Prof. Dr. med. Bernd Hertenstein, Klinikum Bremen-Mitte
Die Therapieergebnisse bei älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) sind nach wie vor unbefriedigend. Die Suche nach verbesserten Medikamenten-Kombinationen, dem sinnvollen Einsatz neuerer Medikamente und klinisch relevanten prognostischen Faktoren hält daher unvermindert an. In der „Oral Abstract Session“ „Leukemia, Myelodysplasia and Transplantation“ wurden 3 Studien zur Behandlung dieser Patientengruppe präsentiert.
AML: Therapie des älteren Patienten
Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Stefan Faderl, Houston, prüfte in der internationalen Phase-III-Studie CLASSIC I die Therapie mit Clofarabin in Kombination mit Cytarabin (ARA-C) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit ARA-C bei älteren Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML [1]. Clofarabin ist ein Deoxyadenosin-Analogon, das u. a. mit dem Ziel entwickelt wurde, die günstigen Eigenschaften von Fludarabin und Cladribin zu kombinieren. Es wird bislang zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bei pädiatrischen Patienten eingesetzt. Ein klarer Vorteil im Vergleich zu Anthrazyklinen ist seine fehlende Kardiotoxizität.
Die Studie CLASSIC I schloss 326 Patienten ab 55 Jahren ein. Alle erhielten eine Behandlung mit maximal 3 Zyklen ARA-C (1g/m² i.v. für 5 Tage) und randomisiert zusätzlich Clofarabin (40mg/m² i.v. für 5 Tage) oder keine weitere Therapie. Das mediane Alter der rekrutierten Patienten lag bei 67 Jahren. 47 % der Patienten im Kombinationsarm sprachen auf die Therapie an, verglichen mit nur 23 % bei alleiniger Gabe von ARA-C. Die Rate kompletter Remissionen (CR) betrug bei kombinierter Therapie 35 %, unter der Monotherapie 18 % (Abb.1).
Abb. 1: CLASSIC I: Gesamtansprechrate und Rate kompletter Remissionen im Gesamtkollektiv (links), bei refraktären (Mitte) und rezidivierten AML-Patienten (rechts) (modifiziert nach [1])
Die 4-Monats-Rate für das ereignisfreie Überleben konnte von 17 % im ARA-C-Arm auf 38 % im Kombinationsarm gesteigert werden. Allerdings fand sich kein Unterschied im Gesamtüberleben als primärem Endpunkt: Das mediane Überleben war mit 6,6 Monaten unter kombinierter Therapie und 6,4 Monaten unter der Monotherapie mit ARA-C vergleichbar (Abb. 2).
Zudem waren die Komplikationsrate sowie die Mortalität nach 30 und 60 Tagen im Kombinationsarm höher. Die Prüfung von Clofarabin in der Behandlung erwachsener Patienten mit AML in randomisierten Studien muss daher fortgesetzt werden, resümierte Studienleiter Faderl.
Abb. 2: CLASSIC I: keine signifikante Verbesserung des Gesamt-Überlebens durch die Kombinationstherapie mit Clofarabin plus ARA-C (modifiziert nach [1])
Eine weitere multinationale Studie der Phase III prüfte den Stellenwert von Decitabin bei 485 neu diagnostizierten älteren AML-Patienten [2]. Es ist damit die bislang größte Untersuchung in dieser Population. Bei Patienten im Kontrollarm konnte entweder eine rein supportive Behandlung oder niedrig dosiertes ARA-C gewählt werden. Decitabin wird derzeit in der Behandlung von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) eingesetzt und hier im Allgemeinen gut vertragen. Eine Behandlung mit dieser Substanz könnte daher möglicherweise eine bessere Alternative zur Therapie mit niedrig dosiertem ARA-C darstellen, Decitabin ist jedoch momentan in Europa nicht zugelassen.
In die Studie wurden über 65-jährige Patienten mit neu diagnostizierter AML und schlechtem oder intermediärem zytogenetischem Risikoprofil aufgenommen. 242 Patienten erhielten eine Behandlung mit Decitabin (20 mg/m² i.v. über 5 Tage alle 4 Wochen), 243 Patienten im Kontrollarm eine rein supportive Therapie (n = 28) oder niedrig dosiertes ARA-C (n = 215). Die Patienten waren median 73 Jahre alt; 26 % hatten einen ECOG-Performance-Status von 2.
Gemäß erster Analyse überlebten Patienten im Decitabin-Arm mit median 7,7 Monaten tendenziell länger als Patienten der Kontrollgruppe mit 5,0 Monaten (p = 0,108). Eine spätere Analyse nach längerem Follow-up und insgesamt 446 Todesfällen ergab gleiche Gesamt-Überlebenszeiten (primärer Endpunkt) von 7,7 vs. 5,0 Monaten; dieser Unterschied war jetzt jedoch mit einem p-Wert von 0,037 statistisch signifikant (Abb. 3).
Die Rate an CR und kompletten Remissionen mit inkompletter Plättchenregeneration (CR + CRp) lag im Decitabin-Arm bei 18 %, im Kontrollarm bei nur 8 %. Die Komplikationsrate in beiden Armen unterschied sich nicht.
Abb. 3: Signifikante Verlängerung des Gesamt-Überlebens durch Decitabin im Vergleich zu niedrig dosiertem ARA-C bei neu diagnostizierten älteren AML-Patienten (modifiziert nach [2])
Ergebnisse zum sequenziellen Einsatz von Azacitidin und Lenalidomid bei älteren AML-Patienten wurden von Dr. Daniel A. Pollyea, Stanford, vorgestellt [3]. Die Rationale für den sequenziellen Einsatz dieser Substanzen beruht auf der Hypothese, so möglicherweise eine bessere Aktivierung blockierter Differenzierungsgene zu erreichen.
In die Dosiseskalationsstudie der Phase I wurden 18 Patienten eingeschlossen, 16 waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar. Die Therapie bestand in der alternierenden Gabe von Azacitidin (75 mg/m² d 1–7) und Lenalidomid, verabreicht an den Tagen 8–28. Die Lenalidomid-Dosis wurde von initial 5 mg bis auf 50 mg gesteigert (Tab. 1).
Tab. 1: Azacitidin-Dosierung und Dosiseskalationsschema von Lenalidomid (modifiziert nach [3]) (N/A = nicht anwendbar)
Hauptnebenwirkungen waren Zytopenien und neutropenisches Fieber, die maximal tolerierte Dosis wurde aber nicht erreicht. Bei den 16 evaluierbaren Patienten betrug die Gesamtansprechrate 63 %, die Rate an CR und CR mit inkompletter Erholung des Blutbildes (Cri) 44 %. Prädiktiv für das Ansprechen waren Blastenzahl, Methylierungsgrad und Zytokinprofil vor Therapie. Überraschenderweise korrelierte eine geringe Methylierung vor Therapiebeginn mit einem besseren Ansprechen. Das mediane Überleben in dieser Studie betrug 8,2 Monate.
"Trotz der hier präsentierten Resultate mit teilweise signifikanten Vorteilen für die einzelnen geprüften Ansätze wird deutlich, dass die Therapieergebnisse bei älteren AML-Patienten weiterhin äußerst schlecht sind. Eine auch klinisch relevante Verbesserung konnte bislang nicht erreicht werden. Zudem ist es bisher noch nicht gelungen, neuere, klinisch sinnvoll einsetzbare Prognosefaktoren für diese Patientengruppe zu definieren." Prof. Dr. Bernd Hertenstein
Ein interessantes Poster zu möglichen Therapieoptionen bei älteren AML-Patienten wurde von der Ostdeutschen Studiengruppe für Hämatologie und Onkologie vorgestellt [4]: Niederwieser et al. berichteten über einen nicht randomisierten Vergleich von Induktionschemotherapie gefolgt von allogener Stammzelltransplantation nach dosisreduzierter Konditionierung und alleiniger Induktionschemotherapie bei 205 über 60-jährigen AML-Patienten. Das mediane Alter der Patienten lag bei 68 Jahren für Patienten, die ausschließlich Chemotherapie erhielten (n = 129) und bei 65 Jahren für Patienten, die im Anschluss an die Chemotherapie eine Stammzelltransplantation erhielten (n = 76, p ‹ 0,001). Die 3-Jahres-Rate für das ereignisfreie Überleben betrug nach Stammzelltransplantation 39 % – gegenüber nur 27 % nach Chemotherapie (p = 0,04). Die Rezidivrate lag bei 45 % bzw. 73 % (p = 0.001).
"Angesichts der Daten dieser Studie und der oben vorgestellten Phase-III-Ergebnisse sollte daher – sofern klinisch möglich – immer eine Stammzelltransplantation angestrebt werden." Prof. Dr. Bernd Hertenstein
Neue Medikamente, neue Regime
Zahlreiche Posterpräsentationen der diesjährigen ASCO-Tagung beschäftigten sich mit dem Einsatz neuer Medikamente oder neuer Kombinationen. Einige dieser Poster sollen hier kurz dargestellt werden.
Radioimmunkonjugate, meist bestehend aus einem an einen Antikörper gebundenen ß-Strahler, werden bereits routinemäßig in der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen eingesetzt. In der Behandlung von Leukämien ist der Einsatz meist auf die Konditionierung vor Stammzelltransplantationen beschränkt. Juric et al. prüften einen an 225Actinium gekoppelten Antikörper gegen CD33 bei 13 Patienten mit refraktärer AML [5]. 225Actinium ist ein a-Strahler und weist damit eine kürzere Reichweite auf als ß-Strahler, besitzt innerhalb dieses Bereichs aber eine sehr hohe biologische Aktivität. Die Halbwertszeit ist mit 10 Tagen relativ lang. Ein Ansprechen auf das Radioimmunkonjugat wurde in dieser Studie bei 7 von 12 Patienten verzeichnet. Zytopenien stellten die dosislimitierende Toxizität dar.
Als weitere neue und vielversprechende Substanzen wurden der Aminopeptidase-Inhibitor Tosedostat, der Flt-3-Inhibitor Ponatinib und CPX-351, eine liposomale Präparation aus ARA-C und Daunorubicin in einem fixen Verhältnis von 5:1, vorgestellt [6–8]. Mit der Gabe von CPX-351 konnte in einer kleinen randomisierten Studie ein signifikanter Überlebensvorteil für ältere Patienten mit sekundärer AML im Vergleich zur klassischen Chemotherapie nach dem 3+7-Schema erzielt werden (12,1 vs. 6.1 Monate; p = 0,01) [8].
Daten zur Kombination des neuen HDAC-Inhibitors Belinostat mit Azacitidin wurden von Odenike et al. vorgelegt [9]. In der Dosiseskalationsstudie besaß die Kombination eine gute Verträglichkeit. In der letzten Dosisgruppe sprachen 9 von 32 Patienten an.
List et al. untersuchten prädiktive Faktoren für das Eintreten einer Transfusionsunabhängigkeit bei MDS-Patienten mit niedrigem und intermediärem Risikoprofil (low/int-1) und der Deletion 5q [10]. Für die Analyse wurden die Daten der Studien MDS-003 und MDS-004 gepoolt ausgewertet. Prädiktoren für das Eintreten einer länger anhaltenden Transfusionsunabhängigkeit waren eine höhere Lenalidomid-Dosis im ersten Zyklus, eine niedrige Transfusionsfrequenz und der alleinige Nachweis der Deletion 5q. Die Dauer der Transfusionsunabhängigkeit wurde dagegen nicht von der Lenalidomid-Dosis, sondern nur vom Eintreten einer zytogenetischen Remission bestimmt.
Verfeinerte Klassifikationskriterien
Mit der Diagnostik, Klassifikation und Behandlung von MDS und AML beschäftigten sich auch zwei Sitzungen des Educational Programs auf dem ASCO. Ein Schwerpunkt der AML-Sitzung war die immer feiner werdende Risikoklassifikation, die eine stetig zunehmende Zahl von aussagekräftigen molekulargenetischen Markern berücksichtigt. Klassifikation und stadienspezifische Behandlungsoptionen waren auch die Kernthemen der Educational Session zum MDS. Erwähnenswert – da möglicherweise nicht allgemein bekannt – ist die Tatsache, dass die Gabe von Azacitidin in den aktuellen NCCN-Leitlinien nicht nur bei Patienten mit intermediärem und hohem Risiko nach IPSS (int-2 /high risk) empfohlen wird, sondern auch als Zweitlinientherapie für Patienten der Risikogruppen low risk/int-1 nach Versagen einer Therapie mit Erythropoetin [11].
Literatur
- Faderl S et al. Clofarabine plus cytarabine compared to cytarabine alone in older patients with relapsed or refractory acute myelogenous leukemia (AML): Results from the phase III CLASSIC 1 trial. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. 6503
- Thomas XG et al. Results from a randomized phase III trial of decitabine versus supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed AML. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. 6504
- Pollyea DA et al. Sequential azacitidine and lenalidomide in elderly acute myeloid leukemia: completed results of the phase I study. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. 6505
- Niederwieser D et al. Relapse incidence and leukemia-free survival in patients older than age 60 with AML undergoing stem cell transplantation: A report of the East German Study Group Hematology and Oncology (OSH): J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. 6523
- Jurcic JG et al. Phase I trial of the targeted alpha particle nano generator actinium-225 (225Ac-lintuzumab) (anti-CD33, HuM 195) in acute myeloid leukemia (AML). J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. 6516
- Feldman EJ et al. Interim results of OPAL, a study of tosedostat in elderly re-lapsed/refractory AML. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. 6517
- Talpaz M et al. Ponatinib in patients with acute myeloid leukemia (AML): Prelimi-nary findings from a phase I study in hematologic malignancies. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. 6518
- Lancet J E et al. CPX-351 versus cytarabine and daunorubicin therapy in newly diagnosed AML patients age 60-75: Safety and efficacy in secondary AML. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. 6519
- Odenike O et al. AS Phase I and pharmacodynamic study of the histone deacety-lase (HDAC) inhibitor belinostat plus azacitidine in advanced myeloid malignancies. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. 6521
- List AF et al. Early lenalidomide dose intensity and durable RBC-transfusion in-dependence in patients with low/int-1-risk myelodysplastic syndromes (MDS) and del5q. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 18S): Abstr. 6522
- www.nccn.org
