ASCO 2011

Dr. med. Clemens Müller-Naendrup, Olpe

Zur diesjährigen ASCO-Tagung kamen über 30.000 Teilnehmer zusammen, um über aktuelle Entwicklungen in der Onkologie zu diskutieren. Dem Mammakarzinom kommt dabei besondere Bedeutung zu, da es weltweit eines der häufigsten Karzinome ist und bei den krebsbedingten Todesfällen den zweiten Platz einnimmt. Die Zahl der hierzu präsentierten Abstracts war dementsprechend hoch. Verstärktes Interesse findet seit einiger Zeit der triple-negative Brustkrebs (TNBC), da Hoffnung besteht, dass neue Substanzen die bislang ungünstige Prognose betroffener Frauen verbessern können.

Die beiden selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren Tamoxifen und Raloxifen führen im Rahmen der Brustkrebs-Prävention zu einer Reduktion der Brustkrebsrate um knapp 40 %. Wegen des erhöhten Risikos für Thrombosen und Endometriumkarzinome ist die Akzeptanz beider Substanzen allerdings gering, sodass nach weiteren chemopräventiven Optionen gesucht wird. In der Studie MAP.3 (Mammary Prevention Trial.3) wurde der steroidale Aromatasehemmer Exemestan bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Risiko für ein invasives Mammakarzinom – definiert u. a. durch Alter > 60 Jahre, Gail-Score > 1,6 %, duktales Carcinoma in situ mit Mastektomie in der Anamnese – gegenüber Placebo geprüft [1].

Brustkrebs-Prävention durch Aromatasehemmung

Exemestan führte nach einem Follow-up von median 35 Monaten im Vergleich zu Placebo zu einem um 65 % reduzierten Risiko für ein invasives oder präinvasives Mammakarzinom, berichtete Prof. Dr. Paul E. Goss, Boston (Abb. 1).

Dieses positive Ergebnis wurde ohne Auftreten einer relevanten Toxizität erreicht. Befürchtete schwere Nebenwirkungen wie Osteoporose, Frakturen, kardiovaskuläre Ereignisse und Zweittumoren waren nicht häufiger als unter Placebo.

"Insbesondere die berichtete geringe Einschränkung der Lebensqualität in der Verum-Gruppe macht das Konzept der Chemoprävention mit Exemestan aussichtsreich." Dr. Clemens Müller-Naendrup

Frühes Mammakarzinom: erweiterte Radiatio sinnvoll

Die MA.20-Studie der NCIC-CTG, eine zweiarmige, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, prüfte das Konzept der erweiterten Radiatio von Restbrust und regionären Lymphabflusswegen bei 1.832 Patientinnen nach brusterhaltender Operation [2]. Eingeschlossen wurden nodalpositive bzw. nodalnegative Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko, d. h. Tumorgröße > 5 cm oder Tumorgröße > 2 cm, sofern ‹ 10 Lymphknoten entfernt worden und weitere ungünstige Prognosekriterien (HR-, G3 oder L1) vorhanden waren. 85 % der eingeschlossenen Patientinnen hatten 1–3 befallene Lymphknoten, 10 % gehörten dem Hochrisikokollektiv an. Sie wurden randomisiert einer alleinigen Radiatio des Restbrustdrüsengewebes (50 Gy in 25 Fraktionen +/- Boost) oder einer Radiatio von Restbrust und regionären Lymphabflusswegen (45 Gy in 25 Fraktionen) zugeführt. Primärer Endpunkt war das Gesamt-Überleben (OS), sekundäre Endpunkte waren das ereignisfreie Überleben (DFS), das lokoregionäre ereignisfreie und das fernmetastasenfreie Überleben sowie das kosmetische Ergebnis und die Toxizität.

Die nach median 62 Monaten erstellte Interimsanalyse zeigte einen deutlichen Vorteil zugunsten der erweiterten Radiatio: Die 5-Jahres-Rate für das DFS wurde von 84 % im Kontrollarm auf 89,7 % erhöht (Abb. 2).

Auch lokoregionäres und fernmetastasenfreies Überleben wurden signifikant verbessert (94,5 % vs. 96,8 % bzw. 87 % vs. 92,4 %). Beim OS zeigte sich ein Trend zugunsten der zusätzlichen Radiatio (90,7 % vs. 92,3 %). Diese Ergebnisse mussten laut Prof. Dr. Timothy J. Whelan, Hamilton, mit einer moderaten Erhöhung der Toxizität erkauft werden: So trat eine Strahlendermatitis im Kontrollarm bei 40 %, im experimentellen Arm bei 50 % der Patientinnen auf. Eine Pneumonitis wurde in 0,2 % bzw. 1,3 % der Fälle, Lymphödeme bei 4 % bzw. 7 % der Patientinnen beobachtet. Unerwünschte kosmetische Ergebnisse wurden während der 5 Jahre bei 29 % bzw. 36 % der Teilnehmerinnen dokumentiert.

„Die zusätzliche Bestrahlung der regionären Lymphabflusswege verbessert das krankheitsfreie Überleben, senkt das Rezidivrisiko und beeinflusst auch das Gesamt-Überleben tendenziell positiv, ohne dass die Toxizität stark ansteigt“, schlussfolgerte Whelan. Zukünftig sollte diese Maßnahme nach seinen Worten allen Frauen mit nodalpositivem Brustkrebs nach Aufklärung über mögliche Toxizitäten offeriert werden.

"Das Ergebnis dieser Studie wird das Vorgehen in der klinischen Praxis verändern. Künftig sollte allen Patientinnen mit befallenen Lymphknoten sowie Hochrisikopatientinnen bei nicht befallenen Lymphknoten eine zusätzliche Radiatio der regionären Lymphabflusswege angeboten werden. Da die Überlebenskurven sich erst nach 5 Jahren zu trennen scheinen, wird das weitere Follow-up hinsichtlich des Gesamt-Überlebens von Interesse sein, zumal aus anderen Studien und dem Oxford-Overview der EBCTCG eine Korrelation von lokaler Rezidivrate und Gesamt-Überleben bekannt ist." Dr. Clemens Müller-Naendrup,

Metastasiertes Mammakarzinom: Vorgehen bei ZNS-Metastasen

Das Her2-positive Mammakarzinom bietet zwar einen zusätzlichen therapeutischen Angriffspunkt, ist aber durch einen aggressiveren Verlauf mit ungünstiger Prognose und höherem Risiko für intrazerebrale Metastasen behaftet. In etwa 30–40 % der Fälle ist bei diesem Tumor im Krankheitsverlauf unabhängig von einer vorherigen  Trastuzumab-Therapie mit einer intrazerebralen Metastasierung zu rechnen, deren Behandlung bis heute eine besondere Herausforderung darstellt. Die Phase-II-Studie LANDSCAPE untersuchte den Effekt der Kombinationstherapie mit Lapatinib und Capecitabin vor einer Ganzhirnbestrahlung [3]. Primärer Endpunkt war die objektive ZNS-Ansprechrate, definiert als > 50%ige volumetrische Reduktion der ZNS-Läsionen ohne Zunahme der Steroiddosis sowie Fehlen progredienter neurologischer Symptome oder progredienter extrazerebraler Metastasierung. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Progress (TTP) und die Zeit bis zur Ganzhirn-Radiatio.

Bei den 44 auswertbaren Patientinnen wurde eine ZNS-Ansprechrate von 67,6 % erreicht. Die TTP betrug 5,5 Monate, die Zeit bis zur Ganzhirn-Radiatio 8,3 Monate. Zudem wurden bis zu 13 Monate lang anhaltende Remissionen beobachtet.

"Die aktuellen NCCN-Guidelines empfehlen bei intrazerebraler Metastasierung, bei der weder eine neurochirurgische Resektion noch eine stereotaktische Radiatio infrage kommt, die Ganzhirn-Radiatio, mit der in Studien eine Responserate von bis zu 74 % und eine TTP von maximal 3 Monaten erzielt wird. Bisherige Studien mit verschiedenen Zytostatika (Temozolomid, Capecitabin/Temozolomid, Cisplatin/Etoposid, Cisplatin/Temozolomid, Patupilone) erzielten maximale Ansprechraten bis 40 %. Sollten sich die Ergebnisse der LANDSCAPE-Studie in Phase-III-Studien bestätigen lassen, wäre eine systemische Therapie mit Lapatinib/Capecitabin bei neu aufgetretener intrazerebraler Metastasierung des Her2-positiven Mammakarzinoms eine Therapieoption vor Einleitung einer Ganzhirnbestrahlung."
Dr. Clemens Müller-Naendrup

TNBC: PARP-Inhibitor enttäuscht

Das TNBC umfasst eine heterogene Gruppe molekularer Subtypen mit ungünstiger Prognose, für die mit Ausnahme einer Anti-VEGF-Therapie bislang kein zielgerichtetes Therapieprinzip zur Verfügung steht. Doch hat die Präsentation einer Phase-II-Studie anlässlich der ASCO-Jahrestagung 2009 sowie deren kürzliche Publikation im New England Journal of Medicine große Hoffnung in Bezug auf die Effektivität des PARP-Inhibitors Iniparib in Kombination mit Gemcitabin/Carboplatin beim TNBC geweckt [4]. Auf der diesjährigen ASCO-Tagung wurden Ergebnisse einer Phase-III-Studie an 519 TNBC-Patientinnen zu Iniparib vorgestellt [5]. Alle erhielten eine Chemotherapie mit Gemcitabin/Carboplatin und randomisiert zusätzlich entweder Iniparib oder Placebo. Primäre Endpunkte waren PFS und OS, sekundäre Endpunkte Therapiesicherheit und objektive Responserate.

Bei 59 % der Patientinnen erfolgte nach median 3 Therapiezyklen aufgrund eines Progresses ein Cross-over in den Iniparib-Arm. Doch verfehlte die Studie ihre primären Endpunkte: Weder im PFS noch im OS wurden signifikante Unterschiede zwischen beiden Therapiearmen beobachtet (Abb. 3). Allerdings stehen weiterführende Biomarkeranalysen noch aus.

"Das TNBC bleibt eine therapeutische Herausforderung ohne zielgerichteten Therapieansatz. Der Euphorie auf die positiven Phase-II-Daten folgt nun die Ernüchterung. Dieses Ergebnis ist wiederum ein Beispiel dafür, welch große Bedeutung Phase-III-Studien haben. Wir Ärzte sind gut beraten, Therapieentscheidungen nicht vorschnell aufgrund von Phase-II-Daten zu treffen. Interessant ist allerdings die Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie bei vorbehandelten Patientinnen (Zweit- und Drittlinientherapie), bei denen Iniparib potenziell von Benefit sein könnte." Dr. Clemens Müller-Naendrup,

Effektivität und Toxizitätsprofil der First-Line-Therapie mit der Dreierkombination Paclitaxel, Gemcitabin und Bevacizumab wurden in einer multizentrischen Phase-II-Studie bei 90 Patientinnen mit metastasiertem, Her2-negativem Mammakarzinom untersucht [6]. Auswertbar waren 82 Patientinnen, die im Median mit 7 Zyklen behandelt wurden. Die Gesamtansprechrate lag bei 71,1 %, ein klinischer Benefit (Response + Stabilisierung) wurde bei 88,2 % der Patientinnen erreicht. Bei einer Nachbeobachtung von median knapp 13 Monaten betrug das PFS 10,07 Monate. Die Toxizität wurde von den Autoren als akzeptabel beschrieben.

"Durch Bevacizumab in Kombination mit Taxanen, Capecitabin und Anthrazyklinen wird ein verbessertes PFS erreicht. Andererseits führt eine Therapie mit Gemcitabin/Paclitaxel in Studien bei akzeptabler Toxizität zu hohen Ansprechraten. Möglicherweise lässt sich nun durch zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu Gemcitabin/Paclitaxel eine weitere Verbesserung der Therapieergebnisse beim Her2-negativen Mammakarzinom ohne erhöhte Toxizität realisieren. Die Ergebnisse bedürfen allerdings einer Verifizierung in Phase-III-Studien." Dr. Clemens Müller-Naendrup

nab-Paclitaxel: weniger Neuropathien und Hypersensitivitätsreaktionen

Mit nab-Paclitaxel steht seit wenigen Jahren eine neuartige lösungsmittelfreie Taxan-Formulierung für die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms zur Verfügung. In einer direkten Vergleichsstudie mit konventionellem Cremophor-basiertem Paclitaxel überzeugte die neue Formulierung durch einen verbesserten therapeutischen Index mit höherer Ansprechrate und weniger Neutropenien [7]. Eine Phase-II-Studie untersuchte jetzt bei 48 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine First-Line-Therapie mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin in Kombination mit Bevacizumab [8].

Die Patientinnen erhielten median 9,5 Zyklen des Kombinationsregimes. Mehr als zwei Drittel (69 %) sprachen mit einer partiellen oder kompletten Remission an. Nach 6 Monaten lebten noch 81 % der Teilnehmerinnen progressionsfrei. Das PFS lag bei median 11,7 Monaten (Abb. 4), die 12-Monats-Überlebensrate bei 84 %.

Toxizitäten vom Grad 4 traten bei 38 %, vom Grad 3/4 bei 90 % der Patientinnen auf. Am häufigsten wurden Neutropenie (71 %), Fatigue (21 %), Thrombozytopenie (19 %), Anämie (15 %), Leukopenie (10 %) und Dyspnoe (10 %) registriert. Nur 4 Patientinnen entwickelten eine Neuropathie vom Grad 3.

"Einer hohen Ansprechrate stehen in dieser Studie häufige Toxizitäten vom Grad 3/4 gegenüber. Interessant erscheint allerdings die niedrige Rate an höhergradiger Neuropathie. Dieses Therapieregime sollte in weiteren Studien untersucht werden." Dr. Clemens Müller-Naendrup, Olpe

Hypersensitivitätsreaktionen (HSR) sind ein relativ häufiges Problem bei einer Paclitaxel-Therapie. Einer retrospektiven Auswertung zufolge scheint in diesen Fällen jedoch eine Weiterführung der Behandlung mit nab-Paclitaxel möglich zu sein [9]. An 2 US-Zentren wurden alle Patienten analysiert, die zwischen Februar 2005 und Mai 2011 mit nab-Paclitaxel behandelt worden waren. Identifiziert wurden 110 Patienten (88 % Mammakarzinom, 9 % Lungenkarzinom, 3 % andere Tumoren), die nach Auftreten einer HSR auf Paclitaxel mit nab-Paclitaxel weiterbehandelt wurden. 2010 wurden an diesen Zentren 13.603 Paclitaxel-Infusionen verabreicht; dabei traten in 197 Fällen (1,4 %) HSR aller Schweregrade auf. Im gleichen Zeitraum wurden 1.068 nab-Paclitaxel-Dosen appliziert, bei denen 3 HSR (0,2%) aller Schweregrade dokumentiert wurden. Alle mit Paclitaxel behandelten Patienten hatten zuvor eine Prämedikation mit Kortikosteroiden sowie Antihistaminika erhalten.

Lediglich 7 von 110 Patienten, die nach Paclitaxel-bedingten HSR auf nab-Paclitaxel umgestellt wurden, erlitten erneut eine HSR, jedoch ausschließlich vom Schweregrad 1 (n = 2) oder 2 (n = 5). 39 Patienten erhielten vor der Therapie mit nab-Paclitaxel eine Prämedikation, zweimal trat eine HSR auf. Die Autoren folgerten, dass Patienten, die bei Paclitaxel-Gabe eine HSR entwickeln, auf nab-Paclitaxel umgestellt werden können, da das Risiko für die erneute Entwicklung von HSR gering ist. Treten sie dennoch auf, sind sie meist nur leicht ausgeprägt, sodass die Therapie fortgesetzt werden kann. Eine Prämedikation scheint die HSR-Rate bei Patienten mit einer positiven HSR-Anamnese nicht weiter zu beeinflussen. Die Autoren vermuten daher eine geringe Kreuzreaktion zwischen Paclitaxel und nab-Paclitaxel.

"Häufigster Auslöser für HSR ist der Cremophor-haltige Lösungsvermittler von Paclitaxel, seltener ist es das Taxan-Grundgerüst selbst. Nach Auftreten einer HSR ist unter Abwägen von Nutzen und Risiken eine Reexposition mit geringerer Infusionsgeschwindigkeit oder ein Wechsel auf Docetaxel, neuerdings auch Cabazitaxel möglich, wenngleich auch bei diesen beiden Substanzen HSR beobachtet werden. Die vorliegende retrospektive Analyse eröffnet jetzt mit einem Therapiewechsel auf nab-Paclitaxel eine weitere sichere Option. Sie bietet betroffenen Patienten die Möglichkeit, eine erforderliche taxanhaltige Therapie ohne Gefährdung der Therapieziele zu komplettieren." Dr. Clemens Müller-Naendrup

Literatur

1. Goss, PE et al. NCIC CTG MAP.3: A phase III placebo-controlled breast cancer prevention trial of exemestane in postmenopausal women at risk of breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. LBA 504
2. Whelan TJ et al. NCIC-CTG MA.20: An Intergroup Trial of reginal node irradiation in early breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. LBA 1003
3. Bachelot TD et al. LANDSCAPE: An FNCLCC phase II study with lapatinib and capecitabine in patients with brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer before whole-brain irradiation. J Clin Oncol 2011: 29 (suppl 15S): Abstr. 509
4. O’Shaughnessy J et al. Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2011; 364: 205–14
5. O’Shaughnessy J et al. A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 15S): Abstr. 1007
6. Salvador J et al. First line with bevacizumab in combination with paclitaxel and gemcitabine in patients with HER2-negative or recurrent mBC. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 15S): Abstr. 1112
7. Gradishar WJ et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7794–803
8. Northfelt DW et al. Phase II trial combining nab-paclitaxel, gemcitabine, and bevacizumab in patients with metastatic breast cancer: NCCTG N0735. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 15S): Abstr. 1126
9. Timoney JP et al. Incidence of hypersensitivity reactions (HSR) to albumin-bound paclitaxel in patients with a history of HSR to cremophor-bound paclitaxel. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 15S): Abstr. 2566