Effects of the addition of gemcitabine, and paclitaxel-first sequencing, in neoadjuvant sequential epirubicin, cyclophosphamide, and paclitaxel for women with high-risk early breast cancer (Neo-tAnGo): an open-label, 2x2 factorial randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 201-212.
4. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 2013; 24: 2278-2284.

• Bildnachweis: „River Walk in San Antonio Texas”: © leekris/Fotolia