ASCO 2013

Die Behandlung und Therapie des Pankreaskarzinoms bleibt weiterhin eine Herausforderung für uns praktisch tätige Onkologen. Zwar ist der therapeutische Nihilismus, getragen durch das Fehlen wirksamer Therapieoptionen, seit Mitte der 90er Jahre mit der Einführung von Gemcitabin als „backbone drug“ aufgehoben, während der ersten Dekade des neuen Jahrtausends gab es indes keine nennenswerten neuen Substanzen zur Erweiterung der Therapievielfalt und zur Verbesserung der Prognose unserer Patienten.

Stattdessen wurde der Einsatz bekannter Substanzen wie Gemcitabin, Oxaliplatin und 5-FU in der adjuvanten und weiterführenden Zweitlinientherapie ausgebaut. Durch den inzwischen routinemäßigen Einsatz adjuvanter und weiterführender Therapielinien sowie durch den konsequenten Ausbau supportiver Maßnahmen ist es uns mittlerweile möglich, die Überlebenszeit unserer Patienten deutlich zu verlängern. Dennoch bleibt das Pankreaskarzinom über alle Stadien hinweg eines der aggressivsten Karzinome unter den soliden Tumoren, und es bedarf stetiger weiterer Forschung zur Entwicklung neuer Substanzen und Therapiestrategien.

Anfang der aktuellen Dekade konnten Daten der französischen Arbeitsgruppe mit der Therapieintensivierung FOLFIRINOX (Oxaliplatin, Irinotecan, Fluorouracil, Folinsäure) überzeugen – sie stellten den bisherigen Standard (Gemcitabin) in der Palliativtherapie des Pankreaskarzinoms deutlich in den Schatten. Bei der Analyse der Studiendaten des FOLFIRINOX-Regimes zeigte sich durch die engere Auswahl der Einschlusskriterien in der Rekrutierung eine deutliche Selektion. Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand, höherem Bilirubin und Alter wurden ausgeschlossen. Trotz dieser Selektion kam es dennoch bei einem Teil der Patienten zu erheblicher Toxizität, sodass die Therapie nur für erfahrene Zentren und unter strikter Einhaltung der Einschlusskriterien empfohlen wird. In der Praxis wird meist ein modifiziertes Schema mit Reduktion des Fluorouracil-Bolus sowie der Irinotecan-Dosis verwendet. Zur Wirksamkeit dieses reduzierten Schemas liegen jedoch keine Daten vor, und es sollte demzufolge nicht ungeprüft zum Einsatz kommen.

Im letzten Jahr wurden vier große randomisierte Studien mit vielversprechenden Substanzen zum fortgeschrittenen Pankreaskarzinom abgeschlossen. Hier zeigten sich jedoch in der Studie zur Modifizierung des Signalweges mittels IGFR1-Blockade (GAMMA-Trial), in der Studie zur besseren intrazellulären Verfügbarkeit von Gemcitabin (LEAP) sowie in der Studie mit immunologischem Vakzinenansatz (TelVac) keine Vorteile für die Patienten.

Einzig die MPACT-Studie zur Wirksamkeit einer neuartigen Formulierung des Spindelgifts Paclitaxel (nab-Paclitaxel) konnte überzeugende Daten liefern, die bereits Ende Januar in Kurzform auf dem ASCO-GI in San Francisco präsentiert wurden. nab-Paclitaxel (an Albumin-Nanopartikel gebundenes Paclitaxel) richtet sich mittels gp60-Rezeptor-vermittelter Affinität gezielt gegen SPARC-exprimierende Tumorzellen und das umgebende Stroma (SPARC = secreted protein acidic and rich in cysteine). Auf der aktuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden die Daten in der vollen Bandbreite präsentiert. Diese sollen im Folgenden – als Highlight der aktuellen Thematik – in Gänze diskutiert werden, da sie erheblichen Einfluss auf die zukünftige Therapie des Pankreaskarzinoms nehmen werden.

Darüber hinaus werden neue Daten zur (neo)-adjuvanten und strahlentherapeutischen Behandlung vorgestellt und deren Einsatz für die tägliche Praxis geprüft. Nicht zuletzt sollen zudem molekulare Analysen zu Prädiktion präsentiert werden, die aktuell noch keinen Einzug in unsere klinische Versorgung nehmen, in Zukunft jedoch möglicherweise Selektionskriterien zur Vorauswahl bestimmter Therapiemodalitäten darstellen können.

Neoadjuvante Therapie – eine Option durch neue Substanzen?

Neoadjuvante Therapien beim Pankreaskarzinom sind außerhalb von Studien nicht etabliert. Bisherige Studien zeigten keine überzeugenden Daten für diesen Ansatz. Mackenzie et al. stellten Daten der neuartigen Kombination aus Gemcitabin und nab-Paclitaxel im neoadjuvanten Setting vor [1]. 25 potentiell operable Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen. Endpunkt war das histologische Ansprechen auf die Therapie anhand der Biopsate. 14 der 25 Patienten konnten die geplanten 3 Therapiezyklen erfolgreich beenden. Gründe für den Abbruch der Therapie bei den anderen Patienten waren eine Erhöhung der Retentionsparameter sowie Infektionen. 20 der 25 Patienten konnten erfolgreich reseziert werden, bei 19 Patienten gelang eine R0-Resektion. Bei 6 der 20 Patienten zeigte sich histologisch eine über 90%ige (Grad III/IV) Tumorresponse. Ein Patient verstarb im Verlauf der neoadjuvanten Therapie an einer Pneumonie. Die bildgebende Responserate wurde mit 16 % angegeben. Die Autoren folgerten aus ihren Ergebnissen die Machbarkeit sowie den Bedarf einer größeren Studie.

„Die hier gezeigte Effektivität der Kombination reicht nicht aus, um den Einsatz der Kombination Gemcitabin/nab-Paclitaxel für einen neoadjuvanten Ansatz derzeit zu empfehlen.“ Dr. Uwe Pelzer

Fazit

• Die Tumoransprechrate (16 %) unter einer neoadjuvanten Therapie mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel bleibt deutlich unter der Responserate der Phase-III-Studie (23 %) [2] und ist unzureichend für einen neoadjuvanten Einsatz.
• 5 von 25 Patienten, die bei der Erstdiagnose primär operabel waren, konnten nach der Induktionstherapie nicht mehr kurativ operiert werden.

Adjuvante Situation – neue Möglichkeiten?

Für die adjuvante Therapie des resezierten Pankreaskarzinoms ist aktuell entsprechend der S3-Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom" eine 6-monatige Therapie mit Gemcitabin oder 5-FU/Folinsäure empfohlen. Fukutomi et al. präsentierten die Ergebnisse der JASPAC 01-Studie [3]. Hier wurden – analog zu den europäischen ESPAC1/3- und CONKO 001-Studien – Patienten nach Resektion eines Pankreaskarzinoms postoperativ in unterschiedliche Behandlungsarme randomisiert. Zum Einsatz kamen die etablierte Substanz Gemcitabin im Vergleich zu der sich im asiatischen Raum etablierenden Substanz S1. Hier zeigte sich für S1 ein erstaunlicher Vorteil im progressionsfreien Intervall (HR 0,57: 95 % KI: 0,45– 0,72) sowie im Gesamtüberleben (HR 0,54 95 % KI: 0,35–0,83) (Abb. 1). Die Verdopplung des Gesamtüberlebens durch den adjuvanten Einsatz von Gemcitabin gegenüber der alleinigen Beobachtung konnte hier mit S1 nochmals verdoppelt werden. Das mediane Gesamtüberleben mit S1 liegt bei ca. 4 Jahren. Auch die Verträglichkeit von S1 schnitt bei den Patienten besser ab. Die Autoren schlussfolgerten, dass S1 die neue Standardtherapie zur adjuvanten Behandung von Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom werden sollte.

„Einschränkend ist zu erwähnen, dass in der JASPAC 01-Studie nur asiatische Patienten eingeschlossen wurden. Somit fehlt uns der Effektivitätsnachweis bei unseren kaukasischen Patienten. Zusätzlich ist aufgrund des andersartigen hepatischen Metabolismus mit einer höheren Toxizität zu rechnen. Vor dem sicheren Einsatz in Europa und den USA müssen zumindest randomisierte Phase-II-Prüfdaten an kaukasischen Patienten nachgereicht werden.“ Dr. Uwe Pelzer

Fazit

• Fukotomi et al. konnten überzeugende Daten zum Nutzen der Substanz S1 bei asiatischen Patienten liefern.
• Das Ziel der Studie, die Nicht-Unterlegenheit zu beweisen, konnte erreicht werden. Für den Beweis der Überlegenheit war die Studie nicht ausgerichtet.

Lokal fortgeschrittene Situation – Option für die Strahlentherapie?

In der S3-Leitlinie wird eine Radiochemotherapie für die lokal fortgeschrittenen Stadien aufgrund fehlender suffizienter Daten nicht empfohlen. Hammel et al. lieferten mit der LAP 07-Studie neue Schlüsseldaten zur Therapie des lokal fortgeschrittenen inoperablen Pankreaskarzinoms [4]. Hier wurden Patienten mit lokal inoperablem Pankreaskarzinom in eine Behandlung mit Chemotherapie (+/- Erlotinib) oder Radiochemotherapie (54 Gy + Capecitabin +/- Erlotinib), jeweils nach einer Chemotherapie-Induktionsphase (4 Zyklen Gemcitabin +/- Erlotinib) randomisiert. In die ITT-Analyse wurden 442 Patienten eingeschlossen. Die Auswertung der Überlebensdaten am Ende der Induktionschemotherapie zeigte keinen Vorteil der Induktion mit Gemcitabin/Erlotinib gegenüber der alleinigen Gemcitabin-Induktion (HR 1,19; 95 % KI: 0,97–1,45). Auch das Gesamtüberleben nach Induktionstherapie und nachgeschalteter Sequenz mit Radiochemotherapie oder nachgeschalteter alleiniger Chemotherapie zeigte keinen Vorteil für die intensivierte Therapieform (HR 1,03; 95 %KI: 0,79–1,34) (Abb. 2).

„Das lokal fortgeschrittene Karzinom des Pankreas muss wie die metastasierte Erkrankung angesehen und behandelt werden.“ Dr. Uwe Pelzer

Fazit

• Die hier präsentierten Daten zeigen erneut, dass die Radiochemotherapie (zumindest im heutigen Design) keinen Stellenwert bei der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms hat.
• Die postulierte lokale Tumorkontrolle spiegelt sich im Überleben nicht wider.
• Zusätzlich zeigen die Daten, dass die Kombination mit Erlotinib keinen zusätzlichen Gewinn an Überlebenszeit für die untersuchte Indikation bietet.

Metastasierte Situation – Lichtblick durch neue Substanz!

Gemäß der S3-Leitlinie haben wir für die metastasierte Situation aktuell die Gemcitabin-Monotherapie zur Verfügung, ggf. in Kombination mit Erlotinib. Für ausgewählte Patienten (ECOG 0/1, Alter < 75 Jahre, Bilirubin < 1,5 mg/dl) zeigt die Therapie mit der nicht zugelassenen Kombination FOLFIRINOX sehr gute Ergebnisse und hat sich in spezialisierten Zentren für wenige Patienten etabliert.

Middleton et al. präsentierten finale Daten zu einer großen randomisierten Immuntherapiestudie (TeloVac) [5]. Hier wurden insgesamt 1.110 Patienten in eine dreiarmige randomisierte Studie rekrutiert, in der die Kombinationstherapie aus Gemcitabin/Capecitabin und der Vakzine GV 1001 in drei verschiedenen Schemata verglichen wurde. Der zusätzliche Einsatz der Vakzine führte zu keinen erhöhten Toxizitäten, konnte jedoch auch keinen zusätzlichen Überlebensvorteil zeigen (p = 0,115).

Die Daten zur randomisierten „Biomarker“-Phase-II-Studie (LEAP) zum Einsatz der Substanz CO-101 (eine Lipid-konjugierte Formulierung von Gemcitabin) wurden von Poplin et al. präsentiert [6]. Es wurden 367 Patienten im ECOG-Status 0/1 in die Studie aufgenommen, die randomisiert entweder CO-101 oder Gemcitabin erhielten. Bei jedem Patienten wurde zudem die Expression des Membrantransporters hENT1 gemessen. Der erfolgversprechende Ansatz, durch die Konjugation von Gemcitabin mit Elaidinsäure (CO-101) einen hENT1-unabhängigen Transportmechanismus in die Tumorzelle zu finden, konnte nicht bestätigt werden. Die Hazard Ratio im Vergleich zum herkömmlichen Gemcitabin bei hENT1 low-exprimierenden Karzinomen lag bei 0,99 (95 % KI: 0,75–1,33). Darüber hinaus zeigen die Analysen überraschenderweise keine Prädiktion der Stärke der hENT1-Expression für das Ansprechen in der metastasierten Situation (HR 0,91; 95 % KI: 0,49–1,71). Das steht im Gegensatz zu den bisherigen retrospektiven Analysen vorheriger Studien in der adjuvanten Situation [7].

Von Hoff et al. präsentierten die Daten einer großen Phase-III-Studie (MPACT) zur Kombination von Gemcitabin mit dem an Albumin-Nanopartikel gebundenem Paclitaxel (nab-Paclitaxel) [2]. Frühe Daten hierzu wurden bereits auf dem ASCO-GI Anfang dieses Jahres präsentiert. Auf der aktuellen Tagung der ASCO wurden weitere Daten zum Tumoransprechen (Chiorean et al. [8]) und zur Analyse prädiktiver Faktoren (Moore et al. [9]) präsentiert. Insgesamt 861 Patienten wurden in die Phase-III-Studie aufgenommen. Die Kombination aus Gemcitabin und nab-Paclitaxel zeigte eine Überlegenheit hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens gegenüber der bisherigen Standardtherapie mit Gemcitabin (Hazard-Ratio 0,69; 95 % KI: 0,58–0,82). Dieser Vorteil bestätigte sich auch im Gesamtüberleben (HR 0,72; 95 % KI: 0,62–0,84) (Abb. 3). Bei 257 Patienten wurden PET-Scan-Untersuchungen durchgeführt, mit denen mittels nuklearmedizinischer Aktivitätsuntersuchung die radiologisch ermittelten Remissionsraten nochmals bestätigt werden konnten. Diese Untersuchungen geben uns auch weitere wertvolle Informationen zum Tumormetabolismus unter chemotherapeutischer Behandlung. Spezifische Tumormarkerverläufe von Carbohydrat-Antigen 19-9 (CA 19-9) konnten bei 750 Patienten analysiert werden. Hier wurde eine mindestens 90%ige Abnahme von CA 19-9 bei 16 % und eine mindestens 20%ige Abnahme bei weiteren 52 % der mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel behandelten Patienten beschrieben. Durch den Effektivitätsgewinn des zusätzlichen Einsatzes von nab-Paclitaxel erhöhte sich geringfügig das Nebenwirkungsprofil der Patienten. In erster Linie zeigte sich eine Erhöhung von Fatigue (>= Grad 3) von 7 % auf 17 %, Neutropenie (>= Grad 3) von 27 % auf 38 % und Neuropathie (>= Grad 3) von < 1 % auf 17 %. Eine Neuropathie setzt im Median nach 140 Tagen ein (>= Grad 3), ist reversibler Natur und zeigt eine mediane Latenzzeit (<= Grad 1) von 29 Tagen.

Durch den Einsatz von 151 Studienzentren in 11 Ländern sowie durch die Hinzunahme von Patienten mit ECOG 2 stehen die Daten auf einer soliden Basis und können so Anwendung für ein breites Kollektiv von Patienten finden, für die dringend neue Therapieoptionen benötigt werden. Die Zulassung der Substanz ist in Deutschland beantragt.

„Die Kombination von Gemcitabin und nab-Paclitaxel ist effektiv und gut verträglich. Sie steht auf einer soliden Basis und ist mit den genutzten Einschlusskriterien auf den überwiegenden Anteil unserer Patienten übertragbar. Sie wird in naher Zukunft die bisherige Standardtherapie ablösen.“ Dr. Uwe Pelzer

Fazit

• Die Daten zur additiven Immuntherapie sowie zur Biomarker-gesteuerten (hENT1)  Therapie zeigen leider keinen Gewinn für die Patienten.
• Ein durchschlagender Erfolg in der Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms zeigt sich jedoch in der Kombination von Gemcitabin und nab-Paclitaxel: Hier zeigen sich ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben im Vergleich zu einer alleinigen Therapie mit Gemcitabin.

Prädiktive Faktoren – was kann uns das Tumorgewebe verraten?

Die Suche nach prädiktiven Faktoren bei der Therapie des Pankreaskarzinoms ist derzeit Gegenstand intensiver Forschungen. Einerseits können diese Faktoren zur Selektion von Patienten mit besserem Ansprechen genutzt werden, andererseits werden Patienten vor ineffektiven  Therapien und deren möglichen Nebenwirkungen geschützt.

Unter diesem Aspekt spielt unter anderem die hENT1-Expression eine wichtige Rolle. Die aktuellen Daten der LEAP-Studie zeigten keinen Einfluss der hENT1-Expression der Tumorzelle auf das Ansprechen auf eine Gemcitabin-Therapie in der metastasierten Situation [6]. Daten aus früheren Studien zeigten eine Prädiktion für das Ansprechen auf eine adjuvante Therapie mit Gemcitabin [7]. Neoptolemus et al. präsentierten nun Tumorgewebsuntersuchungen der gewonnenen Präparate aus den adjuvanten ESPAC-Studien [10]. Es zeigte sich eine deutliche spezifische Prädiktion der hENT1-Expression für das Ansprechen auf Gemcitabin in der adjuvanten Therapie (HR 0,6; 95 % KI: 0,43–0,83). Eine hohe hENT1-Expression ist mit einem deutlich längeren Überleben assoziiert. Für die Behandlung mit 5-FU zeigte sich kein prädiktiver Zusammenhang (Abb. 4).

Die SPARC-Expression im Tumorstroma scheint für das Therapieansprechen eines Pankreaskarzinoms ebenfalls ein wesentlicher Faktor zu sein. Die Daten aus der Phase-II-Studie von Von Hoff et al. (JCO 2011) zeigten einen positiven Zusammenhang zwischen dem Ansprechen auf nab-Paclitaxel und einer erhöhten SPARC-Expression im Stroma [11]. Daten aus der aktuellen Phase-III-Studie [2] werden noch generiert. Sinn et al. zeigten auf der aktuellen ASCO-Jahrestagung Daten zur SPARC-Expression bei adjuvanten Patienten der CONKO-Studien [12]. Hier konnte ein prädiktiver Zusammenhang zwischen einer adjuvanten Gemcitabin-Therapie und der SPARC-Expression im Gewebe gezeigt werden. Eine hohe SPARC-Expression geht mit einem geringeren Ansprechen auf eine Gemcitabin-Therapie einher. Dies zeigt sich sowohl für die Expression im Gewebe (p = 0,007) als auch für die Expression im Zytoplasma (p = 0,002) der malignen Zellen. Für eine Therapie mit 5-FU scheint die Expression von SPARC weder im Gewebe (p = 0,77) noch im Zytoplasma (p = 0,84) der Tumorzelle einen Einfluss auf die Wirksamkeit zu haben.

“Die Ergebnisse zu den prädiktiven Faktoren sind noch zu uneinheitlich, um diese in der Praxis nutzen zu können. Die Rolle von hENT1 und SPARC neben weiteren Faktoren wie zum Beispiel Smad4 muss weiter geprüft werden. Es müssen zukünftig einheitliche Laborverfahren, Antikörper, Nomenklaturen und Scoringsysteme verwendet werden, um die Resultate der einzelnen Arbeitsgruppen vergleichen zu können. Biobanken an großen akademischen Einrichtungen sollten zur zentralen Analyse dieser Faktoren intensiver genutzt und weiter aufgebaut werden.“ Dr. Uwe Pelzer

Literatur

1. MacKenzie S, Zeh H, McCahill LE et al. A pilot phase II multicenter study of nab-paclitaxel (Nab-P) and gemcitabine (G) as preoperative therapy for potentially resectable pancreatic cancer (PC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4038).
2. Von Hoff DD, Ervin TJ, Arena FP et al. Results of a randomized phase III trial (MPACT) of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone for patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas with PET and CA19-9 correlates. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4005^).
3. Fukutomi A, Uesaka K, Boku N et al. JASPAC 01: Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancer. Presented at Oral Abstract Session, Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer, ASCO 2013, Chicago, Abstract 4008.
4. Hammel P, Huguet F, Van Laethem J-L et al. Comparison of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy (CT) in patients with a locally advanced pancreatic cancer (LAPC) controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: Final results of the international phase III LAP 07 study. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA4003).
5. Middleton GW, Valle JW, Wadsley J et al. A phase III randomized trial of chemoimmunotherapy comprising gemcitabine and capecitabine with or without telomerase vaccine GV1001 in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA4004).
6. Poplin E, Wasan H, Rolfe L et al. Randomized multicenter, phase II study of CO-101 versus gemcitabine in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) and a prospective evaluation of the of the association between tumor hENT1 expression and clinical outcome with gemcitabine treatment. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4007).
7. Farrell JJ, Elsaleh H, Garcia M et al. Human equilibrative nucleoside transporter 1 levels predict response to gemcitabine in patients with pancreatic cancer. Gastroenterology 2009; 136: 187-195.
8. Chiorean EG, Von Hoff DD, Ervin TJ et al. CA19-9 decrease at 8 weeks as a predictor of overall survival (OS) in a randomized phase III trial (MPACT) of weekly nab-paclitaxel (nab-P) plus gemcitabine (G) versus G alone in patients with metastatic pancreatic cancer (MPC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4058^).
9. Moore MJ, Von Hoff DD, Ervin TJ et al. Prognostic factors (PFs) of survival in a randomized phase III trial (MPACT) of weekly nab-paclitaxel (nab-P) plus gemcitabine (G) versus G alone in patients (pts) with metastatic pancreatic cancer (MPC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4059^).
10. Neoptolemos JP, Greenhalf W, Ghaneh P et al. HENT1 tumor levels to predict survival of pancreatic ductal adenocarcinoma patients who received adjuvant gemcitabine and adjuvant 5FU on the ESPAC trials. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4006).
11. Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ et al. Gemcitabine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol 2011; 29: 4548-4554.
12. Sinn M, Sinn BV, Striefler JK et al. SPARC in pancreatic cancer: Results from the CONKO-001 study. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4016).