ASCO 2012

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Lymphome: Auseinandersetzung um Standards und neue Perspektiven

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Lymphome: Auseinandersetzung um Standards und neue Perspektiven

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Dr. med. Volkmar Böhme & Prof. Dr. med. habil. Michael R. Clemens & Dr. med. Andreas Günther & Prof. Dr. med. Bertram Glaß

Lymphome

Prof. Dr. med. Bertram Glaß, Asklepios-Kliniken, Hamburg

Sowohl bei der Therapie von Hodgkin-Lymphomen als auch bei aggressiven sowie indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) werden regional verschiedene Therapievarianten angewendet. Große Vergleichsstudien, die während der diesjährigen Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden, untersuchen die Effizienz wesentlicher Therapieoptionen. Neue Arzneimittel bzw. Kombinationen weisen eventuell den Weg hin zu einem Paradigmenwechsel: Lymphom-Therapien ohne klassische Zytostatika?

Morbus Hodgkin – die nächste Runde: neue Vergleichsstudie zwischen internationalem und deutschem Standard

Die EORTC verglich in einer prospektiven randomisierten Phase-III-Studie bei zuvor unbehandelten Patienten mit M. Hodgkin die Behandlung mit 6 Zyklen ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) mit 4 Zyklen BEACOPP (Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison) eskaliert, gefolgt von 4 Zyklen BEACOPP in Basisdosierung [1] . Eine Strahlentherapie war im Gegensatz zu den Studien HD9 und HD12 der deutschen Hodgkin-Studiengruppe nicht vorgesehen. Dies stellt einen Vergleich des international akzeptierten Standards mit den in Deutschland durch die Studien HD9 und HD12 etablierten Standards dar. Einschlusskriterien waren ein Stadium III/IV, ein internationaler prognostischer Score (IPS) > 3 und ein Alter unter 60 Jahren. Primärer Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS). Von 2002 bis 2010 wurden 549 Patienten randomisiert. Die Risikofaktoren waren zwischen den Gruppen gut balanciert. Insgesamt handelte es sich um ein Hochrisiko-Kollektiv – so wiesen 59% der Patienten einen IPS von 4 oder höher auf. Das Ansprechen war in beiden Armen gleich, mit einer CR-Rate von 83% (CR = komplette Remission). Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 3,8 Jahren zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich des primären Endpunktes: Ereignisfreies Überleben nach 4 Jahren: 63,7% vs. 69,3% (HR = 0,86; p = 0,312). Dasselbe gilt für den wichtigen sekundären Endpunkt, das Gesamtüberleben nach 4 Jahren (86,7% vs. 90,3%; HR = 0,71; p = 0,208). Einen signifikanten Vorteil weist das BEACOPP hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens nach 4 Jahren auf (72,8% vs. 83,4%; HR = 0,58; p = 0,005). Generell zeichnete sich das BEACOPP-Schema durch eine bessere Wirksamkeit bei höherer Toxizität aus. Unter den Rahmenbedingungen dieser Studie ergab sich damit insgesamt aber kein Überlebensvorteil für die Patienten. Das ausgewogene Urteil der Autoren ist daher angemessen: Abhängig von den konkreten Behandlungsbedingungen im Einzelfall sollte außerhalb von Studien zwischen den beiden Standards ABVD und BEACOPP eine für den Patienten sinnvolle Auswahl stattfinden.

„Die am folgenden Tag in den 'Highlights of the day' formulierte eindeutige Ablehnung von BEACOPP als Standardbehandlung des fortgeschrittenen M. Hodgkin ist angesichts der Gesamtdatenlage nicht gerechtfertigt.“ Prof. Dr. Bertram Glaß

Aggressive NHL in der Erstlinienbehandlung

Die französische Arbeitsgruppe GELA stellte ein Update ihrer Studie LNH03-6B zum Vergleich von 8 x R-CHOP14 mit 8 x R-CHOP21 bei älteren Patienten vor [2]. In dieser Studie konnten die Daten von 600 Patienten ausgewertet werden. Das mediane Alter betrug 70 Jahre. Die mediane Dosisintensität des eskalierten Armes (R-CHOP14) betrug 88% und erreicht damit nicht das Niveau der deutschen Studien. In dieser Studie wurden keinerlei Unterschiede bezüglich aller Endpunkte gesehen:

R-CHOP14 vs. R-CHOP21

Ansprechrate (CR + CRu): 71% vs. 74%
3-Jahres-ereignisfreies Überleben: 56% vs. 60%
3-Jahres-progressionsfreies Überleben: 60% vs. 62%
Krankheitsfreies Überleben 72% vs. 67%
Gesamtüberleben 69% vs. 72%
Therapiebedingter Tod: 4,6% vs. 4,7%

Beim Abgleich mit der englischen Studie (Cunningham, ASCO 2009 und 2011 [3,4]) stehen ähnlich wie beim fortgeschrittenen M. Hodgkin zur Behandlung aggressiver B-NHL älterer Patienten mit R-CHOP14 und R-CHOP21 zwei gleichwertige Therapieoptionen zur Auswahl.

Zwei Abstracts der DSHNHL beschäftigten sich mit der Dosierung des Rituximab (R) in der R-CHOP-Kombinationstherapie [5,6]. Bei den Arbeiten handelt es sich um Subgruppenanalysen der Studien RICOVER-60 und SMARTE-R-CHOP14 zu geschlechtsspezifischen Effekten bzw. Fragen der Pharmakokinetik von Rituximab und ihren Auswirkungen auf die Therapieergebnisse. Es zeigte sich, dass Männer (und übergewichtige Frauen) eine höhere Clearance von Rituximab aufweisen, niedrigere Plasmaspiegel aufbauen und bei Standard-Dosierung von Rituximab weniger von dem Medikament profitieren. Die R-Clearance betrug bei älteren Frauen 8,21 ml/h im Vergleich zu 12,68 ml/h (p = 0,003) bei Männern. Die R-Halbwertszeit t1/2ß = 30,7 Tage vs. t1/2ß = 24,7 Tage (p = 0,003) in den beiden Vergleichsgruppen. Entsprechend betrug das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben 68% vs. 61% (p = 0,062) und das Gesamtüberleben 74% vs. 68% (p = 0,086). In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass das relative Risiko für einen Progress für Männer im Vergleich zu Frauen nur bei R-CHOP (1,6; p = 0,004), nicht aber für CHOP (1,1; p = 0,348) erhöht ist. Bei einer Optimierung des Dosierungsschemas – wie im SMARTE-R-CHOP14 vorgenommen – profitieren ältere Männer mit einer schlechten Prognose (diffuse großzellige B-Zell-Lymphome) dagegen in besonderem Maße [6]. Der Vorteil im Vergleich zu Ricover-60 bezüglich des 3-Jahres-ereignisfreien Überlebens (EFS@3y) betrug für Männer mit Hochrisikoprofil 67% vs. 47% (p = 0,037), bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) 71% vs. 53% (p = 0,051) und des Gesamtüberlebens (OS) 80% vs. 60% (p = 0,027). Für Frauen mit Hochrisikoprofil war der Vorteil dagegen klein bzw. nicht vorhanden: EFS 67% vs. 61% (p = 0,354); PFS 71% vs. 67% (p = 0,489) und OS 80% vs. 76% (p = 0,528).

„Diese Untersuchungen zeigen, dass bei der Neuentwicklung von Therapieschemata historisch entstandene Dosierungsschemata nicht unkritisch in die breite Routineanwendung übernommen werden sollten. Erst ausführliche zusätzliche z. B. pharmakokinetische Untersuchungen erlauben, den Vorteil einer neuen Substanz (hier: Rituximab) voll auszuschöpfen.“ Prof. Dr. Bertram Glaß

Allogene Stammzelltransplantation nach intensiver Konditionierung bietet neue Chancen beim Hochrisiko-Rezidiv

In einer prospektiven randomisierten Phase-II-Studie untersuchte die Deutsche Studiengruppe Hochmaligner Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) die Wirksamkeit einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) bei Patienten mit Hochrisiko-Rezidiv eines aggressiven B- oder T-Zelllymphoms sowie die Effizienz einer Gabe von Rituximab nach der Transplantation zur Prophylaxe der Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (GVHD) [7]. Einschlusskriterium war die Diagnose eines aggressiven B- oder T-NHL, Alter 18–65 Jahre, letzte Remissionsdauer ‹ 12 Monate und refraktäre Erkrankung oder Rezidiv/Progress nach autologer Stammzelltransplantation. Primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben nach einem Jahr und die Inzidenz der moderaten und schweren GVHD. Wichtige sekundäre Endpunkte waren PFS, NRM (nicht Rezidiv-bedingte Mortalität; non-relapse mortality) und Rezidivrate. Die Vorbehandlung (Konditionierung) war intensiv und myeloablativ und bestand aus Fludarabin (5 x 25 mg/m²), Busulfan (3 x 4 mg/kg) und Cyclophosphamid (2 x 60 mg/kg). Nachdem es in einem ersten Studienabschnitt optional gegeben wurde, war ATG im zweiten Abschnitt der Studie obligater Bestandteil der Konditionierung. Die Spender mussten an wenigstens 7/8 loci einen HLA-Match aufweisen. In die Studie wurden 84 Patienten eingeschlossen. 60 Patienten hatten eine refraktäre Erkrankung oder eine vorangegangene Remissionsdauer von weniger als 12 Monaten. Bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 4 Jahren betrug das Gesamtüberleben nach 3 Jahren 42%, das PFS 40% und die Rezidivrate 30% (Abb. 1). Die NRM betrug in der Gesamtgruppe 35% nach einem Jahr. Stand ein komplett 10/10 loci HLA-kompatibler Spender zur Verfügung und wurde ATG in der Konditionierung verwendet, so betrug die NRM nur 10,8% und das PFS betrug 64,8% nach drei Jahren. Patienten mit refraktärer Erkrankung oder kurzer vorheriger Remissionsdauer erzielten ein PFS von 33% nach 3 Jahren.

Abb. 1: Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben der allogen transplantierten Hochrisikopatienten (modifiziert nach Glass et al. [7]).

“Zumindest bei Identifikation eines HLA-voll-kompatiblen Spenders scheinen bei Hochrisiko-Rezidiven die Ergebnisse der allogenen SCT nach intensiver Konditionierung denen der autologen SCT und der allogenen SCT nach dosisreduzierter Konditionierung überlegen zu sein. Damit wird potentiell ein neuer Behandlungsstandard etabliert, der aber noch der Bestätigung in Vergleichsstudien bedarf.“
Prof. Dr. Bertram Glaß

Die unabhängige Diskussion der Ergebnisse in der „Highlight-of-the-day“-Sitzung am folgenden Tag bestätigte diese Sichtweise im Wesentlichen.

Indolente Lymphome und CLL: klärende Studienergebnisse und weniger toxische Regime für die 1st-Line und neue Optionen für die 2nd-Line

Zwei wichtige Arbeiten des diesjährigen ASCO beschäftigen sich mit der Identifikation des gegenwärtigen Standardregimes für die Erstlinientherapie indolenter Lymphome [8,9]. Die Studie der italienischen Arbeitsgruppe verglich die Therapien mit den Regimen R-CVP (Rituximab-Cyclophosphamid/Vincristin/Prednison), R-CHOP (Rituximab-Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison) und R-FM (Rituximab-Fludarabin/Mitoxantron) miteinander [8]. Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum Therapieversagen (TTF). 504 Patienten mit fortgeschrittenem und aktivem follikulärem Lymphom konnten ausgewertet werden. Der Anteil der Patienten mit einem hohen FLIPI-Score (3–5) betrug 37% (FLIPI = follicular lymphoma international prognostic index) und war gleichverteilt zwischen den Gruppen. Hinsichtlich der Gesamtansprechrate (ORR) gab es keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Gruppen, die Rate betrug 92%. R-CVP war im Vergleich zu den beiden anderen Armen R-CHOP und R-FM hinsichtlich des primären Endpunktes TTF unterlegen, die Raten nach 3 Jahren betrugen 46%, 64% und 61% (Abb. 2). Bei der kurzen Beobachtungsdauer gab es keine Unterschiede hinsichtlich des OS. Die Toxizität von R-FM war größer als die von R-CHOP, auch war hier eine Tendenz zu einer höheren Rate an Sekundärmalignomen zu beobachten. Aus dieser Studie ging somit das R-CHOP als bevorzugtes Therapieprotokoll hervor.

Abb. 2: Zeit bis zum Therapieversagen in den drei Studienarmen (modifiziert nach Federico et al. [8]).

Das Update der deutschen STiL-Studie, das in der Plenary-Session vorgestellt wurde, zeigte allerdings, dass die Therapie mit R-CHOP bezüglich des primären Endpunktes PFS einer Therapie mit Rituximab-Bendamustin (R-B) unterlegen ist. Es wurden 514 auswertbare randomisierte Patienten betrachtet. Bei den Mantelzelllymphomen erfolgte nur der Einschluss von Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie und autologe SZT geeignet waren. Das mediane PFS betrug 31,2 Monate mit R-CHOP versus 69,5 Monate mit R-B. Der Vorteil bestand in allen histologischen Subgruppen der indolenten NHL bis auf das Marginalzellenlymphom. Das OS unterschied sich bei der bisherigen Beobachtungsdauer (median 45 Monate) nicht und betrug 77,8% bzw. 80,1% nach 5 Jahren. Die Toxizitäten waren durchwegs zugunsten des R-B verteilt. Die Ergebnisse der ersten Präsentation auf dem ASH 2009 wurden bestätigt. Die Therapie mit R-B dürfte somit in vielen Situationen den Standard darstellen. Die Vollpublikation der Ergebnisse bleibt – wie auch in der Diskussion des Abstracts deutlich gemacht – noch abzuwarten.

Zwei Abstracts befassten sich mit der Möglichkeit, durch den Einsatz der neuen Substanz Lenalidomid die Toxizität der Erstlinientherapie von indolenten Lymphomen bzw. CLL bei erhaltener Effektivität zu minimieren [10,11]. In der Phase-II-Studie der Mayo Klinik zur Kombination Lenalidomid (20 mg), Rituximab (375 mg/m²), Cyclophosphamid (250 mg/m²) und Dexamethason (40 mg) wurden 28 Patienten mit unbehandelten indolenten Lymphomen eingeschlossen [10]. Die mediane Anzahl der applizierten Zyklen war 5. Es wurde eine hohe Ansprechrate von 95% mit 19% CR und 76% PR erreicht. Nach der medianen Beobachtungsdauer von 14,7 Monaten betrug das PFS 96%. Die Toxizitäten sind der einer Lenalidomid-Monotherapie – wie man sie vom Multiplem Myelom kennt – vergleichbar und niedrig: Die Raten von Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher betrugen:

Neutropenie: 37,5%
Leukopenie: 16,7%
Anämie: 12,5%
Fatigue: 12,5%

Einen weiteren Weg zur Minimierung von Toxizitäten bei Erkrankungen, bei denen auf einen kurativen Therapieansatz verzichtet werden muss, zeigten Rummel et al. [9] zur Ermittlung der minimal effektiven Dosis von Lenalidomid, hier bei älteren Patienten mit CLL: 18 Patienten mit einem medianen Alter von 70 Jahren wurden behandelt, darunter auch Patienten mit ungünstigen prognostischen Faktoren (4 Patienten mit del17p, 13 Patienten mit unmutierten IgHV). Die Patienten begannen mit einer täglichen Lenalidomid-Dosis von 2,5 mg in 28-Tage-Zyklen. Eine Dosiseskalation war nur bei Krankheitsprogression erlaubt. Die median applizierte Dosis von Lenalidomid betrug 2,5 mg. 11 der 18 Patienten befanden sich in anhaltender Dauertherapie und hatten eine kontrollierte Erkrankung. Bei diesen älteren Patienten in Dauertherapie wurde die Behandlung generell gut toleriert. Bei 11 Patienten kam es zu transienten Neutropenien, bei 5 Patienten zu Grad 3/4-Thrombozytopenien.

„Die Langzeitergebnisse dieser beiden Studien bleiben abzuwarten, aber zusammen mit den bei Rezidiven erzielten Resultaten von Lenalidomid/Rituximab-Kombinationen ([12], siehe unten). eröffnen sich Perspektiven einer ganz neuartigen Therapie, bei der auf klassische Zytostatika weitgehend oder ganz verzichtet werden kann.“ Prof. Dr. Bertram Glaß

Indolente Lymphome: Neue Optionen für die 2nd-Line

Eine der interessantesten Arbeiten zum Einsatz neuer Substanzen bei Lymphomen auf dem diesjährigen ASCO ist die Studie 50401 der CALGB. Es handelt sich um eine randomisierte Phase-II-Studie zum Vergleich einer Monotherapie mit Lenalidomid (L) mit einer Kombinationstherapie von Lenalidomid mit Rituximab (LR) bei Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom nach einer Rituximab-haltigen Vortherapie [12]. Ein dritter Arm mit einer Rituximab-Monotherapie wurde wegen geringer Rekrutierung geschlossen. 89 Patienten mit mindestens einer applizierten Dosis (45 L und 44 LR) konnten ausgewertet werden. Das mediane Alter betrug 63 Jahre, und immerhin 60% der Patienten hatten ein intermediäres oder hohes FLIPI-Risikoprofil. Das Nebenwirkungsprofil in beiden Armen unterschied sich nicht wesentlich und wurde offensichtlich vom Lenalidomid determiniert: Neutropenie (16% L, 19% LR), Fatigue (9% L, 14% LR) und Thrombose (16% L, 4% LR, p = 0,158). Die komplette vorgesehene Therapie erhielten 33% der Patienten mit Monotherapie und 59% der Patienten mit LR-Kombinationstherapie. Die Wirksamkeit der Kombination war deutlich besser mit einer ORR von 75% (32% CR) vs. 49% (13% CR). Nach dem medianen Follow-up bestand ein signifikanter Vorteil bezüglich des ereignisfreien Überlebens (EFS) zugunsten der Kombinationstherapie LR: Das mediane EFS betrug 2,0 vs. 1,2 Jahre (p = 0,0063) (Abb. 3). Die Autoren schlussfolgern zu Recht, dass die Therapie mit der Kombination LR eine weitere Entwicklung z. B. auch als Backbone zur Kombination mit weiteren neuen Substanzen verdient.

Abb. 3: Medianes ereignisfreies Überleben nach Therapie mit L bzw. LR (modifiziert nach Leonard et al. [12]).

Eine weitere Kombination neuer Substanzen wurde in einer Studie zum Einsatz von Ofatumumab und Lenalidomid bei Patienten mit rezidivierter CLL beschrieben [13]. 36 Patienten erhielten eine Kombinationstherapie mit beiden Substanzen für eine Gesamttherapiedauer von bis zu 24 Monaten. Von den 34 auswertbaren Patienten hatten alle eine intensive Vortherapie mit FCR (Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab) erhalten und 29% waren per Definition Fludarabin-refraktär. Die Gesamtansprechrate (ORR) war mit 65% erstaunlich hoch, 21% der Patienten erzielten eine komplette Remission. Die mediane Dauer der Response war nach einer Beobachtungsdauer von 13 Monaten noch nicht erreicht. Die verwendete tägliche Lenalidomid-Dosis bewegte sich zwischen 5 und 10 mg. Toxizitäten der Grade 3–4 wurden in dieser Patientengruppe erwartungsgemäß nicht ganz selten beobachtet, so wurden 14 Infektionen des Grades 3 verzeichnet.

„Ofatumumab + Lenalidomid scheinen die gleichen Synergie-Effekte wie Lenalidomid + Rituximab aufzuweisen. Aus meiner Sicht stellt diese Kombination für Patienten mit Fludarabin-refraktärer CLL eine interessante Bridging-Therapie zu einer intensiven weiteren Therapie dar, z. B. der allogenen SZT.“ Prof. Dr. Bertram Glaß

In einer Phase-Ib/II-Studie wurde die Kombination von Ofatumumab mit Ibrutinib (PCI-32765), einem Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) bei CLL untersucht [14]. Btk ist ein Schlüsselenzym des B-Zell-Rezeptorsignalwegs. Der B-Zell-Rezeptorsignalweg hat eine wesentliche Bedeutung als Überlebens- und Proliferationssignal für physiologische und wohl auch viele maligne B-Lymphozyten. Inhibitoren von BTK stellen daher eine vielversprechende neue Substanzklasse zur Behandlung von B-Zell-Neoplasien dar. In der Studie wurden 27 Patienten mit einer rezidivierten bzw. refraktären CLL nach mindestens 2 vorherigen Therapielinien mit einer Kombination von Ofatumumab und dem BTK-Inhibitor PCI-32765 behandelt. Das Patientenkollektiv wies ein sehr ungünstiges Risikoprofil auf, so waren 11/27 Patienten refraktär gegen Purinanaloga und 10/27 Patienten wiesen eine del17p auf. Bei vergleichsweise moderater Toxizität (>= Grad 3 Anämie (11%), Pneumonie (11%), Harnwegsinfektionen (7%), Hyponatriämie (7%)) zeigte sich eine hohe Wirksamkeit mit einer Gesamtansprechrate von 100%. Die Beobachtungsdauer ist noch sehr kurz (6,5 Monate), so dass verlässliche Aussagen über die Dauerhaftigkeit des Ansprechens schwierig sind. Dennoch ist die Aussage der Autoren, dass weitere Untersuchungen mit dieser Kombination sinnvoll sind, nachvollziehbar. Die Wirksamkeit von BTK-Inhibitoren bei anderen B-Zellneoplasien ist eine interessante weitere Frage. So zeigte eine erste Wirksamkeitsanalyse einer Phase-Ib-Studie mit dem neuen Bruton’s Tyrosinkinaseinhibitor AVL-292 bei CLL und B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) eine stable disease (SD) bei 10 von 11 auswertbaren Patienten, bei insgesamt guter Verträglichkeit [15].

Literatur

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