Dr. K. Arnheim, Freiburg i. Br.
Mit mehreren Educational Sessions, einer Vortragssitzung und zahlreichen Postern auf verschiedenen Postersitzungen war das Thema „Lymphome“ bei der diesjährigen ASCO-Tagung breit vertreten. Ein erschöpfender Überblick zu den vorgestellten Arbeiten ist wegen der Fülle an Abstracts nicht möglich. Im Folgenden sollen einige wichtige Vorträge und Posterpräsentationen auf dem ASCO 2011 gezielt herausgehoben werden.
Eine von Prof. Dr. David Cunningham, London, vorgestellte Phase-III-Studie der UK National Cancer Research Institute Lymphoma Clinical Study Group bestätigt die Immuntherapie mit Rituximab-CHOP21 (R-CHOP) beim neu diagnostizierten diffus großzelligen Lymphom (DLBCL) [1]. Sie gilt heute aufgrund mehrerer Studien beim DLBCL als First-Line-Standard, da das Überleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie mit CHOP um 10–16 % verbessert wird. Allerdings sind 6 Zyklen des dosisdichten Regimes CHOP14 bei über 60-jährigen Patienten 6 Zyklen CHOP21 überlegen. Die britische Studie verglich daher den Standard R-CHOP21 mit R-CHOP14 bei 1.080 Patienten. Pro Studienarm erhielten jeweils 540 Patienten entweder 8 Zyklen des klassischen Regimes R-CHOP21 oder 6 Zyklen des dosisdichten CHOP14-Regimes (mit G-CSF an Tag 4–12) plus 8 Zyklen Rituximab. Studienziel war eine Steigerung der 2-Jahres-Überlebensrate um absolut 8 % (von 75 % auf 83 %) durch das experimentelle Regime.
DLBCL: R-CHOP21 bleibt Standard
Dieses Ziel wurde jedoch nach einer Beobachtungszeit von median 37 Monaten nicht erreicht: Die 2-Jahres-Überlebensrate unterschied sich mit 81 % im Standardarm und 83 % bei den mit R-CHOP14 behandelten Patienten nicht signifikant (p = 0,7; HR 0,95). Die 2-Jahres-Rate für das Überleben ohne Therapieversagen war in beiden Armen mit 75 % identisch (p = 0,94; HR 0,99; Abb. 1).
Auch bei der Gesamtansprechrate gab es mit 88 % unter R-CHOP21 und 90 % unter R-CHOP14 keinen Unterschied. Zudem konnte keine Subgruppe identifiziert werden, die stärker von R-CHOP14 profitierte.
Abb. 1: Keine Verbesserung des Gesamt-Überlebens durch R-CHOP14 im Vergleich zu R-CHOP21 (modifiziert nach [1])
"Die Studiendaten liefern keine Evidenz, beim DLBCL vom Standardvorgehen mit R-CHOP21 abzuweichen" Prof. Dr. David Cunningham, London
Schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen (Grad 3/4) waren in beiden Armen ähnlich häufig. Neutropenien und febrile Neutropenien traten allerdings im Arm mit R-CHOP21 öfter als mit R-CHOP14 auf (77 % vs. 37 % bzw. 11 % vs. 5 %). Dieser Unterschied ist jedoch vermutlich auf die primäre Prophylaxe mit G-CSF im experimentellen Arm zurückzuführen.
"R-CHOP21 bleibt bei Patienten über 60 Jahren und bei jüngeren Patienten mit niedrigem IPI (International Prognostic Index) Behandlungsstandard. Bei jüngeren Patienten mit hohem IPI kann eine Therapie mit R-CHOP21 und anschließender konsolidierender autologer Transplantation peripherer Stammzellen erwogen werden." Dr. Julie M. Vose, Omaha
R-CHOP-Regime weiter verbessern
Zwar hat die Addition von Rituximab zur Chemotherapie die Behandlungsergebnisse beim aggressiven Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) erheblich verbessert. Da Rezidive nach initialer Therapie jedoch weiterhin häufig sind, werden intensivere neue Kombinationen erprobt. Grzegorz S. Nowakowski, Rochester, und Mitarbeiter prüften in einer Studie der Phase I/II Wirksamkeit und Sicherheit der kombinierten Therapie mit R-CHOP plus Lenalidomid an Tag 1–10 (unter Prophylaxe mit Azetylsalizylsäure und Pegfilgrastim) (Abb. 2) [2]. Die Lenalidomid-Dosis wurde von initial 15 mg in 2 Eskalationsschritten auf 20 mg und 25 mg gesteigert.
Abb. 2: Therapieschema mit R-CHOP plus Lenalidomid
(modifiziert nach [2])
In den Phase-II-Teil der Studie wurden insgesamt 32 Patienten aufgenommen und mit R-CHOP plus Lenalidomid (25 mg) behandelt. Nach Aussage der Autoren wurden zwar häufig Neutropenien und Thrombozytopenien vom Grad 4 beobachtet (75 % bzw. 25 %). Infektionen traten dennoch nur selten, Blutungen gar nicht auf. Die zusätzliche Lenalidomid-Gabe beeinträchtigte die Blutbild-Erholung nicht und hatte auch keine Therapieverzögerungen zur Folge. Alle 30 evaluierbaren Patienten sprachen auf die kombinierte Therapie an. Die Rate kompletter Remissionen (CR) war mit 83 % hoch.
"Gesamtansprechrate und CR-Rate der Kombination R-CHOP plus Lenalidomid sind ermutigend. Allerdings muss der Benefit des neuen Regimes in einer randomisierten Studie bestätigt werden." Dr. Grzegorz Nowakowski, Rochester
Eine randomisierte Phase-II-Studie verglich die zusätzliche Gabe des oralen Serin/Threonin-Kinase-Inhibitors Enzastaurin zu R-CHOP mit dem Standard R-CHOP in der First-Line-Therapie von DLBCL-Patienten mit intermediärem bis hohem Risiko (IPI ³ 2) [3]. Enzastaurin greift in die Signalwege PKCß und PI3/AKT ein und hemmt so Tumorzellproliferation und tumorinduzierte Angiogenese und wirkt Apoptose-induzierend.
Die Studie schloss insgesamt 100 Patienten ein, die im Verhältnis 3:2 randomisiert jeweils mit 6 Zyklen R-CHOP plus Enzastaurin (500 mg/Tag) oder mit R-CHOP allein behandelt wurden. Im experimentellen Arm erhielten die Patienten im Anschluss an die First-Line-Therapie zusätzlich eine Enzastaurin-Erhaltungstherapie über bis zu 3 Jahre.
In Bezug auf die Verträglichkeit erwiesen sich beide Regime als gleichwertig. Doch wurde durch die kombinierte Therapie mit R-CHOP plus Enzastaurin nach median 591 Tagen eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) erreicht: Die 2-Jahres-Rate stieg von 52 % im Kontrollarm auf 73 % mit dem experimentellen Regime. Das Gesamt-Überleben in den beiden Armen unterscheidet sich zum jetzigen Zeitpunkt allerdings noch nicht. Für verlässlichere Aussagen zum Stellenwert dieser neuen Kombination muss die nächste Analyse nach einem Follow-up aller Patienten über mindestens 2 Jahre abgewartet werden.
Lenalidomid/Rituximab beim indolenten Lymphom
Das optimale therapeutische Vorgehen bei neu diagnostizierten Patienten mit indolentem NHL ist bislang nicht etabliert. Polychemotherapien führen zwar zu hohen Ansprechraten, sind aber mit einer deutlichen Toxizität assoziiert. Da Lenalidomid wie Rituximab beim indolenten NHL als Monotherapie aktiv ist und beide Substanzen in Kombination beim rezidivierten NHL bereits Effektivität gezeigt haben, wurde ein solches Zweierregime jetzt bei 90 nicht vorbehandelten Patienten mit indolentem NHL (Stadium III/IV) geprüft [4]. Anzunehmen sei ein synergistischer Effekt dieser Kombination, da Lenalidomid präklinischen Untersuchungen zufolge die durch Rituximab induzierte Apoptose von Tumorzellen verstärke, erläuterte Dr. Felipe Samaniego, Houston, in einer Posterpräsentation. In der Phase-II-Studie wurde Lenalidomid in einer Dosis von 20 mg/Tag (Tag 1–21), Rituximab in einer Dosierung von 375 mg/m² an Tag 1 über 6 Zyklen verabreicht. Beteiligt waren Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Randzonen-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie bzw. kleinzelligem lymphozytischem Lymphom.
Insgesamt sprachen 76 von 83 evaluierbaren Patienten (92 %) auf das Zweierregime an. In der Intent-to-treat-Analyse betrug die Gesamtansprechrate 84 %. Die Rate kompletter Remissionen (CR) und unbestätigter CR (CRu) belief sich auf 71 %, die partieller Remissionen (PR) auf 21 %. Auf das Regime sprachen auch die 26 FL-Patienten mit hoher Tumorlast nach den GELF- (Groupe d’Etudes des Lymphomes Folliculaire) Kriterien an: Die Rate an CR/CRu betrug 95 %; ein weiterer Patient (5 %) respondierte partiell. In der Gruppe von Patienten mit „bulky disease“ lagen CR/CRu- und PR-Rate bei 92 % bzw. 8 %. Nach 2-jähriger Nachbeobachtung sind noch 87 % der Patienten progressionsfrei am Leben (Abb. 3).
Häufigste Nebenwirkung war ein Rash bei 42 Patienten (47 %), der jedoch in der Regel selbstlimitierend verlief. Sechs Patienten brachen die Behandlung toxizitätsbedingt ab.
Abb. 3: Progressionsfreies Überleben bei nicht vorbehandelten Patienten mit indolentem NHL unter kombinierter Therapie mit Rituximab plus Lenalidomid (modifiziert nach [4])
"Die biologische Kombination aus Rituximab plus Lenalidomid führt bei nicht vorbehandelten Patienten mit indolentem NHL zu exzellenten Gesamtansprechraten und kompletten Remissionsraten. Dies gilt auch für Patienten mit hoher Tumorlast nach den GELF-Kriterien. Die Toxizität der Kombination ist gering, hämatologische Nebenwirkungen sind handhabbar. Jetzt sind randomisierte Studien geplant." Dr. Felipe Samaniego, Houston
Neuer Histon-Deazetylase-Inhibitor
Beim rezidivierten und refraktären peripheren T-Zell-Lymphom führt die Monotherapie mit dem Histon-Deazetylase-Inhibitor Romidepsin bei Respondern zu einer dauerhaften CR, berichteten Dr. Steven M. Horwitz, New York, und Kollegen [5]. Das zeigt eine Subanalyse der Studie GPI-006-0002 von 17 der insgesamt 130 Patienten, die unter der Therapie mit Romidepsin (14 mg/m² als 4-Std.-Infusion an Tag 1, 8, 15 eines 4-wöchigen Zyklus) eine CR oder CRu erreichten. Im Median sprachen diese Patienten innerhalb von 4 Monaten an. Die mediane Remissionsdauer war bei der letzten Auswertung noch nicht erreicht; die längste Dauer erstreckte sich über 26+ Monate. Nach einem medianen Follow-up von 8,2 Monaten waren 16 der 17 Patienten (94 %) noch ohne Progress. Patienten mit CR/CRu waren mehrheitlich über 60 Jahre alt. Eine vorherige Behandlung mit mehr als 2 Systemtherapien und Nichtansprechen auf die letzte Therapie hatten keinen negativen Einfluss auf die Remissionsdauer.
Lenalidomid bei der CLL erprobt
Auch bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist Rituximab heute Bestandteil der Standardtherapie und führt in Kombination mit Fludarabin zu hohen Responseraten. Allerdings sind die CR-Raten relativ niedrig; auch sind spätere Rezidive unvermeidlich. Bei der CLL werden deshalb ebenfalls neue Konzepte, z. B. Erhaltungstherapien nach einer First-Line-Immunchemotherapie geprüft. Hier bietet sich Lenalidomid an, das in Phase-II-Studien bei rezidivierten und refraktären CLL-Patienten bereits eine Aktivität gezeigt hat.
Chaitra Ujjani, Washington, et al. setzten Lenalidomid bei 22 nicht vorbehandelten Patienten ein, die nach 6 Zyklen Fludarabin/Rituximab mindestens eine PR erreicht hatten [6]. Lenalidomid (5 mg in Zyklus 1, danach 10 mg) wurde zunächst über 3 Zyklen verabreicht; nach Response-Evaluation erhielten die stabilisierten und respondierenden Patienten den Immunmodulator anschließend über weitere 3 Zyklen (Abb. 4).
Abb. 4: Therapiealgorithmus: Induktionstherapie mit FR gefolgt von Lenalidomid zur Erhaltung (modifiziert nach [6])
14 der 18 evaluierbaren Patienten beendeten die 6 Zyklen des FR-Regimes. Insgesamt sprachen 72 % auf die Therapie an, davon 28 % mit einer CR. Zwölf Patienten erhielten im Anschluss Lenalidomid, 9 von ihnen konnten die insgesamt vorgesehenen 12 Therapiezyklen beenden. Bei 2 dieser 9 Patienten führte die Lenalidomid-Gabe zur Konversion einer PR in eine CR (Abb. 5). Damit stieg die CR-Rate bis Therapieende auf insgesamt 38 %. Bei einem weiteren Patienten gelang eine molekulare Remission mit MRD- (minimal residual disease) Eradikation aus dem Knochenmark. Nach 13-monatigem Follow-up beträgt die PFS-Rate 83 %.
Abb. 5: Anstieg der CR-Rate durch die Lenalidomid-Erhaltungstherapie (modifiziert nach [6])
"Die FR-Kombination gefolgt von Lenalidomid ist ein effektives und verträgliches Regime für CLL-Patienten. Lenalidomid ist in der Lage, die Responsequalität bei Patienten, die unter FR zumindest eine PR erreichen, zu verbessern." Dr. Chaitra Ujjani, Houston
Literatur
- Cunningham D et al. R-CHOP14 versus R-CHOP21: Results of a randomized phase III trial for the treatment of patients with newly diagnosed diffuse B-cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 15S): Abstr. 8000
- Nowakowski GS et al. Combination of lenalidomide with R-CHOP as an initial therapy for aggressive B-cell lymphomas: A phase I/II study. J Clin Oncol 2011; 29(suppl 15S): Abstr. 8015
- Hainsworth JD et al. Randomized phase II study of R-CHOP plus enzastaurin versus R-CHOP in the first-line treatment of patients with intermediate and high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) – Preliminary analysis. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 15S): Abstr. 8016
- Samaniego F et al. High response rates with lenalidomide plus rituximab for untreated indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma, including those meeting GELF criteria. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 15S): Abstr. 8030
- Horwitz SM et al. Complete responses on a phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 15S): Abstr. 8033
- Ujjani CS et al. Lenalidomide following rituximab and fludarabine in untreated CLL. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 15S): Abstr. 6558
