ASCO 2012

Dr. med. Volkmar Böhme,  Hamburg

Die Behandlungsmöglichkeiten für akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS) haben sich in den letzten Jahren – zumindest für einzelne Patientensubgruppen – entscheidend verbessert. Nach wie vor stehen jedoch nicht für alle Patienten zufriedenstellende Therapieoptionen zur Verfügung. Einige interessante Ansätze zur Optimierung der Therapie von älteren Patienten mit AML sowie von Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (IPSS low oder intermediär-1) wurden auf dem diesjährigen ASCO vorgestellt. Daneben hat die Untersuchung von prognostischen und prädiktiven Markern zum besseren Verständnis der Erkrankungen weiterhin einen wichtigen Stellenwert in der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion.

Akute Myeloische Leukämie (AML): Therapieerfolg wird durch Patientenalter und weniger durch Therapieintensität beeinflusst

Die deutsche AML-Studiengruppe „AMLCG“ konnte in einer nachträglichen Analyse der AMLCG-1999 Studie an 1.223 Patienten im Alter zwischen 16 und 59 Jahren und 1.470 Patienten im Alter zwischen 60 und 85 Jahren bestätigen, dass das Alter der Patienten per se einen unabhängigen Risikofaktor darstellt. Dabei zeigte die Analyse, dass das Alter den Erfolg einer intensiven Therapiestrategie nicht nur im höheren Lebensalter, sondern in allen Altersklassen beeinflusst [1].

Die Behandlung randomisierte zwischen einer TAD-HAM (TAD = Thioguanin, AraC, Daunorubicin; HAM = Hochdosis-AraC, Mitoxantron) vs. HAM-HAM-Induktion und nachfolgender TAD-Konsolidierung mit monatlicher Erhaltung vs. autologe Transplantation (upfront-Randomisierung), wobei Patienten › 60 Jahre planmäßig nur einen Induktionszyklus und in der HAM-Therapie anstelle der regulären 3 g nur 1g/m² Cytarabin pro Applikation erhielten. Die älteren Patienten zeigten im Vergleich zu den unter 60-jährigen Patienten ein signifikant schlechteres Ansprechen (CR 53,5% vs. 70,2%), ein deutlich geringeres 5-Jahres-Überleben (12,9% vs. 41,3%) und eine höhere Rezidivrate (72,0% vs. 49,0%). Auch in der Gruppe der ‹ 60-jährigen Patienten (Range 16–59 Jahre) unterschieden sich diejenigen unter- bzw. oberhalb des Medians von 47 Jahren signifikant im Ansprechen, im Gesamtüberleben sowie in der Rezidivrate (Abb. 1).

Dagegen zeigten sich in der hinsichtlich des Alters und der Baseline-Charakteristika sehr homogenen Patientengruppe „um 60 Jahre“ (57–59 Jahre, n = 172; 60–62 Jahre, n = 261) keine signifikanten Unterschiede im Outcome der Patienten (CR 62% vs. 60%; 5-Jahres-OS 28% vs. 21% (p = 0,25) und RR nach 5 Jahren 73% vs. 73%), obwohl sich die Behandlung zwischen den beiden Subgruppen erheblich unterschied (Faktor 2,9 bezogen auf die kumulative Cytarabin-Dosis). Auch das spricht – quasi im Umkehrschluss – für das Alter als prognostische Variable des Outcomes der Patienten.

Die multivariate Analyse aller Patienten bestätigte, dass das Alter als kontinuierliche Variable, d. h. ohne definierten „Cut-off“, einen negativen Einflussfaktor auf den Therapieerfolg darstellt. Daneben wurden Zytogenetik bzw. Mutationsstatus als vom Alter unabhängige Einflussfaktoren auf den Therapieerfolg identifiziert.

„Auch unter Berücksichtigung unterschiedlicher Therapieintensitäten belegt die Analyse der AMLCG-Daten, dass das Lebensalter über alle Altersklassen einen von anderen Risikofaktoren unabhängigen prognostischen Marker bei der AML darstellt. Ob der Cut-off-Punkt „60 Jahre“ angesichts dieser Ergebnisse Bestand haben sollte, ist daher in Frage zu stellen. Sinnvoller als das numerische Lebensalter könnte die Verwendung eines Scoringsystems sein, wie zum Beispiel die CIRS (= Cumulative Illness Rating Scale) bei der CLL.“ Dr. Volkmar Böhme, Hamburg

Differenzierte Prognoseabschätzung bei sekundärer MDS und AML

Ein weiterer bekannter negativer Prognosefaktor für die AML sind maligne Vorerkrankungen. Den Zusammenhang zwischen Art, Häufigkeit und Therapie maligner Vorerkrankungen und der Prognose sekundärer AML und sekundärer myelodysplastischer Syndrome untersuchten Tambaro et al. an über 2.100 Patienten des M.D. Anderson Cancer Centers [2]. In dieser retrospektiven Analyse zeigte sich, dass die Prognose dieser Patienten sehr heterogen ist. So waren unter anderem eine chemotherapeutische Vorbehandlung oder mehr als eine maligne Vorerkrankung mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert (Tab. 1).

Chemotherapie-vorbehandelte Patienten hatten ein fast doppelt so hohes Risiko einer Hochrisikozytogenetik. Diese Analyse bestätigte eine insgesamt schlechte Prognose für Patienten mit sekundärer AML und MDS, die bei Vorbehandlung mit Chemotherapie besonders ungünstig ist.

AML bei älteren Patienten: neue Substanzen – neue Kombinationen

Die Prognose der akuten myeloischen Leukämie (AML) bei älteren Patienten (› 60 Jahre) ist mit einem medianen Überleben von nur wenigen Monaten nach wie vor ungünstig [3]. Weder die Hinzunahme weiterer Substanzen zur klassischen Induktionstherapie noch eine Dosisintensivierung von Cytarabin und Daunorubicin haben das Gesamtüberleben bisher entscheidend verbessern können. Zudem ist eine intensive Induktionsbehandlung bei älteren Patienten mit einer erhöhten therapieassoziierten Morbidität und Mortalität verbunden oder wird aufgrund der klinischen Einschätzung von vornherein als nicht durchführbar erachtet. Daher werden neue Therapieansätze gesucht, die das Outcome dieser Patienten verbessern und zeitgleich eine geringere Toxizität und somit bessere Verträglichkeit mit sich bringen.

Kahn et al. stellten die Ergebnisse einer Azacitidin-Induktionstherapie bei älteren Patienten (› 60 Jahre) mit einer nicht-M3-AML im Rahmen einer prospektiven Phase-II-Untersuchung vor [4]. Nach einer Hydroxyurea-Vorbehandlung bei Hyperleukozytose › 30.000/µl erhielten die Patienten Azacitidin in einer Dosis von 100 mg/m² s.c. an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, um die ambulante Durchführung zu erleichtern (Abb. 2).

In dieser kleinen Patientengruppe (n = 15, mittleres Alter 74 Jahre) wurde ein Gesamtansprechen von 46% (n = 7) mit einer kompletten Remission bei 3 Patienten (20%) beschrieben. Das mittlere Überleben lag bei etwa einem Jahr für alle Patienten, für die ansprechenden Patienten bei knapp 1,5 Jahren. Bei vertretbarer Toxizität war die Therapie gut ambulant durchführbar. Die Autoren sehen in der Durchführung und in den Ergebnissen des 5-tägigen Azacitidin-Applikations-Schemas eine Alternative zur herkömmlichen Standard-Induktionstherapie bei älteren Patienten.

Im Rahmen der Oral Session „Leukämie, Myelodysplasie u. Transplantation“ präsentierte Sucha Nand für die SWOG-Arbeitsgruppe die Ergebnisse eine Phase-II-Untersuchung mit Azacitidin und Gemtuzumab-Ozogamicin zur Induktions- und Postremissionstherapie der AML bei Patienten › 60 Jahre [5]. Rationale dieser Studie war die Kombination von Substanzen mit geringerer Toxizität, unterschiedlichem Wirkmechanismus und möglichen Synergien (Erhöhung der CD33-Expression unter Azacitidin und erhöhte DNA-Bindung von Calicheamicin unter der demethylierenden Wirkung von Azacitidin). Zur Reduktion der Leukozytenzahl auf ‹ 10.000/µl erhielten die Patienten zunächst Hydroxyurea (1.500 mg p.o. 2 x täglich), bevor Azacitidin in der Dosis 75 mg/m² für 7 Tage (s.c. oder i.v.) sowie anschließend Gemtuzumab-Ozogamicin in einer Dosis von 3 mg/m² an Tag 8 gegeben wurde. Die Therapie erfolgte prinzipiell ambulant. Bei Ansprechen wurde ein weiterer Induktionszyklus sowie bei Erreichen einer kompletten Remission (CR) ein nachfolgender Konsolidierungszyklus gegeben, gefolgt von 4 Zyklen Azacitidin 75 mg/m² an den Tagen 1–7 (alle 4 Wochen) als Erhaltung. In der vorgestellten Gruppe von 79 Patienten mit niedrigem Risiko (60–69 Jahre oder ECOG-Performance-Status 0,1) erreichten 35 Patienten eine CR/CRi (44%) (CR = komplette Remission; CRi = komplette Remission mit inkompletter hämatopoetischer Regeneration). Das mediane Überleben wurde mit 11 und das rezidivfreie Überleben mit 8 Monaten angegeben. Als bedeutende Grad-3-Toxizität wurde neutropenisches Fieber bei 27 Patienten dokumentiert. Sechs Patienten (inkl. 3 im Progress) starben innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die insgesamt günstigen Ergebnisse weitere Untersuchungen dieser Kombination rechtfertigen.

„Ob die prinzipiell sehr interessant erscheinende Kombination Azacitidin mit Gemtuzumab-Ozogamicin bei fehlender Verfügbarkeit der Substanz (Zulassung für Myelotarg in den USA zurückgezogen, in der EU nicht erteilt) weiter verfolgt werden wird (Phase-III-Studien), erscheint fraglich.“ Dr. Volkmar Böhme, Hamburg

Die Arbeitsgruppe von Alattar et al. vom M.D. Anderson Cancer Center stellte eine Untersuchung zur Behandlung relapsierter/refraktärer AML-Patienten mit FLT3-ITD-Mutationen mit Azacitidin und Sorafenib vor [6]. Azacitidin wurde in der üblichen Dosierung über 7 Tage appliziert, zusammen mit Sorafenib 200 mg 2 x täglich, Zyklus-Wiederholung ca. alle 28 Tage. Bei den überwiegend zweifach, teilweise auch drei- oder mehrfach vorbehandelten Patienten (n = 34) mit meist diploiden und komplexen zytogenetischen Aberrationen wurde eine CR/CRi-Rate von 41% erreicht. Von den 11 Patienten mit Ansprechen konnten 5 im weiteren Verlauf einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden.

„Die Ergebnisse mit Azacitidin und Sorafenib bei refraktären AML-Patienten mit FLT3-ITD-Mutation und intensiver Vorbehandlung erscheinen sehr vielversprechend.“ Dr. Volkmar Böhme, Hamburg.

Post-hoc-Analysen zu Einflussfaktoren auf Ansprechen unter Decitabin bei AML

Zu der Substanz Decitabin wurden in Posterform mehrere „Post-hoc“-Analysen aus einer Phase-III-Studie mit 485 älteren Patienten mit neu diagnostizierter AML vorgestellt. Weder die initiale Zahl der Leukozyten noch die Leber- und Nierenfunktionsparameter bei Diagnosestellung scheinen einen relevanten Einfluss auf das Ansprechen auf Decitabin vs. best supportive care bzw. niedrig dosiertes AraC (nach Wahl des Arztes) zu haben [7,8].

Phase-I-Studie zur Kombination von Lenalidomid mit Bortezomib bei Patienten mit MDS und refraktärer/relapsierter AML

In einer 23 Patienten umfassenden Phase-I-Untersuchung zur Kombination von Lenalidomid (10 mg/Tag) und Bortezomib (maximal getestete Dosis 1,3 mg/m²) bei Patienten mit MDS und refraktärer/relapsierter AML wurden keine unerwarteten nicht-hämatologischen Toxizitäten beobachtet. Ein Ansprechen fand sich sowohl bei MDS als auch bei Hochrisiko-AML-Patienten [9]. Weitere Untersuchungen zu dieser medikamentösen Kombination sind daher geplant.

Lower-risk-MDS: Kontroverse Ergebnisse zur Kombination von Azacitidin mit Erythropoetin

Zur Rolle von Azacitidin bei Erythropoetin (EPO)-refraktärem, IPSS-niedrig- oder -intermediärem MDS wurden die Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Untersuchung der französischen Myelodysplasie-Arbeitsgruppe in einem Posterbeitrag vorgestellt [10]. 93 Patienten mit fortbestehender Transfusionspflichtigkeit unter einer mindestens 12-wöchigen EPO-Behandlung erhielten entweder Azacitidin mono (75 mg/m² für 5 Tage, alle 28 Tage) oder die gleiche Therapie und 60.000 Einheiten EPO wöchentlich für geplante 6 Zyklen. Das Ansprechen in dieser Patientengruppe (Transfusionsfreiheit (TI) nach 6 Zyklen) war mit 16,7% (8/48) im Azacitidin-mono-Arm deutlich niedriger als erwartet (30–
40% TI, Silverman JCO 2002 [11], Lyons JCO 2009 [12]) und konnte durch die zusätzliche Gabe von EPO im zweiten Behandlungsarm der Studie nicht verbessert werden.

„Die niedrigen Ansprechraten für Azacitidin in dieser Patientenpopulation lassen den Einsatz bei EPO-refraktärem, Niedrigrisiko-MDS fraglich erscheinen. Auch für die Kombination mit EPO gibt es in dieser speziellen Konstellation keine überzeugenden Hinweise.“ Dr. Volkmar Böhme, Hamburg

Lenalidomid bei del(5q): Ansprechen unabhängig vom Alter

Die Frage einer unterschiedlichen Effektivität und Tolerabilität von Lenalidomid bei transfusionsabhängigen Patienten mit del(5q) und niedrigerem Risiko nach IPSS (low, int-1) unter 75 Jahren vs. Patienten älter als 75 Jahre wurde in einer retrospektiven, kombinierten Analyse aller Patienten der MDS-003- (n = 148) und der MDS-004- (n = 138) Studien vorgenommen [13]. In die Auswertung kamen dementsprechend 286 Patienten, von denen 32% 75 Jahre oder älter waren. Die mittleren Dosierungen waren in den beiden Altersgruppen ähnlich, die Dauer der Behandlung jedoch bei den älteren Patienten kürzer (8,5 vs. 14,4 Monate). Die Raten sowohl der erreichten Transfusionsfreiheit nach 26 Wochen (39% vs. 47%; n.s.) als auch der zytogenetischen Remissionen (64% vs. 54%; n.s.)waren vergleichbar, ebenso das Risiko einer AML-Progression nach 2 Jahren (10% vs. 19%; n.s.). Auch in Bezug auf Dosisreduzierung und Abbrechen der Therapie gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Altersgruppen (Tab. 2). Bei den über 75-jährigen Patienten wurde jedoch eine höhere Infektionsrate (37% vs. 20%) beobachtet.

„Das Alter hat keinen relevanten Einfluss auf die Durchführbarkeit und den Erfolg einer Lenalidomid-Therapie bei transfusionsabhängigen Niedrig- und Intermediär-1-Risiko-Myelodysplasien, allerdings sind wegen der potentiell erhöhten Infektgefahr engmaschige klinische Kontrollen der Patienten unbedingt zu empfehlen.“ Dr. Volkmar Böhme, Hamburg

Literatur

1. Büchner T et al. Assessment of age as its own risk factor in AML. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr. 6610)
2. Tambaro FP et al.: Factors associated with outcome of secondary MDS and AML: Review of 2.182 patients at MDACC. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr. 6603)
3. Appelbaum FR et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood 2006; 107: 3481–3485
4. Khan C et al. Azacitidine as induction therapy of elderly patients with acute myelogenous leukemia. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr. 6620)
5. Nand S et al. A phase II trial of azacitidine and gemtuzumab ozogamicin as induction and post-remission therapy in patients of age 60 and older with previously untreated non-M3 acute myeloid leukemia: SWOG S0703 protocol – Report on the good-risk patients. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr. 6502)
6. Alattar ML et al. Response rates in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia with FLT3-ITD mutation using 5-azacitidine plus sorafenib. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr. 6558)
7. Delauny J et al. Post hoc analysis of relationship between baseline white blood cell count and renal and hepatic function and response in a randomized phase III trial of decitabine in patients age 65 or older with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr. 6632)
8. Arthur C et al. Post hoc analysis of relationship between baseline white blood cell count and survival outcome in a randomized phase III trial of decitabine in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr. 6559)
9. Amrein P C et al. Phase I dose escalation study of bortezomib in combination with lenalidomide in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr. 6621)
10. Gardin C et al. Results of a phase II trial of azacitidine (AZA) with or without epoetin beta (EPO) in lower-risk MDS. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr. 6523)
11. Silverman LR et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 2002; 20: 2429–2440
12. Lyons RM et al. Hematologic response to three alternative dosing schedules of azacitidine in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2009; 27: 1850–1856
13. Fenaux P et al. Efficacy and Tolerability of Lenalidomide (LEN) in Patients (pts) >= 75 y vs ‹ 75 y with RBC Transfusion-dependant Low-/Int-1-risk MDS and del(5q). J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr. 6522)