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Pankreaskarzinom – mit zielgerichteten Therapieansätzen zu neuen therapeutischen Möglichkeiten

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Pankreaskarzinom – mit zielgerichteten Therapieansätzen zu neuen therapeutischen Möglichkeiten

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Prof. Dr. med. Günter Schlimok & Prof. Dr. med. Julia Caroline Radosa

Pankreaskarzinom

Prof. Dr. med. Günter Schlimok, Praxis Dr. Hellmann und Kollegen, Augsburg

Das Pankreaskarzinom ist die vierthäufigste Todesursache bei Patienten mit Krebserkrankungen. Das 5-Jahres-Überleben liegt über alle Tumorstadien unter 10 %. Bei der Erstdiagnose ist nur in etwa 15 % eine resektable Erkrankung nachweisbar [1]. Da somit bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten eine fortgeschrittene beziehungsweise metastasierte Erkrankung vorliegt, hat sich der Fokus der medikamentösen Therapie auf diese Indikation gerichtet. In den letzten Jahren sind zwei Chemotherapiekombinationen zum Standard der Erstlinientherapie geworden – das FOLFIRINOX-Regime und die Kombination von nab-Paclitaxel und Gemcitabin. Beide Schemata zeigen, verglichen mit Gemcitabin allein, einen klinisch bedeutsamen Nutzen für die Patienten.

Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

Neues zur Erstlinientherapie

In der MPACT-Studie konnte als wichtigstes Ergebnis ein Überlebensvorteil unter nab-Paclitaxel + Gemcitabin im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie (8,7 vs. 6,6 Monate; p < 0,001) gezeigt werden [2]. In einer weiteren Subgruppenanalyse, die jetzt im Rahmen des ASCO-Kongresses publiziert wurde, zeigte sich, dass die Therapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin, verglichen mit dem Kontrollarm, eine ähnliche Größenabnahme des Primärbefundes im Pankreas (-22,15 % vs. -7,02 %) und der Metastasen (-24,27 % vs. -8,74 %) hervorruft [3].

In einer weiteren aktuellen Analyse der Daten der MPACT-Studie wurde zudem der Einfluss der Therapie auf den Karnofsky-Index untersucht [4]. Bei einem nahezu identischen Ausgangswert (nab-P +G vs. G, 86,7 % vs. 87,1 %) wurde bei den Patienten mit der Kombinationstherapie aus nab-Paclitaxel + Gemcitabin ein signifikant geringerer Abfall des Karnofsky-Index beobachtet. Der Unterschied wurde signifikant zwischen Tag 100 und Tag 200 und blieb auch in der Folge stabil.

In einer kleinen Phase-II-Studie an 27 Patienten mit metastasierten Pankreaskarzinomen wurde die alternierende Gabe von nab-Paclitaxel + Gemcitabin und FOLFIRI als Erstlinientherapie geprüft. Die Toxizität der alternierenden Verabreichung war vergleichbar mit der der beiden Schemata, die Ansprechraten und Überlebenszeiten schienen jedoch nicht besser zu sein als die von nab-Paclitaxel + Gemcitabin beziehungsweise FOLFIRINOX allein [5].

Der Frage nach einer Erhaltungstherapie im Rahmen der Erstlinientherapie verfolgte eine Studie mit 31 Patienten, welche die Gabe von Capecitabin (initiale mediane Dosierung von 2.000 mg/m2) nach mindestens vier Zyklen FOLFIRINOX prüfte [6]. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug elf Monate, nach der ersten Progression erhielten die Patienten erneut FOLFIRINOX. Die mediane Gesamtüberlebenszeit lag bei 19 Monaten, nach einem Jahr lebten noch 74 %, nach zwei Jahren noch 24 % der Patienten.

„Auch nach dem ASCO-Kongress 2015 stellen die Kombination von nab-Paclitaxel und Gemcitabin sowie das FOLFIRINOX-Schema den Standard für die Erstlinientherapie des fortgeschritten Pankreaskarzinoms dar.“ Prof. Dr. med. Günther Schlimok

Fazit

Nab-Paclitaxel + Gemcitabin zeigt eine vergleichbare Wirksamkeit im Bereich des Primärtumors und der Metastasen.
Nab-Paclitaxel + Gemcitabin resultiert in einem besseren Karnofsky-Index, verglichen mit einer Gemcitabin-Monotherapie.
Der alternierende Einsatz von nab-Paclitaxel + Gemcitabin und FOLFIRI scheint keinen Vorteil zu bringen.
Zur Einschätzung der Wertigkeit einer Erhaltungstherapie sind die Ergebnisse laufender Phase-II/III-Studien abzuwarten.

Neues zur Zweitlinientherapie

Die Kombination von Docetaxel und Oxaliplatin wurde in einer Studie der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft (AIO) an 44 Patienten untersucht [7]. 95,5 % der Patienten erhielten Gemcitabin als Erstlinientherapie. Bei 15,9 % der Patienten konnte eine partielle Remission erzielt werden, das mittlere progressionsfreie Überleben lag bei sieben Wochen, die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 40 Wochen.

Fazit

Nach Gemcitabin ist die Kombination von Docetaxel und Oxaliplatin eine mögliche Therapievariante.

Neoadjuvante Therapieansätze bei operablem Pankreaskarzinom

In der australischen Phase-III-Studie AGIT GAP erhielten 41 Patienten mit einem operablen Pankreaskarzinom 2 Zyklen einer neoadjuvanten Therapie aus nab-Paclitaxel + Gemcitabin, postoperativ wurden Zyklen dieser Therapie verabreicht [8]. Die neoadjuvante Therapie resultierte in einer R0-Rate von 52 % (tumorfreier Rand ≥ 1 mm) und einer R0-Rate von 86 % bei einem tumorfreien Rand kleiner 1 mm. 93 % der Patienten erhielten die präoperative Chemotherapie, postoperativ konnte die Therapie bei 60 % der Patienten begonnen werden.

Im amerikanischen Alliance Trial A 021101 erhielten Patienten mit – nach radiologischen Kriterien – grenzwertig resektablen Pankreaskarzinomen präoperativ Zyklen eines modifizierten FOLFIRINOX-Schemas (Oxaliplatin 85 mg/m2, Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 Tag 1, gefolgt von 5-FU 2.400 mg/m2 x 48 Std.) und eine Chemoradiotherapie mit Capecitabin [9]. Nach der Pankreatektomie wurden zwei Zyklen einer Gemcitabin-Monotherapie verabreicht. 21 der 22 Patienten komplettierten die präoperative Therapie, 2 Patienten zeigten eine komplette und Patienten eine partielle Remission. Bei den 15 Patienten, die sich einer Pankreatektomie unterzogen, konnte in 93 % der Fälle eine R0-Resektion erzielt werden.

In der initiierten NEPAFOX-Studie, einer randomisierten Phase-II/III-Studie, soll der perioperative Einsatz von FOLFIRINOX mit einem adjuvanten Gemcitabin-Therapiearm verglichen werden [10].

Fazit

Der Einsatz von nab-Paclitaxel + Gemcitabin und FOLFIRINOX in multimodalen perioperativen Konzepten ist ermutigend, prospektive randomisierte Phase-III-Studien an einem größeren Patientenkollektiv sind jedoch dringend erforderlich.

Adjuvante Therapie bei operablem Pankreaskarzinom

Die adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin über sechs Monate verbessert signifikant das Überleben der Patienten mit operablen Pankreaskarzinomen. Die CONKO-005-Studie prüfte, ob die zusätzliche Gabe des EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Erlotinib die Therapieergebnisse nach R0-Resektion zusätzlich verbessert [11]. Hierzu wurden 436 Patienten in einen Gemcitabin/Erlotinib- und in einen Gemcitabin-Monotherapie-Arm randomisiert. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 41 Monaten zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der krankheitsfreien (11,6 vs. 11,6 Monate) und in der Gesamtüberlebenszeit (24,6 vs. 26,5 Monate). In der neu aufgelegten randomisierten APACT-Studie soll bei geplanten 800 Patienten mit R0/R1-resezierten Pankreaskarzinomen geklärt werden, ob eine adjuvante Kombinationstherapie aus nab-Paclitaxel + Gemcitabin einer Standard-Gemcitabin-Monotherapie überlegen ist [12]).

„In der neoadjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms sollten heute entweder das nab-Paclitaxel/Gemcitabin- oder das FOLFIRINOX-Schema Anwendung finden.“ Prof. Dr. med. Günther Schlimok

Fazit

Neue Therapiekonzepte sind erforderlich, um die adjuvante Therapie der Patienten nach Pankreatektomie zu verbessern.

Neue zielgerichtete Therapieansätze

Gegen dasTumorstroma gerichtete Therapieansätze

Das Tumorstroma von Pankreaskarzinomen ist sehr dicht, es stellt eine Barriere dar und verhindert so eine effektive Penetration der Chemotherapie in den Tumor. In diesem Zusammenhang stellt die pegylierte rekombinante Hyaluronidase PEG PH20 eine aussichtsreiche Substanz dar. PEG PH20 baut Hyaluronsäure, eine wichtige Substanz des Tumorstromas, effektiv ab und kann so den Zustrom und die Verteilung von Chemotherapeutika im Tumor verbessern. In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde bei unbehandelten metastasierten Pankreaskarzinomen eine Kombination aus PEG PH20 + nab-Paclitaxel + Gemcitabin gegen nab-Paclitaxel + Gemcitabin geprüft [13]. 135 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, 44 % davon wiesen einen hohen Hyaluronsäuregehalt im Tumorstroma auf. Als wichtigste Nebenwirkung der Gabe von PEG PH20 wurden gehäuft venöse Thrombosen beobachtet, die jedoch durch eine prophylaktische subkutane Heparingabe deutlich reduziert werden konnten (Tab. 1). Bei den Patienten mit einem hohen Hyaluronsäuregehalt im Stroma konnte durch die Therapie mit PEG PH20 eine höhere Gesamtansprechrate (52 % vs. 24 %; p = 0,038) (Tab. 2a) und eine verlängerte progressionsfreie Überlebenszeit (9,2 vs. 4,3 Monate; p = 0,05) erzielt werden (Tab.2b).

Tab. 1: Verträglichkeit der Therapie mit pegylierter rekombinanter Hyaluronidase PEG PH20 in Kombination mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom (modifiziert nach Hingorani SR et al. Presented at Oral Abstract Session, Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer, ASCO 2015, Chicago, abstract 4006 [13]).

Tab. 2a: Gesamtansprechraten und Dauer des Ansprechens bei Patienten mit unbehandeltem metastasiertem Pankreaskarzinom mit hohem Hyaluronsäuregehalt (HA hoch) im Tumorstroma unter einer Therapie mit pegylierter rekombinanter Hyaluronidase PEG PH20 in Kombination mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin (PAG) im Vergleich zu nab-Paclitaxel + Gemcitabin (AG) alleine. (modifiziert nach Hingorani SR et al. Presented at Oral Abstract Session, Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer, ASCO 2015, Chicago, abstract 4006 [13]).

Tab.2b: Progressionsfreies Überleben bei Patienten mit unbehandeltem metastasiertem Pankreaskarzinom mit hohem Hyaluronsäuregehalt (HA hoch) im Tumorstroma unter einer Therapie mit pegylierter rekombinanter Hyaluronidase PEG PH20 in Kombination mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin (PAG) im Vergleich zu nab-Paclitaxel + Gemcitabin (AG) alleine. (modifiziert nach Hingorani SR et al. Presented at Oral Abstract Session, Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer, ASCO 2015, Chicago, abstract 4006 [13]).

Bei der Analyse der Gesamtüberlebenszeit zeigte sich ein Trend für die mit PEG PH20 behandelten Patienten (12 vs. 9 Monate), der jedoch statistisch nicht signifikant war.

Gegen den RAS-Pathway gerichtete Therapieansätze

In Adenokarzinomen des Pankreas können mit Next-Generation-Sequencing(NGS)-Technologien in bis zu über 90 % aktivierende KRAS-Mutationen nachgewiesen werden. Der Nachweis von KRAS-mutierter ctDNA im Plasma kann als Maß der Disseminierung der Tumorerkrankung und somit als prognostischer Marker genutzt werden. In einer auf dem ASCO-Kongress präsentierten Studie an 182 Patienten mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen konnte eine signifikante negative Korrelation zwischen zirkulierender und mutierter ctDNA und dem Überleben gefunden werden [14]).

Therapeutisch wurde in einer randomisierten Phase-II/III-Studie bei 160 unbehandelten metastasierten Patienten geprüft, ob die Gabe von Rigosertib zusätzlich zu Gemcitabin das Überleben verbessert. Rigosertib ist ein „small molecule“, das die zelluläre Signalübertragung hemmt, indem es als „RAS mimetic“ agiert – also RAS nachahmt und an eine RAS-bindende Domain andockt. Außerdem hemmt es weitere Kinasen, einschließlich der Polo-like-Kinase (PLK1) und der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Die zusätzliche Gabe von Rigosertib zu einer Gemcitabin-Chemotherapie führte jedoch in dieser Studie zu keiner Verbesserung der Ansprechrate oder der progressionsfreien Überlebenszeit [15].

RAS-Mutationen führen zur Aktivierung der RAF/MEK/ERK- und PI3K/AKT/TOR-Signalwege. In einer randomisierten Studie wurden 113 metastasierte Patienten, bei denen eine Gemcitabin-Therapie versagt hatte, entweder mit einer Kombination des MEK-Inhibitors Selumetinib und des AKT-Inhibitors MK-2206 oder mit FOLFOX 6 behandelt. Der Therapiearm mit den beiden Inhibitoren zeigte bei der Auswertung im Vergleich zu einer FOLFOX-6-Therapie eine verkürzte Überlebenszeit [16].

Gegen den JAK/STAT-Pathway gerichtete Therapieansätze

Studien konnten zeigen, dass die JAK2- und STAT-Signalwege wichtig für die Initiierung und die Progression von Pankreastumoren sind. Zusätzlich stehen klinische Symptome des Pankreaskarzinoms, wie Gewichtsverlust und Kachexie, zum Teil mit dem JAK/STAT-Pathway in Verbindung. In der randomisierten Phase-II-Studie RECAP konnte bei metastasierten Pankreaskarzinomen nach Gemcitabin-Versagen gezeigt werden, dass der JAK1/JAK2-Inhibitor Ruxolitinib in Kombination mit Capecitabin bei Patienten mit hohen CRP-Werten (48 % der Patienten) einen signifikanten Überlebensvorteil bewirkt [17]. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden die randomisierten Phase-III-Studien JANUS1 und JANUS2 gestartet, die den Nutzen von Ruxolitinib in Kombination mit Capecitabin bei Patienten mit metastasierten Pankreaskarzinomen und hohen CRP-Werten überprüfen [18, 19].

Therapeutische Ansätze bei BRCA-1/2-Mutationen

BRCA1-Mutationen wurden in 5 % und BRCA2-Mutationen in 17 % der Proben aus Pankreaskarzinomen nachgewiesen [20]. BRCA-mutierte Tumoren sind sensibel auf Platin und PARP-Inhibitoren. Im Rahmen der Ende 2014 gestarteten randomisierten Phase-III-Studie POLO soll nun geklärt werden, ob eine durch Platin stabilisierte Tumorerkrankung bei Patienten mit nachgewiesenen BRCA1/2-Mutationen durch die Gabe des PARP-Inhibitors Olaparib länger stabil erhalten werden kann [21].

Immuntherapeutische Ansätze

Immuntherapeutische Ansätze, die negativ regulatorische Moleküle auf aktivierten T-Zellen (CTLA-4, PD-1) oder die entsprechenden Liganden (PD-L1) als therapeutisches Ziel haben – sogenannte Checkpoint-Inhibitoren –, sind bei einer Reihe von soliden Tumoren erfolgreich. Aktuell werden vor allem Kombinationen mit derartigen Checkpoint-Inhibitoren beim Pankreaskarzinom erprobt.

So wird die Kombination von Gemcitabin mit dem CTLA-4-blockierenden Antikörper Ipilimumab bei fortgeschrittenen Pankreastumoren [22], die Gabe des PD-1-Antikörpers Pembrolizumab zusammen mit einer Radiochemotherapie in der neoadjuvanten Situation [23] und eine Kombination aus den Vakzinen GVAX + CRS-207 und dem PD1-Inhibitor Nivolumab [24] in der metastasierten Situation geprüft.

„In letzter Zeit wurden interessante Subgruppen beim Pankreaskarzinom definiert. So kann bei 48 % der Patienten ein deutlich erhöhter CRP-Wert im Serum nachgewiesen werden, 44 % der Tumoren haben einen hohen Gehalt an Hyaluronsäure im Stroma und 22 % der Tumoren weisen eine BRCA-1/2-Mutation auf. Zielgerichtete Substanzen für diese Subgruppen stehen zur Verfügung. Zusammen mit den angesprochenen immuntherapeutischen Möglichkeiten könnte so bald ein neues Behandlungsrepertoire für eine beträchtliche Anzahl von Patienten zur Verfügung stehen.“ Prof. Dr. med. Günther Schlimok

Fazit

Auch beim Pankreaskarzinom finden zielgerichtete Therapieansätze zunehmend Eingang in die Therapieprotokolle. Trotz interessanter und vielversprechender Daten bedarf es jedoch weiterer Abklärung im Rahmen prospektiver randomisierter Phase-III-Studien.

Quellen

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