ASCO 2016

Priv.-Doz. Dr. med. Marc Thill, AGAPLESION Markus Krankenhaus, Frankfurt am Main

Auf der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) stachen für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen, HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinoms insbesondere die Daten der PALOMA-2-Studie mit beeindruckenden Vorteilen hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) für die Kombination aus Palbociclib und Letrozol hervor. Im Bereich der Immunchemotherapie wird deutlich, dass PD1- und PDL1-Inhibitoren als Monotherapie keine Zukunft haben, sondern einen Chemotherapie-Kombinationspartner benötigen, idealerweise nab-Paclitaxel. Darüber hinaus gab es eine Reihe hochinteressanter Diskussionen zur adjuvanten und neoadjuvanten Therapie, über die im Folgenden ebenfalls berichtet wird.

Neoadjuvante Chemotherapie

Die neoadjuvante Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms mit einer dualen Blockade aus den monoklonalen Antikörpern Trastuzumab und Pertuzumab konnte bereits in der NeoSphere- [1] und der TRYPHAENA-Studie [2] überzeugen. Eine weitere Substudie des WSG-ADAPT-Umbrella-Studien-Konzepts lieferte nun Daten für die Kombination aus Trastuzumab plus Pertuzumab q3w +/- Paclitaxel 80 mg/m² wöchentlich in einem zwölfwöchigen Regime [3]. In dieser zweiarmigen Phase-II-Studie mit 134 HER2-positiven, Hormonrezeptor(HR)-negativen Patientinnen konnte für die duale Blockade ohne Chemotherapie zwar eine respektable Rate an pathologisch kompletten Remissionen (pCR; ypT0/is, ypN0) von 34,4% erreicht werden, in der Kombination mit Paclitaxel wurde die pCR allerdings auf 90,5% und damit um mehr als das Doppelte gesteigert (p < 0,001). Hinsichtlich der Toxizität beider Arme kann konstatiert werden, dass keine neuen Nebenwirkungen detektiert wurden und sich die Nebenwirkungen in einem tolerablen Rahmen hielten.

Adjuvante Chemotherapie

Ob eine Anthrazyklin-freie Chemotherapie mit sechs Zyklen Docetaxel+Cyclophosphamid (TC) beim HER2-negativen, frühen, High-Risk-Mammakarzinom dem Vergleich mit einer Anthrazyklin-, Cyclophosphamid- und Taxan-haltigen (TaxAC) Chemotherapie standhalten würde, wurde von den ABC-Studien untersucht. In diesen Phase-III-Studien mit insgesamt 4.242 Patientinnen wurden sechs Zyklen TC q3w mit vier Optionen einer TaxAC-Chemotherapie (6xTAC q3w, 4xAC q3w oder 4xAC q2w gefolgt von jeweils 12xPaclitaxel q1w oder 4xAC q2w gefolgt von Paclitaxel q2w) verglichen [4]. Präsentiert wurden eine Interimsanalyse mit einem Follow-up von 3,2 Jahren, die eine signifikante Verbesserung des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) von 2,5% für den TaxAC-Arm (88,2% vs. 90,7%, Hazard Ratio = 1,23; 95-%-KI: 1,01–1,50; p = 0,04) zeigte. In der explorativen Subgruppenanalyse war der Vorteil vor allem in der Gruppe der HR+/nodal-positiven (≥ 4 Lymphknoten) und der HR-/nodal-positiven Kohorte evident (5,8%–11,0%). Die Gruppe der HR+/1–3 LK und der HR-/nodal-negativen Kohorte konnten durch TaxAC nur einen Vorteil von 2,0%–2,5% erreichen. Die Studie zeigt einmal mehr, dass ein Deeskalieren der Chemotherapie in Hochrisikopopulationen nicht sinnvoll ist.

Die PANTHER-Studie, eine Phase-III-Studie mit 2.006 Patientinnen, bei der auch viele deutsche Zentren beteiligt waren, untersuchte in einem zweiarmigen Design vier Zyklen tdd (tailored dose-dense) Epirubicin+Cyclophosphamid (EC) q2w gefolgt von vier Zyklen tdd Docetaxel (D) q2w (tdd-EC-D-Arm) vs. drei Zyklen 5-Fluorouracil+Epirubicin+Cyclophosphamid (FEC 100) q3w, gefolgt von drei Zyklen Docetaxel 100 q3w (Kontrollarm) [5]. Das Ziel der Studie war es, die Dosis im Anthrazyklin-/Taxan-Arm adjustiert an die auftretenden Toxizitäten zu eskalieren oder zu deeskalieren. Dies resultierte in einer höheren Dosis für Cyclophosphamid (120%) und Epirubicin (35%) sowie in einer Steigerung der nichthämatologischen Grad-3/4-Nebenwirkungen. Allerdings konnte im tdd-EC-D-Arm nach einem Follow-up von 5,3 Jahren im Vergleich zum Kontrollarm eine Verbesserung des Brustkrebs-spezifischen rezidivfreien Überlebens (BCRFS, primärer Endpunkt) von 3,7% (88,7% vs. 85%; Hazard Ratio = 0,79; 95-%-KI: 0,61–1,01; p = 0,062) gezeigt werden. Auch der sekundäre Endpunkt, das ereignisfreie Überleben (EFS), zeigte einen signifikanten Unterschied von 4,6% (86,7% vs. 82,1%; Hazard Ratio = 0,79; 95-%-KI: 0,63–0,99; p = 0,042). Interessant war darüber hinaus, dass das BCRFS von der verabreichten Dosis der tdd Chemotherapie unbeeinflusst blieb (Abb. 1).

Somit kann gefolgert werden, dass ein De- oder Eskalieren einer dosisdichten Anthrazyklin- und Taxan-haltigen Chemotherapie keinen Nachteil für unsere Patientinnen bedeutet und darüber hinaus die dosisdichte Chemotherapie weiterhin zum Standard gehört.

Fazit

• Sechs Zyklen Docetaxel+Cyclophosphamid (TC) sind vor allem bei den nodal-positiven, HR+-Tumoren mit ≥ 4 Lymphknoten im Vergleich zu einem TaxAC-Regime in der adjuvanten Therapie weniger effektiv.
• Die adjuvante dosisdichte Chemotherapie mit Epirubicin+Cyclophosphamid (EC) q2w, gefolgt von vier Zyklen tdd Docetaxel (D) q2w zeigt unabhängig von einer toxizitätsadjustierten Dosisanpassung gegenüber drei Zyklen FEC 100 q3w bessere Ergebnisse (BCRFS, EFS).

Endokrine Therapie des frühen Mammakarzinoms

Die Frage nach der optimalen Dauer einer endokrinen Therapie wird von unseren Patientinnen immer wieder gestellt und bewegt auch uns als Therapeuten. Wir wissen schließlich um die auch nach vielen Jahren noch auftretenden Spätrezidive der luminalen, HR-positiven Mammakarzinome. Durch die Daten der ATLAS- [6] und aTTom-Studie [7] konnte ein Überlebensvorteil mit einer zehnjährigen Tamoxifentherapie erreicht werden. Auf dem ASCO-Kongress in Chicago wurden nun die Ergebnisse der MA.17R-Studie vorgestellt, einer Phase-III-Studie, in der Patientinnen mit frühem HR-positiven Mammakarzinom nach einer bis zu fünfjährigen Tamoxifentherapie für 4,5–6 Jahre mit einem Aromatasehemmer behandelt und danach in fünf Jahre Letrozol vs. Placebo randomisiert wurden [8]. In die Studie wurden 1.918 Patientinnen eingebracht. Das Follow-up, dem die aktuelle Auswertung zugrunde lag, betrug 6,3 Jahre. Die Resultate wurden hochrangig in der Plenary Session vorgestellt und zeigten einen signifikanten Vorteil für die Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) von 95% vs. 91% durch eine zusätzliche fünfjährige Therapie mit Letrozol (Hazard Ratio = 0,66; p = 0,01). Ein signifikanter Vorteil für das Fünf-Jahres-Gesamtüberleben (OS) konnte jedoch nicht festgestellt werden (93% für den Placebo- vs. 94% für den Letrozol-Arm; Hazard Ratio = 0,97). Ein Grund für den fehlenden Überlebensvorteil ist sicherlich der hohe Anteil der kontralateralen Zweitkarzinome an den dokumentierten Events, welche um 58% gesenkt wurden (Hazard Ratio = 0,42; p = 0,007). Somit wurde zwar das DFS, nicht aber das OS gesenkt. Hinsichtlich der Nebenwirkungen konnte nach einer zusätzlichen fünfjährigen Therapie mit Letrozol eine Verdoppelung der neu aufgetretenen Osteoporosen (11% vs. 6%; p < 0,0001) und eine Erhöhung der Frakturrate von 9% auf 14% (p = 0,001) festgestellt werden. Ob wir unseren Patientinnen nun zukünftig zu einer 15-jährigen antihormonellen Therapie raten sollten, muss sicherlich individuell und je nach Therapieverträglichkeit entschieden werden.

Dennoch, die Präsentation von Hongchao Pan et al. von der Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) zum Langzeitrisiko nach fünfjähriger antihormoneller Therapie zeigte eindrücklich, dass das Risiko einer Fernmetastasierung eines Luminaltumors über die Jahre kontinuierlich anhält – eine Information, die wir an unsere Patientinnen weitergeben sollten und die sicherlich eine Diskussion über eine mögliche Therapieverlängerung nach sich ziehen mag (Abb. 2) [9].

Fazit

• Hormonrezeptor-positive, HER2-negative Mammakarzinome haben nach Absetzen einer fünfjährigen adjuvanten endokrinen Therapie ein weiterbestehendes kontinuierliches Fernmetastasenrisiko, welches auch nach 20 Jahren nicht nachlässt.
• Eine erweiterte adjuvante endokrine Therapie mit 15 Jahren Therapiedauer wie in der MA.17R-Studie hat demnach ihre Berechtigung. Sie sollte allerdings individuell und toxizitätsabhängig entschieden werden.

“Trotz einer fünfjährigen antiendokrinen Therapie besteht über die nächsten 20 Jahre hinweg ein kontinuierliches Fernmetastasenrisiko, sodass wir unseren Patientinnen auf individueller Basis unter Berücksichtigung der erhöhten Nebenwirkungen eine erweiterte adjuvante endokrine Therapie anbieten sollten.“ Priv.-Doz. Dr. med. Marc Thill

Endokrin-basierte Therapie des Hormonrezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinoms

Nach den beeindruckenden Daten der PALOMA-1-Studie (Phase-II-Studie) [10] zum Einsatz des CDK 4/6-Inhibitors Palbociclib bei der Erstlinientherapie des metastasierten, HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinoms wurden die Daten der PALOMA-2-Studie (Phase-III-Studie) mit 666 Patientinnen zur Bestätigung der Phase-II-Studie mit Spannung erwartet. Tatsächlich konnten die Daten der PALOMA-2-Studie den Erfolg der PALOMA-1-Studie bestätigen und zeigten eine Verbesserung des PFS um zehn Monate (24,8 vs. 14,5 Monate; Hazard Ratio = 0,58; p < 0,000001) [11]. Nicht zuletzt aufgrund dieser Ergebnisse wird die Zulassung von Palbociclib, die wahrscheinlich in Deutschland für Dezember vorgesehen ist, schon mit Ungeduld erwartet.

In diesem Zusammenhang sind die Daten aus der PALOMA-3-Studie (Palbociclib+Fulvestrant nach Progress unter einer endokrinen Therapie in der metastasierten Situation oder innerhalb von zwölf Monaten nach adjuvanter Therapie) sehr interessant [12]. Die Autoren konnten zeigen, dass bei 27% der Patientinnen eine ESR1-Mutation nachzuweisen war, die allerdings nur nach Vorbehandlung durch einen Aromatasehemmer und nicht nach Vorbehandlung durch Tamoxifen auftrat. Das lässt die Hypothese zu, dass eine ESR1-Mutation stark mit einer nach Aromatasehemmer-Therapie erworbenen endokrinen Resistenz assoziiert ist. Vor diesem Hintergrund wäre ein Wechsel von einem auf einen anderen Aromatasehemmer generell nicht mehr sinnvoll. Vielmehr sollte ein Wechsel auf Palbociclib bevorzugt werden, welches eine vom ESR1-Status unabhängige Wirkung zeigte.

Fazit

• Die Inhibition der Cyclin-D-Kinasen 4/6 durch Palbociclib hat in den PALOMA-1- und -3-Studien und nun auch in der PALOMA-2-Studie konsistente Ergebnisse erzielt.
• Die Hemmung der CDK 4/6 ist die zurzeit effektivste Therapieoption zur Überwindung einer endokrinen Resistenz.
• ESR1-Mutationen entwickeln sich vor allem unter einer Aromataseinhibition, haben aber keinen Einfluss auf die Wirkung von Palbociclib.

„Die Daten der PALOMA-2-Studie mit einem Unterschied für das PFS von zehn Monaten haben mich tatsächlich beeindruckt. Dieses exzellente Ergebnis und die daraus resultierende Zulassung werden die Kombination aus Palbociclib und Letrozol zum neuen Standard in der Behandlung des Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms machen“. Priv.-Doz. Dr. med. Marc Thill

Therapie des HER2-positiven, metastasierten Mammakarzinoms

Die PHEREXA-Studie ist eine Phase-III-Studie, die bei 452 Patientinnen mit metastasiertem HER2-positiven Mammakarzinom nach Progress unter oder nach einer Taxan-haltigen Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab die Strategie des "treatment beyond progression" (TBP) untersucht hat [13]. Die Patientinnen wurden in zwei Arme randomisiert und erhielten Trastuzumab+Capecitabin mit oder ohne Pertuzumab. Primärer Endpunkt war das PFS. Die Rationale für das Weiterführen einer HER2-gerichteten Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit Capecitabin über die Progression hinaus wurde bereits in der GBG-26-Studie bestätigt [14]. Nun sollte die duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab einen weiteren Benefit generieren. Allerdings konnte durch die Hinzunahme von Pertuzumab das PFS nicht signifikant verbessert (9,0 vs. 11,1 Monate; Hazard Ratio = 0,82; 95-%-KI: 0,65–1,02; p = 0,07) und damit der primäre Endpunkt nicht erreicht werden. Augenscheinlich wirkt die Kombination der beiden Antikörper nach einer unter Trastuzumab progredienten HER2-positiven Erkrankung nicht auf die Art und Weise, wie es von der CLEOPATRA-Studie hätte erwartet werden können [15]. Obwohl man die beiden Studien nicht direkt vergleichen kann, muss berücksichtigt werden, dass in der CLEOPATRA-Studie in beiden Armen nur jeweils 10,0% und 11,7% der Patientinnen mit Trastuzumab vorbehandelt waren und die duale Blockade mit Docetaxel kombiniert wurde. Die nicht interventionelle HELENA-Studie soll aktuell die Effektivität von Docetaxel, Trastuzumab und Pertuzumab nach einer Trastuzumab-Vorbehandlung in der Erstlinientherapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms klären.

Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim metastasierten, tripel-negativen Mammakarzinom

Die Immuntherapie ist momentan in aller Munde und eine der ganz großen Hoffnungen in der Onkologie. Große Erfolge konnten bereits beim malignen Melanom oder Nierenzellkarzinom erreicht werden. Auch beim Mammakarzinom ist die Therapie daher unter intensiver Beforschung. Doch die Daten zum Einsatz einer Monotherapie mit PD1- oder PDL1-Inhibitoren sind im metastasierten Setting bisher enttäuschend, auch bei der mutagensten Subgruppe, dem tripel-negativen Mammakarzinom. So kann schon jetzt konstatiert werden, dass PD1- oder PDL1-Inhibitoren mit einem Chemotherapeutikum kombiniert werden sollten. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden beispielsweise Resultate einer Phase-Ib-Studie mit der Kombination Atezolizumab (PDL1-Inhibitor) plus nab-Paclitaxel vorgestellt, die in der Erstlinientherapie eine Gesamtansprechrate von 46% und in der Drittlinientherapie sogar noch ein Ansprechen von 40% zeigten [16] (Tab. 1). nab-Paclitaxel hat gegenüber anderen Taxanen den Vorteil, dass es ohne Steroide verabreicht werden kann und man dadurch mögliche immunsuppressive Steroideffekte umgeht.

Momentan laufen eine ganze Reihe von Studien, um den zukünftigen Stellenwert der Immuncheckpoint-Inhibitoren beim Mammakarzinom zu definieren. Erwähnenswert ist dabei sicherlich die IMpassion130-Phase-III-Studie, die Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel bei 900 Patientinnen in der Erstlinientherapie des metastasierten tripel-negativen Mammakarzinoms überprüft [17].

Fazit

• Immuncheckpoint-Inhibitoren spielen bei der Therapie des Mammakarzinoms als Monosubstanz zurzeit keine relevante Rolle, sondern bedürfen eines Chemotherapeutikums als Partner.
• Der perfekte Partner für die Kombinationstherapie von PD1- und PDL1-Inhibitoren scheint nab-Paclitaxel zu sein.
• Laufende Studien, die die Kombination aus nab-Paclitaxel und dem PDL1-Inhibitor Atezolizumab überprüfen, sind in der neoadjuvanten Therapie die NEOTRIP-Studie und in der metastasierten Situation die IMpassion130.

Quellen

1. Gianni L et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 25-32.
2. Schneeweiss A et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 2013; 24: 2278-2284.
3. Nitz U et al. Final analysis of WSG-ADAPT HER2+/HR- trial: Efficacy, safety, and predictive markers for 12-weeks of neoadjuvant dual blockade with trastuzumab + pertuzumab ± weekly paclitaxel in HER2+/HR- early breast cancer (EBC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 518).
4. Blum JL et al. Interim joint analysis of the ABC (anthracyclines in early breast cancer) phase III trials (USOR 06-090, NSABP B-46I/USOR 07132, NSABP B-49 [NRG Oncology]) comparing docetaxel + cyclophosphamide (TC) v anthracycline/taxane-based chemotherapy regimens (TaxAC) in women with high-risk, HER2-negative breast cancer. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 1000).
5. Bergh JCS et al. PANTHER: Prospective randomized phase III trial of tailored and dose-dense versus standard tri-weekly adjuvant chemotherapy for high-risk breast cancer in the modern era of endocrine and anti-HER2 therapy. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 1002).
6. Davies C et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013; 381: 805-816. Erratum in: Lancet 2013; 381: 804.
7. Gray RG et al. aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 in 6,953 women with early breast cancer. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5).
8. Goss PE et al. A randomized trial (MA.17R) of extending adjuvant letrozole for 5 years after completing an initial 5 years of aromatase inhibitor therapy alone or preceded by tamoxifen in postmenopausal women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA1).
9. Pan H et al. Predictors of recurrence during years 5-14 in 46,138 women with ER+ breast cancer allocated 5 years only of endocrine therapy (ET). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 505).
10. Finn RS et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: 25-35.
11. Finn RS et al. PALOMA-2: Primary results from a phase III trial of palbociclib (P) with letrozole (L) compared with letrozole alone in postmenopausal women with ER+/HER2– advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 507).
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13. Urruticoechea A et al. PHEREXA: A phase III study of trastuzumab (H) + capecitabine (X) ± pertuzumab (P) for patients (pts) who progressed during/after one line of H-based therapy in the HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) setting. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 504).
14. von Minckwitz G et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a german breast group 26/breast international group 03-05 study. J Clin Oncol 2009; 27: 1999-2006.
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16. Adams S et al. Phase Ib trial of atezolizumab in combination with nab-paclitaxel in patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 1009).
17. Emens LA et al. IMpassion130: a Phase III randomized trial of atezolizumab with nab-paclitaxel for first-line treatment of patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr TPS1104).
    

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