ASCO 2017

Prof. Dr. med. Christian Schem, MaHM, Leitender Oberarzt, Leitung des universitären Brustzentrums, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Die diesjährige Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago hatte bereits im Vorfeld viele Erwartungen geschürt und am Ende das Verständnis zwischen Tumorbiologie und Tumortherapie wieder weiter verbessert. Dominierend waren die aktuellen Daten aus der MONARCH-2-Studie zu Abemaciclib, dem dritten Vertreter aus der Wirkstoffklasse der selektiven CDK4/6-Inhibitoren, und die neuen klinischen Daten zu Palbociclib, das Ende 2016 die EU-Zulassung erhielt. Eindrucksvoll waren auch die ersten Daten zum Einsatz von Olaparib, einem Poly-ADP-Ribose-Polymerase(PARP)-Inhibitor bei Mammakarzinompatientinnen mit BRCA-Mutationen in der metastasierten Situation. Darüber hinaus waren die Daten zum Einsatz von Pertuzumab in der adjuvanten Therapiesituation im Rahmen der APHINITY-Studie lange erwartet worden. Im Folgenden werden alle auf dem ASCO-Kongress präsentierten relevanten Daten entsprechend der verschiedenen klinischen Situationen zusammengefasst.

Frühes Mammakarzinom

Neoadjuvante Therapie des triple negativen Mammakarzinoms

Die Frage nach der Verwendung von Platin beim triple negativen Mammakarzinom (TNBC) wurde auf dem ASCO-Kongress intensiv diskutiert. Mit der Brightness-Studie von Geyer et al. [1] und der KEYNOTE-173-Studie [2] wurden gleich zwei Untersuchungen präsentiert, die Carboplatin in dieser klinisch wichtigen Situation eingesetzt hatten. Das Besondere der Studie von Geyer et al. war die Untersuchung des PARP-Inhibitors Veliparib in der Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin (Arm A). In den beiden Kontrollarmen wurden Veliparib (Arm B) und Veliparib und Carboplatin (Arm C) durch Placebo ersetzt [1]. Alle Patientinnen erhielten nach der 12- bis 16-wöchigen Behandlungsphase in den drei genannten Armen eine weitere 8- bis 12-wöchige Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor der OP. Die Effektivitätsdaten zeigen, dass die beiden Arme mit Paclitaxel und Carboplatin mit Veliparib (Arm A) oder ohne Veliparib (Arm B) deutlich höhere Raten einer pathologischen Komplettremission (pCR) aufweisen, als der Arm, der nur Paclitaxel enthält (Arm C). Die Hinzunahme von Veliparib konnte in dieser Situation jedoch keine Verbesserung der pCR zeigen (53,2% versus 57,5%, p = 0,36). Durch die Hinzunahme von Carboplatin zu Paclitaxel war die Rate an Grad-3/4-Nebenwirkungen (AEs) erhöht. Veliparib hingegen hatte keinen Einfluss auf die Toxizität der Therapie. Auch wenn die Hinzunahme von Veliparib beim frühen triple negativen Mammakarzinom sehr wenig gebracht hat, könnten Patientinnen mit bestimmten Mutationen möglicherweise dennoch von der Hinzunahme eines PARP-Inhibitors profitieren. Das zeigen die Daten zu Olaparib beim metastasierten Mammakarzinom. Diese Daten wurden direkt in der Studie erhoben, aber bislang noch nicht präsentiert.

Die KEYNOTE-173-Studie, vorgestellt von Schmid et al., verfolgte ein ähnliches Konzept [2]. Allerdings wird hier beim TNBC kein PARP-Inhibitor zusätzlich zur neoadjuvanten Chemotherapie gegeben, sondern der PD-L1(Programmed cell death 1 ligand)-Inhibitor Pembrolizumab. In der zweiarmigen Studie erhielten jeweils zehn Patientinnen mit nicht metastasiertem TNBC in Arm A eine einmalige Dosis Pembrolizumab, gefolgt von vier Zyklen Pembrolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel und anschließend von vier Zyklen Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid. Patientinnen in Arm B erhielten zusätzlich zu Pembrolizumab und nab-Paclitaxel noch Carboplatin. Die Raten einer pathologischen Komplettremission (pCR) waren für ypT0/Tis 70% (90-%-KI: 39−91) in Arm A versus 100% (90-%-KI: 74–100) in Arm B. Für ypT0 ypN0 50% (90-%-KI: 22−78) in Arm A versus 90% (90-%-KI: 61−100) in Arm B und für yT0/Tis ypN0 60% (90-%-KI: 30−85) in Arm A und 90% (90-%-KI: 61−100) in Arm B. Die objektive Tumorreduktion (ORR) vor der Operation lag in Arm A bei 80% (90-%-KI: 49−96) und 100% (90-%-KI: 74−100) in Arm B. Im Hinblick auf die Toxizität traten Grad-3/4-Nebenwirkungen (AEs) in Arm A bei acht Patientinnen und in Arm B bei zehn Patientinnen auf.

In der ADAPT-TN-Studie, in der 336 Patientinnen eingeschlossen wurden, sollten Marker identifiziert werden, die eine frühe Voraussage über die pCR ermöglichen. Hierzu wurden Patientinnen, die eine Anthracyclin-freie neoadjuvante Chemotherapie beim frühen TNBC bekommen sollten in zwei Therapiearme randomisiert. Arm A erhielt nab-Paclitaxel + Gemcitabin (n = 182) und Arm B nab-Paclitaxel + Carboplatin (n = 154). Die pCR (ypT0, ypN0) in Arm B war signifikant höher als in Arm A (44,5% vs. 28,4%; p = 0,004). In Bezug auf die Vorhersagbarkeit des Ansprechens von nab-Paclitaxel und Carboplatin beim frühen TNBC zeigte sich, dass die Expression von Immungenen, wie CD8, PD1 und PFDL1 positiv, mit der pCR in diesem Carboplatin-haltigen Therapiearm korrelieren [3]. Möglicherweise könnte so die Patientenselektion für zusätzliche immunmodulative Therapeutika (PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren) untermauert werden. Ob diese Strategie eine Chance hat, wird derzeit in der GeparNuevo-Studie der German Breast Group untersucht [4]. In dieser Studie wird Durvalumab als PD-L1-Antikörper neoadjuvant in einer sequenziellen Kombinationschemotherapie mit nab-Paclitaxel gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid placebokontrolliert untersucht.

Fazit

• Der Einsatz von Carboplatin in der Brightness-Studie zeigt eine Verbesserung der pCR.
• Die Hinzunahme von Veliparib in der neoadjuvanten Situation beim TNBC zeigt keine Vorteile in der pCR-Rate. Ergebnisse für BRCA-mutierte Patientinnen stehen noch aus.
• Der Einsatz von Pembrolizumab in der Kombination mit gängigen Chemotherapiekombinationen zeigt akzeptable Toxizitäten und vielversprechende Ansprechraten. Die Ergebnisse von placebokontrollierten Untersuchungen größerer Phase-II-Studien stehen noch aus.
• Die Korrelation von Immungenen im nab-Paclitaxel/Carboplatintherapiearm mit dem Therapieansprechen in der ADAPT-TN-Studie könnte künftig die optimale Patientenselektion für immunmodulatorische Therapien beeinflussen.

Adjuvante Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms – neue Daten zur dualen Blockade

Im Bereich der neoadjuvanten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms ist die duale Blockade mit Pertuzumab Standard. In der adjuvanten Situation gibt es jedoch immer noch offene Fragen zur HER2-Dualblockade, die jetzt durch aktuelle Daten besser beantwortet werden können. Die Jahrestagung der ASCO konnte nun mit einem Update der Überlebensdaten aus der ALTTO-Studie [5] und der erstmals vorgestellten APHINITY-Studie [6] wichtige Informationen nachliefern. Während seinerzeit die Einführung von Trastuzumab unglaubliche Verbesserungen sowohl im krankheitsfreien Überleben (DFS) als auch im Gesamtüberleben (OS) gezeigt hatte [7], war nun die Frage, ob diese durch die Hinzunahme von Pertuzumab oder Lapatinib noch weiter verbessert werden können. Das jetzt auf dem ASCO-Kongress präsentierte Update der ALTTO-Studie zeigte auch nach einem medianen Follow-up von sechs Jahren wiederum keinen Vorteil im DFS für die Kombination aus Lapatinib und Trastuzumab versus Trastuzumab allein (85% versus 82%; HR 0,86 (95-%-KI: 0,74−1,00). Die Rate an Nebenwirkungen (AEs Grad 1-4) war jedoch im Kombinationsarm mit Lapatinib im Vergleich zur Trastuzumab-Monotherapie erhöht (93% versus 64%). Auch für die neoadjuvante Situation gab es ein Update zur Dualblockade mit Lapatinib und Trastuzumab. In einer aktuellen Auswertung der NeoALTTO-Studie [8] konnten die Erwartungen an Lapatinib zwar erfüllt werden – das ereignisfreie Überleben (EFS) bei Patientinnen mit einer pathologischen Komplettremission (pCR) war im Vergleich zu Patientinnen ohne pCR um 46% höher (HR 0,54, 95-%-KI: 0,34−0,82, p = 0,005) – was wiederum die Daten der ersten Auswertung aus dem Jahr 2014 [9] bestätigte. Die Toxizität war aber im Vergleich zur Kombination mit Pertuzumab ungleich höher, sodass sich diese Strategie nicht durchgesetzt hat und Pertuzumab eindeutig der Standard in der Neoadjuvanz ist und bleibt.

Die Präsentation der Daten der APHINITY-Studie wurde demnach mit höchster Spannung erwartet, da nicht klar war, wie deutlich Pertuzumab sich in dieser klinischen Situation beweisen konnte [6]. In der APHINITY-Studie erhielten insgesamt 4.805 Patientinnen nach der chirurgischen Therapie entweder Pertuzumab plus Trastuzumab und Standardchemotherapie oder Trastuzumab plus Standardchemotherapie alleine (Abb. 1). Gunter von Minckwitz et al. präsentierten mit der dualen Blockade aus Pertuzumab und Trastuzumab eine Risikoreduktion von 19% im invasiv-krankheitsfreien Überleben (IDFS) im Vergleich zu Placebo (HR 0,81; 95-%-KI: 0,66–1,00; p = 0,045) bei einem medianen Follow-up von 45,4 Monaten. Das IDFS betrug im Kombinationsarm mit Pertuzumab 94,1% und im Placeboarm 93,2% (Abb. 2). Das Ergebnis zeigt sich homogen in allen Subgruppen. Es scheint allerdings so zu sein, dass hormonrezeptornegative (HR neg.), postmenopausale und nodalpositive (N+) Patientinnen den größten Vorteil haben. Die kardiale Toxizität war in beiden Armen niedrig. Ein weiteres Follow-up der Patientinnen für bis zu zehn Jahre ist vorgesehen, da die Eventrate insgesamt sehr niedrig ist und aus der Erfahrung der Studien mit Trastuzumab der Vorteil mit zunehmender Zeit größer wird. Somit konnte jetzt zum ersten Mal der in der neoadjuvanten Therapiesituation gezeigte positive Effekt einer dualen Blockade beim HER2-positiven Mammakarzinom auch in der adjuvanten Therapie bestätigt werden − wenn auch nur im IDFS.

Fazit

• Bei den Ergebnissen zu Lapatinib bleibt alles beim Alten: Es gibt mehr Toxizität, aber adjuvant keinen Vorteil zur Trastuzumab-Monotherapie.
• Die duale Kombination von Trastuzumab und Pertuzumab mit einer Chemotherapie in der adjuvanten Situation zeigt geringe Verbesserungen in der IDFS bei einem jedoch insgesamt bereits hervorragenden Gesamtüberleben.

„Die Daten aus der APHINITY-Studie rechtfertigen den adjuvanten Einsatz der Kombination, dennoch sollte diese vielleicht den Hochrisikofällen vorbehalten sein.” Prof. Dr. med. Christian Schem

Neue Erkenntnisse zur Deeskalation in der adjuvanten und neoadjuvanten Therapie

Neben den neuen Kombinationsdaten in der anti-HER2-gerichteten Therapie wurden mehrere Studien mit sogenannten Deeskalationskonzepten vorgestellt.
Zur Klärung der Fragestellung, wie lange eine Therapie mit Trastuzumab beim frühen HER2-positiven Mammakarzinom durchgeführt werden soll, wurde in diesem Jahr in Chicago nach der FinHER-Studie (neun Wochen Trastuzumab statt einem Jahr, HR ca. 0,5; kein randomisierter Vergleich) [10] und der PHARE-Studie (sechs Monate versus zwölf Monate Trastuzumab (Nichtunterlegenheit nicht bewiesen) [11] jetzt die Short-HER-Studie aus Italien vorgestellt [12]. Hier wurde eine Therapie mit Trastuzumab über neun Wochen mit einer zwölfmonatigen Therapie verglichen. Allerdings hatte die Studie in den beiden Therapiearmen unterschiedliche Chemotherapieschemata. Sie lässt daher erneut viele Fragen unbeantwortet. Letztendlich konnte auch die Short-HER-Studie wie bereits die PHARE-Studie die Nichtunterlegenheit einer verkürzten Trastuzumabtherapie im Vergleich zur Therapie über zwölf Monate statistisch nicht beweisen. Für Patientinnen im Stadium III und N2/N3-Patientinnen wurden hingegen eindeutig Vorteile für den Zwölfmonatstherapiearm demonstriert. In der Gesamtkohorte zeigt sich allerdings kein Vorteil im krankheitsfreien Überleben (DFS) für den langen Therapiearm.

„Die Short-HER-Studie ist per definitionem negativ, daher bleibt die über zwölf Monate dauernde Therapie mit Trastuzumab weiterhin der Standard für die Behandlung des frühen HER2-positiven Mammakarzinoms.“ Prof. Dr. med. Christian Schem

Um den Stellenwert einer anthracyclinhaltigen Chemotherapie in der adjuvanten Therapie des frühen Mammakarzinoms ging es in mehreren Studien, die auf dem ASCO-Kongress präsentiert wurden. Die APT-Studie von Tolaney et al. zeigte beim kleinen nodalnegativen HER2-positiven Mammakarzinom mit einer adjuvanten Therapie, bestehend aus Paclitaxel und Trastuzumab, eine gute Alternative zur Kombinationschemotherapie mit Trastuzumab auf [13]. Die Therapie mit Paclitaxel (80 mg/m2, alle drei Wochen für zwölf Wochen) und Trastuzumab (für insgesamt 52 Wochen) zeigt ein 7-Jahres RFI (Recurrence free interval) von 97,5% (95-%-KI: 95,9−99,1). Die Studie war nicht randomisiert und einarmig. Dennoch scheint die Therapieoption für eine umschriebene Gruppe von Patientinnen durchaus eine mögliche Alternative zur anthracyclinhaltigen Kombinationschemotherapie mit Trastuzumab zu sein.

Die TRAIN-2-Studie von van Ramshorst et al. ist eine Phase-III-Studie aus den Niederlanden [14]. Hier wurde neoadjuvant mit oder ohne Anthracyclin, aber mit dualer Blockade, Paclitaxel und Carboplatin beim HER2-positiven Mammakarzinom therapiert. Zu beachten ist bei diesem Therapieschema, dass in beiden Therapiearmen eine Chemotherapie über 27 Wochen angewendet wurde. Die anthracyclinhaltige Therapie mit drei Zyklen FEC-T und Pertuzumab ergab keine Verbesserung in der pCR-Rate im Vergleich zur Therapie mit Paclitaxel + Trastuzumab und Carboplatin (67%, 95-%-KI: 61−74 versus 68%, 95-%-KI: 60−73). Es zeigten sich auch keine Unterschiede in der pathologischen Komplettremission bei den Östrogenrezeptor(ER)-negativen und Progesteronrezeptor(PR)-negativen sowie den ER/PR-positiven Patientinnen. Die Hinzunahme von Carboplatin bei HER2-positiven Karzinomen konnte in anderen Studien wie zum Beispiel in der Gepar-Sixto-Studie nicht als vorteilhaft gesehen werden [15]. Insgesamt liefert diese Studie Hinweise, dass nicht immer Anthracycline verwendet werden müssen. Bei welcher Patientengruppe darauf verzichtet werden kann, ist noch nicht ganz klar. In einer Hochrisikosituation sollte der Einsatz von Anthracyclinen in der Routine durchgeführt werden.

In der MINDACT-Studie von Cardoso et al. wurden die Patientinnen mit einem niedrigen klinischen Risiko und einem hohen genomischen Risiko nach Mammaprintergebnis und die Patientinnen mit einem hohen klinischen Risiko, aber niedrigem genomischen Ergebnis je nach Randomisierung chemotherapiert oder nicht [16]. Die Patientinnen die per Randomisierung dem Chemotherapiearm zugeordnet worden waren, wurden ein zweites Mal randomisiert – entweder zu einer anthracyclinhaltigen Standardchemotherapie (AT), bestehend aus FEC, FAC, FEC-Doc oder E-CMF, oder dem experimentellen Arm aus Docetaxel 75 mg/m2 i. v. und oralem Capecitabin 825 mg/m2 (DC) zweimal täglich für 14 Tage, alle drei Wochen für sechs Zyklen. Sowohl das DFS als auch das OS waren in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich. Das krankheitsfreie Überleben betrug für die Standardchemotherapie (AT) 88,8% und im DC-Arm 90,7%. Das Gesamtüberleben nach fünf Jahren Follow-up lag im AT-Arm bei 96,2% versus 96,3% im DC-Arm. Das insgesamt hohe DFS und OS weist auf ein im Vergleich zu anderen Studien etwas niedrigeres Risikoprofil der Patientinnen hin. Das DC-Schema hat sich jedoch bislang in der Routine nicht durchgesetzt und sich auch insgesamt nicht überlegen gezeigt.

Auch die finalen Daten der deutschen Plan-B-Studie wurden jetzt auf dem ASCO-Kongress vorgestellt [17]. Die Studie zur adjuvanten Therapie des frühen HER2-negativen Mammakarzinoms untersuchte die Wirksamkeit einer Chemotherapie bestehend aus vier Zyklen Epirubicin (EC) gefolgt von vier Zyklen Docetaxel versus einem anthracyclinfreien Therapieregime aus sechs Zyklen Docetaxel/Cyclophosphamid (TC) bei Patientinnen mit einem hohen klinischen Risiko und einem intermediären bis hohen genomischen Risiko nach Oncotype-DX-Testung. Die Ergebnisse konnten das definierte Studienziel der Nichtunterlegenheit nachweisen. Das äquivalente 5-Jahres-DFS und -OS der beiden Studienarme legt die Gleichwertigkeit von sechs Zyklen TC zum anthracyclinhaltigen Regime in der Behandlung des frühen HER2-negativen Mammakarzinoms nahe. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den Daten der ABC-Studien [18]. Anne F. Schott von der University of Michigan versuchte in der anschließenden Diskussion diese Unterschiede zu erklären. Wie so häufig scheinen die untersuchten Studienpopulationen unterschiedlich zu sein. Die Plan-B-Patientinnen weisen in ihrer Gesamtheit das geringere Risikoprofil auf, sodass das Anthracyclin weiterhin seine Bedeutung hat – insbesondere bei Patientinnen mit höherem Risiko. Weitere Daten in Bezug auf die Fragestellung nach dem Stellenwert der Anthracycline werden sowohl von der TailorRx- als auch von der RxPonder-Studie erwartet.

Fazit

• Die Therapie mit Trastuzumab über zwölf Monate bleibt der Standard für das frühe HER2-positive Mammakarzinom. Die vorgelegten Studien zeigten letzten Endes für die Fragestellung nach einer kürzeren Therapiedauer deutliche Schwächen im Design.
• Die Anthracycline haben in der adjuvanten Therapie des frühen Mammakarzinoms nach wie vor ihren Stellenwert. Wer davon profitiert und wer nicht, kann bislang nicht eindeutig geklärt werden. Weitere Studien werden hier zunehmend Aufschluss geben.

„Der Trend geht eindeutig hin zur Deeskalation für Patientinnen mit klinisch oder genomisch verringertem Rezidivrisiko.“ Prof. Dr. med. Christian Schem

Fortgeschrittenes Mammakarzinom

CDK4/6-Inhibitoren beim Hormonrezeptor-positiven HER2-negativen Mammakarzinom

Die Überlebensdaten der CDK4/6-Inhibitoren in der Therapie des hormonrezeptorpositiven HER2-negativen metastasierten Mammakarzinoms dominierten in den Gesprächen auf dem ASCO-Kongress. Neben aktuellen Daten der PALOMA-1 [19] und der TREnd-Studie [20] (jeweils mit Palbociclib, jeweils Phase-II-Studien) stachen die ersten Phase-III-Daten zur MONARCH-2-Studie mit Abemaciclib heraus [21].

Die PALOMA-1-Studie beschreibt die First-Line-Situation mit Palbociclib und Letrozol versus Letrozol und Placebo [19]. Ein Teil der Kohorte in dieser Untersuchung wurde zusätzlich nach den Biomarkern CCND1-Amplifikation und/oder Verlust von p16 getrennt. Doch das Stratifikationsmerkmal CCND1-Amplifikation oder Verlust von p16 hatte dabei keinen Einfluss auf das Outcome. Die Vorteile im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) erreichten die aus den anderen PALOMA-Studien bereits bekannten Dimensionen. Dennoch gibt es auch in dieser Studie keinen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil zu berichten (37,5 Monate versus 33,3 Monate im Placeboarm, p = 0,813). Allerdings zeigt die Zeit bis zur Chemotherapie nach einem Progress einen deutlichen signifikanten Unterschied (26,7 Monate versus 17,7 Monate im Placeboarm). Dieses sogenannte verbesserte „Post-Progression Survival“ oder Überleben ab der ersten Progression könnte das Potenzial haben, auch einen Vorteil im Gesamtüberleben in einer größeren Kohorte als der PALOMA-1-Kohorte (165 Patientinnen) zu zeigen. Demnach werden die OS-Daten aus der PALOMA-2-Studie [22] (444 Patientinnen) gespannt erwartet.

Die TREnd-Studie untersuchte die Gabe von Palbociclib bei einer stärker vorbehandelten postmenopausalen Patientengruppe nach einem Progress unter einer endokrinen Therapie (ET). Hierbei erhielten die Patientinnen entweder Palbociclib zusätzlich zur bestehenden endokrinen Therapie (Aromataseinhibitor [AI] oder Fulvestrant) oder Palbociclib in der Monotherapie. Die Rate des klinischen Nutzens (Clinical Benefit Rate [CBR]: Komplettes Ansprechen [CR], partielles Ansprechen [PR] und stabile Erkrankung [SD] länger als sechs Monate) war in beiden Studienarmen gleich. Die CBR bei den Patientinnen unter Palbociclib plus ET (P+ET) lag bei 54% (95-%-KI: 42−67) unter Palbociclib in der Monotherapie (P) bei 60% (95-%-KI: 48−73) [19]. Eine explorative Analyse zeigte jedoch, dass die mediane Dauer des klinischen Benefits (CB) im Arm der P+ET-Gruppe länger war (11,5 Monate versus sechs Monate) [20]. Auch die Dauer der vorherigen endokrinen Therapie vor Progress scheint einen Unterschied zu machen. Ist diese Phase länger als sechs Monate, ist das PFS im Kombinationsarm P+ET deutlich verbessert (11,5 Monate versus 6,5 Monate in der Palbociclib-Monotherapiegruppe). Diese Daten sprechen dafür, dass mit Palbociclib durchaus die endokrine Resistenz überwunden werden kann – auch wenn das gleiche endokrine Medikament erneut eingesetzt wird. Die Sicherheitsdaten unterschieden sich in dieser Studie nicht von den bereits bekannten Nebenwirkungen von Palbociclib (Neutropenie, Leukopenie und Anämie).

Die mit Spannung erwarteten Daten zum CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib – dem dritten Wirkstoff dieser Substanzklasse − wurden im Rahmen der MONARCH-2-Studie gezeigt [21]. Die hohen Erwartungen an die Substanz konnten erfüllt werden. Das Studienkollektiv bestand aus prä-/peri- oder postmenopausalen Patientinnen mit endokriner Resistenz. Das progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte einen deutlichen Vorteil für Abemaciclib plus Fulvestrant von 16,4 Monaten im Vergleich zu 9,3 Monaten unter Fulvestrant plus Placebo allein (p < 0,001). Die ORR (Overall response rate) zeigte laut den Autoren die höchste jemals berichtete Ansprechrate in dieser klinischen Situation des Mammakarzinoms (48,1% im Abemaciclibarm versus 21,3% im Vergleichsarm bei den Patientinnen mit messbarem Tumorbefall). Zudem wurde eine explorative Analyse der Tumorgröße über die Zeit durchgeführt. Nach zwölf Behandlungszyklen war die mittlere Veränderung der Tumorgröße im Abemaciclibarm -62,5% versus -32,8% im Placeboarm (Abb. 3) Wenn man allerdings über die deutlich positiven klinischen Daten spricht, darf nicht unerwähnt bleiben, dass das Nebenwirkungsprofil von Abemaciclib im Vergleich zu den bereits zugelassenen CDK4/6-Inhibitoren deutlich schlechter ist. Mit 13,4% an Grad-3-Diarrhö, 2,7% an Grad-3-Übelkeit, 2,7% an Grad-3-Fatigue und 23,6% an Grad-3-Neutropenie sind die Daten vergleichsweise schlechter als für die bereits bekannten CDK4/6-Inhibitoren. Mit einer Anpassung der Dosis per Amendment von 200 mg auf 150 mg pro Tag konnte hier jedoch eine Verbesserung erreicht werden. Hinzu kam ein Prophylaxeprogramm mit Loperamid, welches eine deutliche Verbesserung der Diarrhö erbrachte und meist nur in der Anfangsphase der Therapie notwendig war. In einer kleineren Kohorte von Patientinnen mit Hirnmetastasen (n = 22) konnten Tolaney SM et al. ebenfalls eine Aktivität von Abemaciclib im Gehirn feststellen (Clinical-Benefit-Rate von 17,4%) [23].

Fazit

• Palbociclib zeigt im Postprogressionsüberleben deutliche Vorteile, aber es fehlen weiterhin klinisch nutzbare Biomarker für die Substanz.
• Der CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib zeigt im Vergleich zu Palbociclib und Ribociclib absolut vergleichbare Effektivitätswerte. Das Gesamtansprechen ist mit 48% sogar besser, die Nebenwirkungen jedoch deutlich verstärkt.
  

Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms

In der Gruppe der Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom gab es ja in den vergangenen Jahren immer die meisten Neuigkeiten. Demensprechend war es dieses Mal etwas ruhiger. Große Studien, wie die MARIANNE-Studie (Phase-III: Trastuzumab-Emtansin [T-DM1] (± Paclitaxel) versus Trastuzumab + Docetaxel oder Paclitaxel [HT]) [24] und die KAMILLA-Studie (Phase-IIIb: T-DM1) [25], zeigten eine aktualisierte Überlebensdatenauswertung ohne große neuere Erkenntnisse. Grundsätzlich kann zusammengefasst werden, dass das Gesamtüberleben in der MARIANNE-Studie > 50 Monate ist. Die KAMILLA-Studie demonstrierte ein Gesamtüberleben für T-DM1 von 31,3 Monaten nach ein bis zwei Linien Vortherapie und von noch 21,7 Monaten nach mehr als fünf Linien Vortherapie. Eine als Poster präsentierte exploratorische Analyse der CLEOPATRA- und der PHEREXA-Studie zeigte ein gutes Ansprechen für T-DM1 auch nach einer Pertuzumabvortherapie [26].

Wirklich neu war die Demonstration der ALTERNATIVE-Studie, einer Phase-III-Studie, die eine duale HER2-Blockade mit Trastuzumab und Lapatinib (L+T+AI) versus einer einfachen Blockade zusätzlich zur ET (L+AI oder T+AI) nach vorheriger Trastuzumabtherapie neo-/oder adjuvant oder in der metastasierten Situation bei HER2+/HR+-Mammakarzinom verglich [27]. Das PFS war mit median elf Monaten im Arm mit der dualen Blockade signifikant höher als im Arm mit der Einfachblockade (5,7 Monate (T+AI, p = 0,0064). Im Hinblick auf das Gesamtüberleben zeigte sich kein signifikanter Unterschied (46 Monate [L+T+I] versus 45 Monate [L+AI] versus 40 Monate [T+AI]). Die Gesamtansprechraten lagen bei 32% [L+T+AI], 19% [L+AI] und 14% [T+AI]. Die Toxizität war im Arm mit der Dualblockade höher als in den Armen mit der einfachen Blockade (Diarrhö Grad ≥ 3: 13% [L+T+AI], 6% [L+AI], 0% [T+AI]). Die chemotherapiefreie duale Blockade mit Lapatinib, Trastuzumab und AI kann diesen Daten zufolge also theoretisch eine gute Therapieoption sein. Fraglich ist allerdings, ob die Effektivität und die Lebensqualität mit der demonstrierten Situation aus der PERTAIN-Studie [28] mithalten kann, deren erste Daten auf dem SABCS 2016 präsentiert wurden. Diesen Daten zufolge könnte die Kombination aus Trastuzumab, Pertuzumab und AI ebenfalls eine chemotherapiefreie Alternative sein. Glücklicherweise gibt es in dieser klinischen Situation viele therapeutische Möglichkeiten, die je nach individueller Situation und Zugang zum Markt gewählt werden können.

Fazit

• T-DM1 zeigt in allen Linien der metastasierten Therapie überzeugende Überlebensdaten und das exploratorisch auch nach einer Pertuzumabtherapie.
• Die chemotherapiefreie duale Blockade mit Lapatinib und Trastuzumab und Aromataseinhibitor zeigt Vorteile gegenüber der alleinigen AI+T-Therapie. Ob sich diese Kombination in der Klinik gegenüber der Kombination Trastuzumab + Pertuzumab und AI durchsetzen wird, darf bezweifelt werden.

Triple negatives metastasiertes Mammakarzinom – neue Daten zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Die auf dem ASCO-Kongress präsentierten Daten der KEYNOTE-086-Studie zeigten zum ersten Mal den Einsatz des PD-L1-Inhibitors Pembrolizumab in der 1. (Kohorte B, n = 52) [29] oder 2. (Kohorte A, n = 170) [30] Therapielinie beim triple negativen Mammakarzinom (TNBC). In den vorher behandelten Patientinnen (Kohorte A) zeigte sich – unabhängig von der PD-L1-Expression eine Gesamtansprechrate (ORR) von 4,7%. In der unbehandelten First-Line-Gruppe (Kohorte B) zeigte sich eine ORR von 23,1% im Median. Acht Patientinnen aus der Kohorte A mit einer CR oder PR waren bis zum Studienende progressionsfrei. Dieses Phänomen ist auch bereits bei anderen PD-L1-Inhibitoren beobachten worden. In der Studie von Schmid P et al.  mit Atezolizumab beim TNBC, die auf dem AACR-Kongress 2017 präsentiert wurde, zeigten sich auch unterschiedlich gute Ansprechraten in Abhängigkeit von der Therapielinie [31]. Die Aufgabe in der Zukunft wird es sein, die Patientinnen mit dem optimalen Ansprechen anhand von Biomarkern effektiv auszuwählen. Die bisher durchgeführten Messungen zur PD-L1-Expression beim TNBC scheinen dort nicht wirklich zu helfen. Möglicherweise wichtig könnte zumindest das Kompartiment sein, indem die Expression gemessen wird. Die globale Expressionsanalyse aller verschiedenen Zelltypen scheint nicht zielführend zu sein. Bezüglich der klinischen Verträglichkeit scheinen die Nebenwirkungen bei der Monotherapie gut beherrschbar zu. Allerdings bedürfen etwaige Veränderungen wie der Hypo- oder Hyperparathyreoidismus eine lebenslange Substitution oder Supprimierung, da die Veränderungen gegebenenfalls nicht reversibel sind. Darüber hinaus zeigen sich auch Grad-3-Pneumonitiden bei bis zu 1% der Patientinnen.

Fazit

• Das Ansprechen der PD-L1-Inhibitoren scheint in der Monotherapie von der Vortherapie abzuhängen. Es zeigen sich mitunter eindrückliche Gesamtansprechraten, die größere Studien rechtfertigen.
• Nebenwirkungen von Pembrolizumab scheinen klinisch beherrschbar, aber gegebenenfalls dauerhaft zu sein.
• Es fehlen bisher noch die notwendigen Biomarker zur Patientenselektion.

Olaparib beim HER2-negativen Mammakarzinom mit BRCA1/2-Mutationen

Das letzte Highlight des Kongresses in diesem Jahr war einer sehr bestimmten Patientinnengruppe vorbehalten. Der Einsatz des PARP-Inhibitors Olaparib bei Patientinnen mit BRCA-1/2-Mutationen und metastasiertem Mammakarzinom wurde in der OlympiAD-Studie untersucht und in der Plenary Session als Late Breaking Abstract vorgestellt sowie zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert [32]. In dieser Phase-III-Studie wurde die Olaparib-Monotherapie (300 mg zweimal täglich) im Vergleich zu einer üblichen Chemotherapie in dieser Situation (Treatment of Physicians choice – Eribulin, Capecitabin oder Vinorelbin) untersucht (Abb. 4). Knapp 60% der Patientinnen hatten eine BRCA1-Mutation, circa 40% eine BRCA2-Mutation. 50% der Patientinnen waren Hormonrezeptor-positiv und 50% triple negativ. Der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht (PFS Hazard Ratio 0,58, p < 0,001) (Abb. 5). Das mittlere PFS war in der Olaparibgruppe signifikant länger als in der Chemotherapiegruppe (7,0 Monate versus 4,2 Monate, p < 0,001). Die Ansprechrate zeigte sich mit 59,9% in der Olaparibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe (28,8%) ebenfalls deutlich verbessert. Im Gesamtüberleben zeigten sich keine Vorteile. Die Patientinnen mit TNBC profitieren mehr (HR 0,43) als ER+- und/oder PR+-Patientinnen (HR 0,82). Ansonsten profitierten jedoch nahezu alle klinischen Subgruppen. Zusammenfassend stellt das verbesserte PFS der Olaparibmonotherapie ein Fortschritt in der Standardbehandlung der Patientinnen mit einer BRCA-Mutation (HER2-negativ) in der metastasierten Situation dar. Das Nebenwirkungsprofil ist in Bezug auf die Grad-3-Toxizitäten besser als bei der üblichen Chemotherapie (36,6% versus 50,5%).

Fazit

• Olaparib zeigt in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms und BRCA1/2-Mutationen im Vergleich zur Therapie der Wahl ein signifikant verbessertes PFS, aber keinen OS-Vorteil.
• Die Therapie mit Olaparib stellt in dieser klinischen Situation eine echte Alternative dar.
• Die Therapie mit Olaparib wurde gut vertragen (< 5% Abbruchrate bei Toxizität und weniger Grad-3-Nebenwirkungs-Raten als bei der Vergleichschemotherapie).

Der ASCO-Kongress hat zwar auch in diesem Jahr wieder viele klinisch relevante Fragen beantwortet, aber natürlich auch neue Fragen aufgeworfen. Die Rolle der PD-L1-Inhibitoren wird größer. Sie bedarf aber weiterer Studienergebnisse, bevor diese Substanzen in der klinischen Routine einsetzbar sind. Der PARP-Inhibitor Olaparib hat seinen Platz in der Therapie des Mammakarzinoms mit mutiertem BRCA-Gen gefunden. Der therapeutische Einsatz der CDK4/6-Inhibitoren wird sich ausweiten. Klare Einsatzalgorithmen für diese Substanzklasse werden sich in näherer Zukunft herauskristallisieren. Wahrscheinlich ist der frühestmögliche Einsatz der wirkungsvollste. Wir dürfen auf den nächsten ASCO-Kongress gespannt sein, der sicherlich hierzu neue Erkenntnisse bringen wird.

Quellen

1. Geyer CE et al. Phase 3 study evaluating efficacy and safety of veliparib (V) plus carboplatin (Cb) or Cb in combination with standard neoadjuvant chemotherapy (NAC) in patients (pts) with early stage triple-negative breast cancer (TNBC). Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract 540.
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