ASCO 2016

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Pankreaskarzinom: Eröffnung neuer Behandlungsmöglichkeiten, Optimierung bestehender Optionen

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Pankreaskarzinom: Eröffnung neuer Behandlungsmöglichkeiten, Optimierung bestehender Optionen

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Prof. Dr. med. Marc Thill & Dr. med. Alexander König & Dr. med. Akin Atmaca

Pankreaskarzinom

Dr. med. Alexander König, Universitätsmedizin Göttingen

Bei der Therapie des Pankreaskarzinoms (PACA) führten in den letzten Jahren verschiedene Neuentwicklungen wie die Einführung des FOLFIRINOX-Protokolls oder die Entwicklung von nab-Paclitaxel zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden jetzt grundlegende Daten zur Verbesserung der adjuvanten Therapie, potentielle Behandlungssequenzen und Kombinationen der wirksamen Therapieprotokolle mit neuen Substanzen sowie mögliche Biomarker und neue Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapien vorgestellt.

Adjuvante Therapie

Einen der wichtigsten Erkenntnisgewinne des diesjährigen ASCO-Kongresses lieferte die Vorstellung der Ergebnisse der ESPAC-4-Studie. Über viele Jahre war es Therapiestandard, Patienten mit resektablem PACA in der adjuvanten Situation mit einer Gemcitabin(Gem)-Monotherapie zu behandeln. Nun zeigt die Auswertung der randomisiert prospektiven, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie mit 730 Patienten, dass eine Intensivierung der adjuvanten Therapie durch Kombination von Gemcitabin mit Capecitabin (Gem+Cap) zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) führt [1]. So kann ein mittlerer Überlebensvorteil von 2,5 Monaten (25,5 Monate vs. 28 Monate; p = 0,03) für Gem+Cap gegenüber der Monotherapie mit Gem nachgewiesen werden (Abb. 1).

Mehr noch suggeriert die annähernde Verdopplung des 5-Jahresüberlebens von 16% auf 29%, dass eine Subpopulation von Patienten ganz besonders von der Kombination in der adjuvanten Situation profitiert.

Abb. 1: Gesamtüberleben der Patienten in der ESPC-4-Studie (modifiziert nach [1]).

Nicht unerwartet geht dieser Überlebensvorteil mit einer gesteigerten Toxizität einher, die jedoch moderat ausfällt. So zeigt sich eine Zunahme der Grad-3/4-Toxizität für Diarrhoe (2% vs. 5%) und das Hand-Fuß-Syndrom (0% vs. 7%) im Kombinationsarm.

Ob eine weitere Intensivierung der adjuvanten Therapie auch zu einer Verbesserung des OS führen kann, wird die Auswertung der APACT(Gem vs. Gem+nab-Paclitaxel)- und der PRODIGE/UNICANCER(Gem vs. mFOLFIRINOX)-Studie zeigen müssen.

„Die Kombination von Gemcitabin und Capecitabin wird mit hoher Wahrscheinlichkeit der neue Standard in der adjuvanten Therapie des PACA werden.“ Dr. Alexander König

Neoadjuvante Therapie

Eine der wichtigsten Prädiktoren für das Gesamtüberleben bei Patienten mit resektablem PACA stellt die Rate an R0-, R1- oder R2-Resektionen dar, wobei eine R0-Resektion mit dem längsten OS assoziiert ist. Deshalb versuchen neue Therapieansätze mit neoadjuvanter beziehungsweise perioperativer Therapie die Rate an R0-Resektionen zu erhöhen. Ergebnisse der jetzt vorgestellten, einarmigen Pilotstudien legen nahe, dass eine perioperative Therapie mit einer Kombination von Gem+nab-Paclitaxel (2 Zyklen präoperativ und 4 Zyklen postoperativ) die Anzahl an R0-Resektionen erhöhen und das OS für die meisten Patienten positiv beeinflussen kann. Dabei hatten Patienten, die auf die neoadjuvante Therapie im Rahmen der AGITG- GAP-Studie bildgebend ein Ansprechen zeigten, eine deutlich erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine R0-Resektion (2,45-fach erhöht, p = 0,01) [2]. Folgerichtig korreliert bei einer neoadjuvanten Vorbehandlung ein hoher pathologischer Regressionsgrad (GRT 0 oder 1) signifikant mit einem langen medianen OS von 30,6 Monaten während für einen niedrigen GRT (2 oder 3) ein medianes Überleben von nur 16,5 Monaten angegeben wurde (p = 0,008) [3].

Interessant sind neoadjuvante Therapiekonzepte auch deshalb, weil intensivierte Therapien von vielen Patienten postoperativ nicht toleriert werden. Konnten in der AGITG-GAP-Studie noch 93% der Patienten eine intensive Vorbehandlung mit Gem+nab-Paclitaxel präoperativ erhalten, so sank dieser Wert postoperativ auf nur noch 60% [2]. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch für die perioperative Behandlung mit FOLFIRINOX, womit präoperativ 95% der Patienten und postoperativ nur noch 67% therapiert werden konnten [4]. In dieser kleinen Studie konnten von 21 eingeschlossenen Patienten 17 Patienten reseziert werden (16 Patienten R0 und 1 Patient R1), wobei für 59% ein histologisches Therapieansprechen gezeigt werden konnte. Das mediane OS der so behandelten Patienten wurde mit erstaunlichen 33,4 Monaten angegeben, wobei Grad-3/4-Toxizitätsraten von circa 25% auftraten. Definitive Aussagen, ob eine und welche perioperative Therapiestrategie bei resektablem PACA sinnvoll erscheint, müssen die derzeit laufenden oder vorgestellten Studien NEONAX [5] und SWOG S1505 [6] zeigen.

„Perioperative Therapiestrategien mit dem Ziel einer Erhöhung der R0-Resektionsrate stellen vielversprechende und sichere Optionen für die Zukunft dar. Zum jetzigen Zeitpunkt jedoch bleibt eine neoadjuvante Behandlung von potentiell resektablen PACA klinischen Studien vorbehalten.“ Dr. Alexander König

Palliative Therapie

Seit in der Therapie des fortgeschrittenen PACA mit FOLFIRINOX und Gem+nab-Paclitaxel mehrere wirksame Therapieoptionen mit akzeptabler Toxizität zur Verfügung stehen, stellt sich im klinischen Alltag die Frage nach den richtigen Patienten für das jeweilige Therapieregime sowie einer potentiellen Therapiesequenz.

Eine retrospektive Analyse der Verwendungsrealität von FOLFIRINOX, Gem+nab-Paclitaxel und Gem in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen PACA in British Columbia (Canada) zeigte bei 150 Patienten die Verwendung von FOLFIRINOX in 39%, von Gem+nab-Paclitaxel in 39% und von Gem in 22% der Fälle [7]. In Bestätigung der Zulassungsstudien konnte bei ungleichen Patientenkollektiven (jüngere Patienten und besserer ECOG in der FOLFIRINOX-Studie) ein Überlebensvorteil von FOLFIRINOX und Gem+nab-Paclitaxel gegenüber einer Gem-Monotherapie (7,8 Monate bzw. 8,5 Monate vs. 3,1 Monate) auch im klinischen Alltag nachgewiesen werden. Toxizitätsanalysen sehen dabei einen Vorteil für Gem+nab-Paclitaxel (17% Therapieunterbrechungen, TU) gegenüber Gem (23% TU) und FOLFIRINOX (36% TU), während andere Analysen einen Kosten-Nutzen-Vorteil für FOLFIRINOX gegenüber Gem+nab-Paclitaxel und Gem in den USA errechneten [8].

Für den klinischen Alltag ist ähnlich bedeutsam, dass nab-Paclitaxel in der Erstlinientherapie nicht auf die Kombination mit Gem festgelegt zu sein scheint. So konnte durch eine Phase-II-Studie (AFUGEM) mit 114 Patienten gezeigt werden, dass sich weder ORR (39,5% vs. 35,1%) noch PFS (4,9 Monate vs. 6,0 Monate) signifikant ändern, wenn nab-Paclitaxel mit Gem oder mit 5-FU/LV kombiniert wird [9]. Bezüglich des OS ergibt sich sogar ein vorteilhafter Trend für die Kombination nab-Paclitaxel mit 5-FU/LV (9,2 Monate vs. 11,4 Monate) bei mäßig erhöhtem Toxizitätsprofil.

Auch eine sequenzielle Kombination von Gem+nab-Paclitaxel mit einer 5-FU-haltigen Zweitlinientherapie erscheint anhand einer retrospektiven Auswertung von 240 Patienten bei 55% der Patienten dieser Kohorte möglich zu sein [10]. Patienten, für die eine Zweitlinientherapie möglich war, hatten dabei ein signifikant besseres OS (13,5 Monate vs. 6,8 Monate; p < 0,0001). Interessanterweise ergibt sich in dieser Analyse kein signifikanter Vorteil bezüglich OS für eine spezifische Zweitlinientherapie (FOLFOX/XELOX: 12,9 Monate; FOLFIRI: 13,2 Monate; FOLFIRINOX: 13,8 Monate; andere: 12,3 Monate).

Häufige Toxizitäten, die durch das FOLFIRINOX-Regime ausgelöst werden, können durch eine Modifikation des Protokolls mit dem Weglassen des 5-FU-Bolus deutlich reduziert werden, wobei kein größerer Wirkverlust beobachtet wurde [11].

„Solange keine randomisierten Head-to-Head-Vergleiche von FOLFIRINOX und nab-Paclitaxel existieren, kann keine Überlegenheit für eine der beiden Therapieregimes gesehen werden. Sequentielle Behandlungen mit beiden Protokollen sowie Dosismodifikationen erscheinen in Abhängigkeit des Patienten möglich.“ Dr. Alexander König

Neue Therapieansätze – was wird funktionieren, was könnte funktionieren, was ist experimentell interessant?

Was wird funktionieren?

Aufgrund der sich weiter verbessernden Prognose auch für Patienten mit fortgeschrittenem PACA besteht für eine immer größere Anzahl von Patienten die Notwendigkeit zu nachrangigen Therapielinien und neuen Behandlungskonzepten. In diesem Kontext konnte bereits eine Überlegenheit für die Kombination von nanoliposomalem Irinotecan (nal-IRI) mit 5-FU/LV gegenüber 5-FU/LV in der Zweitlinientherapie nach Progress unter Gem im Rahmen der NAPOLI-1-Studie nachgewiesen werden. Langzeitdaten bestätigen jetzt die Überlegenheit dieser Kombination für das OS (6,2 Monate vs. 4,2 Monate; p = 0,04) bei unverändertem Toxizitätsprofil [12]. Die Zulassung von nal-IRI durch die FDA erfolgte bereits Ende letzten Jahres, eine Zulassung für das fortgeschrittene PACA im europäischen Raum wird in Kürze erwartet.

„Durch die Kombination von nal-IRI mit 5-FU/LV steht in Kürze eine wirksame Zweitlinientherapie nach Progress unter Gemcitabin zur Verfügung.“ Dr. Alexander König

Ein weiterer vielversprechender Therapieansatz besteht in der Modifikation des für das PACA charakteristischen Tumorstromas. Eine jetzt vorgestellte Arbeit konnte bei 135 Patienten zeigen, dass es bei Patienten mit hoher Hyaluronsäurekonzentration im Tumorstroma durch die Kombination von PEGylierter rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20) mit Gem+nab-Paclitaxel zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des Ansprechens (ORR 55% vs. 33%) und des progressionsfreien Überlebens (6,0 vs. 9,2 Monate) im Vergleich zur Therapie mit Gem+nab-Paclitaxel kommt (Abb. 2) [13].

Abb. 2: Progressionsfreies Überleben von Patienten mit hohen Konzentrationen von Hyaluronsäure im Tumorstroma und Behandlung mit PEGPH20+Gem+nab-Paclitaxel oder Gem+nab-Paclitaxel (modifiziert nach [13]).

Was könnte funktionieren?

Eine vielversprechende Therapieoption beim fortgeschrittenen PACA stellt die Behandlung mit Hypoxie-induzierbarem Ifosfamid (Evofosfamid, Evo) dar. In der jetzt vorgestellten Phase-III-Studie (MAESTRO) konnte jedoch keine Verbesserung des medianen OS von Evo gegenüber Gem mit 8,7 Monaten vs. 7,6 Monate gezeigt werden, auch wenn das PFS mit 5,5 Monaten vs. 3,1 Monate signifikant besser war [14]. Mit einer HR von 0,84 (95-%-KI: 0,71–1,01; p = 0,059) wurde das Signifikanzniveau für das OS knapp verfehlt, auch wenn die Kurven für die beiden Behandlungsarme mit zunehmender Behandlungsdauer separieren und diese Separation aufrechterhalten bleibt (Abb. 3). Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Subpopulation von Patienten von dieser Therapie profitieren könnte, wobei ein Biomarker für die Wirksamkeit von Evo nicht bekannt ist. Auf eine Stratifizierung der Patienten – zum Beispiel nach dem Ausmaß hypoxischer Tumorareale – wurde leider verzichtet.

Abb. 3: Evofosfamid+Gem vs. Placebo+Gem bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem PACA: Gesamtüberleben in der MAESTRO-Studie (modifiziert nach [14]).

Ob die an der Entwicklung beteiligten Unternehmen angesichts dieser Ergebnisse an einer Weiterentwicklung von Evo beim PACA interessiert sind, ist nicht gesichert. In diesem Zusammenhang erscheint auch fraglich, ob potentiell vielversprechende Kombinationen von Evo mit anderen Substanzen wie nab-Paclitaxel weiterverfolgt werden [15].

„Die MAESTRO-Studie konnte leider keine Überlegenheit von Evo+Gem gegenüber Gem zeigen, wobei eine Subpopulation von Evo zu profitieren scheint. Leider wurde auf eine Stratifizierung der Patienten verzichtet.“ Dr. Alexander König

Was ist experimentell interessant?

Einen wichtigen Teil des diesjährigen ASCO-Kongresses nahm die Detektion von Mutationen im Tumor und die daraus resultierende Identifikation prognostisch relevanter Biomarker oder therapeutisch nutzbarer Targets für potentielle Zweit- oder Drittlinientherapien ein. Hierbei konnten im Wesentlichen kürzlich veröffentlichte Arbeiten bestätigt werden [16], die nahelegen, dass mit Ausnahme der onkogenen Mutationen im Kras- und TP53-Gen sowie dem Verlust von DPC4 keine weiteren Mutationen mit größerer Häufigkeit beim PACA vorkommen [17]. In diesem Kontext konnten Mutationen in den DNA-Reparaturgenen BRCA1/2 als relevant für die Karzinogenese und die Therapie des PACA beschrieben werden. Hierbei scheint neben der Verwendung Platin-basierter Therapien auch die Verwendung des PARP-Inhibitors Rucaparib für einen signifikanten Patientenanteil von Vorteil zu sein [18, 19].

Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass im Rahmen des diesjährigen ASCO-Kongresses standardsetzende Innovationen zur adjuvanten Therapie, Neuerungen in der Zweitlinientherapie und potentielle Therapiesequenzen in der Palliation vorgestellt worden sind, die zeitnah Einzug in die klinische Behandlung des PACA halten werden. Es wurden Daten präsentiert, die eine perioperative Behandlung von resektablen Tumoren sinnvoll erscheinen lassen und die jetzt in größeren Studien überprüft werden. Darüber hinaus werden in Zukunft Tumorbiologie und molekulare Marker eine zunehmende Bedeutung bei der Auswahl potentieller Therapeutika und Therapiestrategien beim PACA im Sinne einer individualisierten Tumortherapie haben.

Essentielle Aspekte des diesjährigen ASCO-Kongresses

Gem+Cap stellt die derzeit effektivste adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms dar.
Neoadjuvante/perioperative Therapiekonzepte sind interessante Strategien für die Zukunft.
Kombinationstherapien (FOLFIRINOX und Gem+nab-Paclitaxel) bestimmen den Standard in der Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms.
Sequenzielle Kombinationen von Gem+nab-Paclitaxel mit einer 5-FU-haltigen Zweitlinientherapie können möglicherweise das Überleben der Patienten verbessern.
Vielversprechende Ansätze zur Erweiterung des therapeutischen Spektrums beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom sind die Kombination von nanoliposomalem Irinotecan (nal-IRI) mit 5-FU/LV sowie die Modifikation des Tumorstromas mit PEGylierter rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20).
Molekulare Stratifizierungen gewinnen für die Therapie des Pankreaskarzinoms in Zukunft vermehrt an Bedeutung

Quellen

Bildnachweis: „Aerial view of Chicago downtown in Illinois, USA”: © filipefrazao/Fotolia; "Chicago Boat Tour": © sianamira/Fotolia

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