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wissenschaftliche Highlights mitExpertenmeinungen zur Praxisrelevanz
PROFESSIONELL – AKTUELL – PRAXISRELEVANT
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Prof. Dr. med. Stephan Kanzler, Leopoldina-Krankenhaus, Schweinfurt
Die Therapieergebnisse beim Pankreaskarzinom haben sich in den letzten Jahren in Deutschland nur unwesentlich verbessert: Es treten etwa 15.000 Neuerkrankungen pro Jahr auf und wir beobachten weiterhin eine sehr schlechte 5-Jahres-Überlebensrate von 7 % – trotz umfangreicher therapeutischer Bemühungen. Die wichtigsten Gründe für diese ungewöhnlich schlechte Prognose sind fehlende Screeningmöglichkeiten zur Früherkennung, eine häufig primär metastasierte Situation und damit fehlende operative Optionen, ein häufig aggressives Tumorwachstum, hohe Rezidivraten trotz R0-Resektion sowie limitierte chemotherapeutische Möglichkeiten.
Die Einführung von nab-Paclitaxel+Gemcitabin und FOLFIRINOX in die Chemotherapie bei metastasierter Situation hat in neuerer Zeit Anlass zur Hoffnung gegeben, dass Überlebensdaten in der palliativen Situation substantiell verbessert werden können [1, 2]. In naher Zukunft werden Studien zu multimodalen Therapiekonzepten folgen (neoadjuvante sowie intensivierte adjuvante Konzepte), wie sie bereits beim Rektum-, Ösophagus- und Magenkarzinom fest etabliert sind und zu beachtlichen Verbesserungen des Therapieerfolgs geführt haben.
Anfang 2013 wurden auf dem Gastrointestinal Cancer Symposium die Daten der MPACT-Studie vorgestellt. Mittlerweile liegt die Studie als Vollpublikation vor [2]. Mit dem Nachweis eines Überlebensvorteils unter nab-Paclitaxel+Gemcitabin im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie wurde der primäre Endpunkt erreicht (Gesamtüberleben in der primären Auswertung 8,5 vs. 6,7 Monate; p < 0,001). Die Autoren dieser Studie gaben nun ein aktuelles Update zu den Überlebensdaten und zu Subgruppenanalysen von Patienten mit den ungünstigen Prognosemarkern „Neutrophilen/Lymphozyten-Ratio (NLR)“ und „erhöhtes CA 19-9“ bei Diagnosestellung [3]. Nach Versterben von 92 % der Patienten im Gemcitabinarm und 88 % im nab-Paclitaxelarm sind die Überlebensdaten nun als sehr robust einzustufen. Der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen beiden Therapiearmen ist weiterhin hochsignifikant vorteilhaft zugunsten der Kombinationstherapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin (8,7 Monate vs. 6,6 Monate; p < 0,001; HR = 0,72). Auch die Zahl der Langzeitüberlebenden war im Kombinationsarm höher, wenngleich dies insgesamt nur sehr wenige Patienten betrifft. Für Patienten mit prognostisch ungünstigen Markern (NLR und CA 19-9) zeigten sich unter der Kombinationstherapie bessere Überlebensdaten im Vergleich zur Monotherapie (signifikant für CA 19-9; Tab. 1), sodass auch diese Patienten von einer Behandlung mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin profitieren.
„Die MPACT-Studie belegt, dass nab-Paclitaxel+Gemcitabin beim metastasierten Pankreaskarzinom im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie zu einem signifikanten Überlebensvorteil führt – auch bei Patienten mit ungünstigen prognostischen Markern (z. B. deutlich erhöhtes CA 19-9).“ Prof. Dr. Stephan Kanzler
Eine amerikanische Studiengruppe stellte die Ergebnisse einer Phase-I-Studie zur Toxizität und Wirksamkeit einer Kombinationsbehandlung von nab-Paclitaxel mit einem FOLFOX-Regime vor [4]. Für diese Kombination, die mit 25 Patienten in verschiedenen Dosisstufen getestet wurde, lag die MTD (maximal tolerierte Dosis) von nab-Paclitaxel bei 150 mg/m² alle 2 Wochen (zusammen mit FOLFOX). Hauptnebenwirkung war eine Neuropathie, der durch eine Reduktion der Oxaliplatindosis auf 68 mg/m² begegnet werden konnte. In einer ersten Auswertung der ersten 15 Patienten berichteten die Autoren über ein partielles Ansprechen von 53 %, sodass diese Kombination sehr vielversprechend erscheint.
Fazit
In einer retrospektiven Analyse wurde die Versorgungsrealität hinsichtlich der palliativen Erstlinientherapie im ambulanten Bereich in den USA untersucht [5]. Von 2.422 Patienten, die in diesem Register untersucht wurden, erhielten 27 % eine FOLFIRINOX- und 73 % eine Gemcitabin-basierte Erstlinientherapie (nab-Paclitaxel+Gemcitabin 7,8 %). Hierbei zeigte sich ab Juni 2011 eine Zunahme der FOLFIRINOX-Therapie für Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand und ab April 2013 eine Zunahme für nab-Paclitaxel+Gemcitabin – jeweils unmittelbar nach den entsprechenden Veröffentlichungen. Das adjustierte Gesamtüberleben lag in der FOLFIRINOX-Gruppe bei 11,2 Monaten vs. 7,2 Monate in der Gemcitabingruppe. In der nab-Paclitaxel+Gemcitabin-Gruppe wurde ein Gesamtüberleben von 10,2 Monaten beobachtet. Diese Daten aus der ambulanten Breitenversorgung zeigen für nab-Paclitaxel+Gemcitabin mit 10,2 Monaten ein deutlich besseres Gesamtüberleben als die aktuellen Zahlen aus der MPACT-Zulassungsstudie (8,7 Monate, siehe oben [3]). Auch in einer populationsbasierten Untersuchung mit 3.796 konsekutiven Patienten wurde die Versorgungsrealität bei der Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms über die letzten 9 Jahre untersucht [6]. Tab. 2 und Abb. 1 fassen den Trend zu einer intensivierten und effektiveren Therapie mit FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel+Gemcitabin zusammen.
„Für Patienten mit sehr gutem Allgemeinzustand ist die FOLFIRINOX-Chemotherapie der Therapiestandard in der Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms. Für alle anderen sollte nab-Paclitaxel+Gemcitabin als Erstlinientherapie erwogen werden.“ Prof. Dr. Stephan Kanzler
Fazit
Die Rolle des Tumormarkers CA 19-9 als früher Surrogatmarker für progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Gesamtansprechrate (ORR) wurde in einer retrospektiven Auswertung der Phase-III-Studien ACCORD11 und PRODIGE4 (FOLFIRINOX vs. Gemcitabin) untersucht [7]. Von insgesamt 342 Patienten hatten 283 bei Therapiebeginn erhöhte CA 19-9-Werte. Von diesen gingen 160 Patienten, bei denen regelmäßige CA 19-9-Bestimmungen vorlagen, in die Auswertung ein. Einerseits zeigte sich auch in dieser Subgruppe die Überlegenheit des FOLFIRINOX-Regimes gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie mit besserem PFS (6,7 vs. 3,9 Monate; p < 0,001) und OS (12,0 vs. 7,6 Monate; p = 0,001). Andererseits waren sowohl ein bester CA 19-9-Abfall >= 20 % als auch ein CA 19-9-Abfall >= 20 % bis Woche 8 hochsignifikant mit PFS und OS korreliert (CA 19-9-Abfall >= 20% bis Woche 8: PFS 6,1 vs. 3,0 Monate; p = 0,001 und OS 10,3 vs. 7,8 Monate; p = 0,002). Zudem hatten Patienten im FOLFIRINOX-Arm häufiger einen besten CA 19-9-Abfall von >= 20 % und einen CA 19-9-Abfall von >= 20 % bis Woche 8 und damit einhergehend bessere ORR- und OS-Raten (Tabelle 3).
Fazit
Nach einer Gemcitabin-Monotherapie gibt es bislang keinen etablierten Standard für die Zweitlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom. Die CONKO-003-Studie konnte einen geringen Überlebensvorteil für Oxaliplatin/5-FU (OFF) zeigen [8]. Eine Bestätigung dieser Daten steht aus. In der PANCREOX-Studie wurden 108 Patienten nach Gemcitabin-Monotherapie mit mFOLFOX6 vs. intravenösem 5FU/LV behandelt (ECOG Performance-Status < 2) [9]. Als unerwartetes Ergebnis zeigte sich dabei in der mFOLFOX6-Gruppe ein schlechteres Gesamtüberleben als in der 5FU/LV-Gruppe. Für PFS und ORR wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet (Tab. 4). Nach diesen Ergebnissen liegt der Stellenwert einer oxaliplatinbasierten Chemotherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom wohl vorwiegend in der Erstlinientherapie.
In einer weiteren interessanten Phase-II-Zweitlinienstudie nach Gemcitabin-Monotherapie wurde der Stellenwert von Capecitabin mit oder ohne dem JAK1/JAK2-Inhibitor Ruxolitinib untersucht [10]. Ruxolitinib greift in lokale und systemische Entzündungsprozesse ein, die bei vielen Tumorerkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Insbesondere Patienten mit einem erhöhten CRP-Wert (> 13 mg/l) als Ausdruck einer systemischen Entzündungsreaktion profitierten deshalb von einer zusätzlichen Therapie mit Ruxolitinib. Bei diesen Patienten waren in der Ruxolitinibgruppe nach 3 bzw. 6 Monaten noch 48 % bzw. 42 % am Leben, verglichen mit 29 % bzw. 11 % in der Placebogruppe. Der Vorteil im Gesamtüberleben für die Patienten mit erhöhter Entzündungsaktivität war signifikant (p = 0,01), sodass dieses Konzept weiterverfolgt werden wird.
„Der Stellenwert einer Oxaliplatintherapie in der Zweitlinientherapie ist ungewiss.“ Prof. Dr. Stephan Kanzler
Fazit
Eine erhöhte Expression von HENT1 (human equilibrative nucleosid transporter 1) gilt als potentieller prädiktiver Marker, um krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS) nach adjuvanter Gemcitabin-Chemotherapie vorherzusagen. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden 156 Tumorpräparate aus der CONKO-001-Studie von einem erfahrenen Pathologen immunhistochemisch auf die Expression von HENT1 untersucht (88 Patienten mit adjuvanter Gemcitabin-Therapie und 68 Patienten ohne adjuvante Therapie) [11]. Eine hohe HENT1-Expression wurde definiert als „HENT1-Expression in mehr als 50 % der Tumorzellen“. Bei den Gemcitabin-Patienten bzw. in der Kontrollgruppe betrug das mediane DFS 12,9 bzw. 6,2 Monate, das mediane Gesamtüberleben 22,7 bzw. 19,1 Monate und war somit mit der Gesamtpopulation der Studie vergleichbar. Allerdings wurde keine Korrelation zwischen der Höhe der HENT1-Expression und dem DFS oder OS beobachtet, sodass die prädiktive Wertigkeit einer HENT1-Überexpression weiter offen bleibt bzw. eher unwahrscheinlich ist.
„Eine routinemäßige HENT1-Bestimmung zur Prädiktion des Ansprechens einer adjuvanten Chemotherapie beim Pankreaskarzinom kann außerhalb von Studien nicht empfohlen werden.“ Prof. Dr. Stephan Kanzler
Fazit
In der adjuvanten Situation ist nach R0- oder R1-Resektion bislang eine 6-monatige Gemcitabin-Therapie Standard. Die APACT-Studie untersucht, ob die Hinzunahme von nab-Paclitaxel zu einer Verbesserung von DFS und OS führt (Phase III, randomisiert, n = 800) [12].
In einem ambitionierten Phase-II-Konzept wird in der NEONAX-Studie eine neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin im Vergleich zur alleinigen adjuvanten Chemotherapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin beim primär operablen Pankreaskarzinom untersucht (n = 162) [13].
Die RAINIER-Studie untersucht den Einfluss einer Inhibition von HSP27 (heat shock protein 27) in der metastasierten Situation [14]. Pankreaskarzinompatienten weisen signifikant höhere HSP27-Spiegel auf als Gesunde. OGX-427 (Apatorsen) ist ein Antisense-Oligonukleotid, welches HSP27-mRNA bindet und somit die HSP27-Synthese unterdrückt. Chemotherapiebackbone ist in dieser hochinteressanten Studie nab-Paclitaxel+Gemcitabin (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert; n = 130).
Fazit
Aktuelle Studien untersuchen interessante Aspekte der Therapie von Patienten mit Pankreaskarzinom. Dazu gehören: