ASCO 2016

ETNA (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane), eine randomisierte Phase-III-Studie zum Vergleich von neoadjuvantem nab-Paclitaxel vs. Paclitaxel, jeweils gefolgt von einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie bei Patientinnen mit HER2-negativem high-risk Mammakarzinom: Eine Michelangelo-Studie [1].

Priv.-Doz. Dr. med. Marc Thill, AGAPLESION Markus Krankenhaus, Frankfurt am Main

nab-Paclitaxel ist als lösungsmittelfreie, kolloidale Suspension von Paclitaxel und humanem Serumalbumin seit 2008 in Europa als Monotherapie für die Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom zugelassen, bei denen die First-Line-Therapie fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-haltige Therapie nicht angezeigt ist. In der aktuellen ETNA-Studie konnte nab-Paclitaxel die Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR) gegenüber dem konventionellen Paclitaxel nicht signifikant verbessern. Es konnte allerdings ein Trend für eine bessere pCR unter nab-Paclitaxel in der ITT-Population gezeigt werden. In der multivariaten pCR-Analyse zeigte sich ein signifikanter Unterschied im Vergleich tripel-negatives Mammakarzinom versus Luminal-B-like-Mammakarzinom. Im Kontext mit den Daten der GeparSepto-Studie [2] muss jedoch festgestellt werden, dass zwischen beiden Studien relevante Unterschiede hinsichtlich Dosisintensität, Schedule und der Studienpopulation bestehen, die das Verfehlen des primären Endpunktes relativieren. Neben der unterschiedlichen Dosierung der beiden Taxane gibt es im Vergleich beider Studien zum Beispiel weitere relevante Differenzen, vor allem bezüglich der Risiken der jeweiligen Patientinnenkollektive. Wie sind diese Unterschiede zu bewerten?

Hintergrund

Der Einsatz von neoadjuvanten Chemotherapieregimen, die Anthrazykline und Taxane beinhalten, hat zu einer Verdopplung der pathologischen Komplettremission (pCR) geführt. Mittlerweile hat sich die Evidenz verdichtet, dass eine pCR – zumindest bei der Therapie des tripel-negativen Mammakarzinoms und in Kombination mit einer HER2-gerichteten Therapie – auch bei der HER2-positiven Patientenpopulation mit einem Überlebensvorteil assoziiert ist [3].

nab-Paclitaxel ist ein eine lösungsmittelfreie, kolloidale Suspension von Paclitaxel und humanem Serumalbumin, die in Europa seit 2008 als Monotherapie für die Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, bei denen die First-Line-Therapie fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-haltige Therapie nicht angezeigt ist, zugelassen ist. Aufgrund der Nanopartikelformulierung benötigt nab-Paclitaxel keinen Lösungsvermittler und daher auch keine Prämedikation zur Prophylaxe schwererer Hypersensitivitätsreaktionen.

In der GeparSepto-Studie wurde nab-Paclitaxel bereits in der neoadjuvanten Therapie eingesetzt und konnte im Vergleich zu lösungsvermitteltem Paclitaxel zu einer signifikanten Steigerung der pCR führen [2].

Methoden

Die ETNA-Studie ist eine prospektiv randomisierte, multinationale, multizentrische Studie, die in Zusammenarbeit mit den Studiengruppen GEICAM und BCRC-WA durchgeführt wurde. In die Studie wurden 695 zentral getestete HER2-negative Patientinnen eingebracht, die in tripel-negativ und luminal-B-like stratifiziert wurden. Eingeschlossen werden konnten alle Patientinnen mit tripel-negativem Tumor und einem Tumorstadium cT2-cT4 sowie Hormonrezeptor-positive Patientinnen mit Tumorstadium cT2-cT4, G2-3. Dabei wurde unterschieden in luminal-B-like high (ER und/oder PR >= 1%, Ki67 > 20%) und luminal-B-like intermediate (Ki67 zwischen 14–20%). Die Patientinnen erhielten nab-Paclitaxel 125 mg/m² (n = 346) oder Paclitaxel 90 mg/m² (n = 349). Beide Chemotherapeutika wurden im 3/4-Takt gegeben. Das heißt, dass die Applikation in Woche 1, 2 und 3 mit Pause in Woche 4 erfolgte. Im Anschluss daran erhielten die Patientinnen vier Zyklen einer Anthrazyklin-haltigen Therapie nach Wahl des Therapeuten (EC, AC oder FEC) (Abb. 1).

Der primäre Endpunkt war das Erreichen der pCR (tpCR: kein Tumorresiduum in der Brust und den axillären Lymphknoten). Einer der sekundären Endpunkte war der separate Vergleich der pCR bei tripel-negativen und luminal-B-like Tumoren.

Ergebnisse

Die pCR in der ITT-Population lag für nab-Paclitaxel bei 22,5% (95-%-KI 18,2–27,3) vs. 18,6% (95-%-KI 14,7–23,1) für Paclitaxel (OR 0,77; 95-%-KI 0,52–1,13; p = 0,1858). Damit verfehlte die Studie ihren primären Endpunkt, einen Unterschied von absoluten 10% hinsichtlich der pCR zu erreichen. Im Vergleich der Subgruppen untereinander konnte bei den tripel-negativen Patientinnen eine pCR von 41,3% für nab-Paclitaxel vs. 37,3% für Paclitaxel festgestellt werden (OR 0,85; 95-%-KI 0,49–1,45), darüber hinaus für die Luminal-B-like-Tumoren von 13,9% für nab-Paclitaxel und von 10,0% für Paclitaxel (OR 0,69; 95-%-KI 0,39–1,21) (Tab. 1). In der multivariaten Analyse der pCR war der Unterschied zwischen der tripel-negativen und der Luminal-B-like-Gruppe mit einer Odds Ratio von 4,85 (95-%-KI 3,28–7,18) signifikant (p < 0,0001). In der Subgruppenanalyse konnte bei allen Subgruppen ein Vorteil für den Einsatz von nab-Paclitaxel verzeichnet werden.

Hinsichtlich der Nebenwirkungen wurde unter nab-Paclitaxel bei 16% der Patientinnen und unter Paclitaxel bei 11% der Patientinnen mindestens ein schweres Adverse Event dokumentiert. Die für unsere Patientinnen relevante periphere Neuropathie Grad 3/4 trat im nab-Paclitaxel-Arm in 4,5% und im Paclitaxel-Arm in 1,8% auf.

Diskussion

Dass der primäre Endpunkt (absolute Erhöhung der pCR unter nab-Paclitaxel um 10%) nicht erreicht wurde, überrascht zunächst. Schließlich konnte in der GeparSepto-Studie ein absoluter Unterschied von 9% (38% vs. 29%, Odds Ratio 1,53; p = 0,00065) gezeigt werden und damit eine signifikante Verbesserung der pCR durch den Einsatz von nab-Paclitaxel im Vergleich zu lösungsmittelbasiertem Paclitaxel [2]. Da aber ein direkter Vergleich beider Studien nicht möglich ist, lohnt es sich, einen genaueren Blick auf die Studien zu werfen.

Zunächst einmal wurden in die ETNA-Studie 695 Patientinnen und in die GeparSepto-Studie 1.206 Patientinnen eingebracht. Somit besteht die Möglichkeit, dass die ETNA-Studie für das Präsentieren eines signifikanten Unterschieds nicht genügend gepowert war. Neben einer fehlenden statistischen Power können vor allem das Patientinnenkollektiv sowie die unterschiedlichen Schedules und kumulativen Dosen von nab-Paclitaxel und Paclitaxel für die im Vergleich zur GeparSepto-Studie unterschiedlichen Ergebnisse und das Verfehlen des primären Endpunkts im Rahmen der ETNA-Studie verantwortlich sein.

In der GeparSepto-Studie wurde nab-Paclitaxel mit einer Dosis von 125 mg/m² wöchentlich innerhalb von zwölf Wochen appliziert und damit in einem dosisdichten/dosisintensivierten Schedule gegeben. In der ETNA-Studie hingegen wurde nab-Paclitaxel mit derselben Dosis von 125 mg/m² in einem intermittierenden Schedule wöchentlich für drei Wochen mit danach einer Woche Pause (3/4-Takt) insgesamt über 16 Wochen appliziert. Das führt dazu, dass zwar die infundierte Gesamtdosis von nab-Paclitaxel von 1.500 mg in beiden Studien identisch ist, durch die verschiedenen Schedules die Dosisintensität pro Woche allerdings unterschiedlich (125 mg vs. 93,75 mg). Somit wurde in der GeparSepto-Studie eine um 31,25 mg höhere wöchentliche nab-Paclitaxel-Dosis appliziert. Ähnlich verhält es sich mit dem konventionellen Paclitaxel. In der GeparSepto-Studie wurden 80 mg/m² wöchentlich, in der ETNA-Studie 90 mg/m² im 3/4-Takt gegeben. In der ETNA-Studie führte dies zu einer höheren Kumulativdosis von 1.080 mg vs. 960 mg in der GeparSepto-Studie. Allerdings ist auch hier die Dosisintensität mit 80 mg/Woche in der GeparSepto-Studie höher als in der ETNA-Studie mit 67,5 mg/Woche (Tab. 2).

Neben der unterschiedlichen Dosierung der beiden Taxane gibt es im Vergleich beider Studien weitere relevante Differenzen, vor allem bezüglich der Patientinnenpopulation. So weist das Patientinnenkollektiv der ETNA-Studie ein geringeres Risiko als das der GeparSepto-Studie auf. Insgesamt betrug der Anteil der Luminal-B-like-Tumoren in der ETNA-Studie 68,5%, während er in der GeparSepto-Studie bei 44,0% lag. Darüber hinaus gingen in die GeparSepto-Studie auch HER2-positive Patientinnen (33%) ein, die in die ETNA-Studie nicht eingeschlossen wurden. Der Anteil der tripel-negativen Patientinnen lag in der GeparSepto-Studie bei 23%, verglichen mit 31,5% in der ETNA-Studie.

Da für Luminal-B-like-Tumoren im Vergleich mit tripel-negativen oder HER2-positiven Tumoren eine geringere pCR zu erwarten ist und der Anteil der Luminal-B-like-Tumoren in der ETNA-Studie um 24,5% höher ist als in der GeparSepto-Studie, ist dies eine relevante Einflussgröße auf die pCR.

Folglich ist das geringere Risiko der Patientinnen in der ETNA-Studie und der höhere Anteil an Luminal-B-like-Tumoren mit einer pCR von nur 13,9% für nab-Paclitaxel und 10% für Paclitaxel verantwortlich für die im Vergleich zur GeparSepto-Studie deutlich niedrigere pCR.

Fazit

• nab-Paclitaxel zeigte in der ETNA-Studie für die ITT-Population einen Trend zu einer erhöhten pCR-Rate gegenüber konventionellem Paclitaxel (3,9% Unterschied, nicht signifikant).
• Die multivariate Analyse der pCR zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen der tripel-negativen und der Luminal-B-like-Gruppe.
• Im Kontext mit den Daten der GeparSepto-Studie muss jedoch konstatiert werden, dass zwischen beiden Studien relevante Unterschiede hinsichtlich Dosisintensität, Schedule und der Studienpopulation bestehen, die das Verfehlen des primären Endpunktes erklären können.
• Es muss geschlussfolgert werden, dass nab-Paclitaxel für die neoadjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms in einer Dosis von 125 mg/m² wöchentlich und ohne Pause eingesetzt werden sollte.

„Für mich ist die ETNA-Studie eine eminent wichtige Studie, da sie uns gezeigt hat, dass nab-Paclitaxel eine hocheffektive Substanz ist, die in der neoadjuvanten Situation besser in einem dosisintensivierten Schedule von 125 mg/m² wöchentlich und insgesamt für zwölf Wochen eingesetzt werden sollte.“ Priv.-Doz. Dr. med. Marc Thill

Quellen

1. Gianni L et al. ETNA (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane) randomized phase III study comparing neoadjuvant nab-paclitaxel (nab-P) versus paclitaxel (P) both followed by anthracycline regimens in women with HER2-negative high-risk breast cancer: A MICHELANGO study. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 502).
2. Untch M et al. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 345-356.
3. Cortazar P et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014; 384: 164-172.

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