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Aktuelle Daten zum Pankreaskarzinom vom ASCO 2017 in Chicago

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Aktuelle Daten zum Pankreaskarzinom vom ASCO 2017 in Chicago

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Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer & Prof. Dr. med. Dr. h. c. Christoph Scheid & Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl & Prof. Dr. med. Christian Schem

Pankreaskarzinom

Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer, Kath. Marienkrankenhaus gGmbH, Hamburg

Die Einführung der beiden Therapieregime nab-Paclitaxel+Gemcitabin und FOLFIRINOX (Folinsäure, 5-Fluorouracil, Irinotecan, Oxaliplatin) hat die palliative Behandlungsoption des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms deutlich verbessert. Derzeit werden erste perioperative Therapiekonzepte mit beiden Regimen klinisch untersucht. Auch in der adjuvanten Therapie ist durch die 2016 erstmalig veröffentlichten Ergebnisse der ESPAC-4-Studie ein Fortschritt erzielt worden.

Adjuvante Behandlung

Mit der aktuellen Veröffentlichung der britischen ESPAC-4-Studie im Lancet [1] liegen die auf der letzten Jahrestagung der American Society for Clinical Oncology (ASCO) vorgestellten Daten zur adjuvanten Therapie mit Gemcitabin und Capecitabin als Vollpublikation vor. In dieser randomisierten multizentrischen Studie wurden insgesamt 732 Patienten nach erfolgter R0-Resektion entweder mit Gemcitabin+Capecitabin oder mit Gemcitabin alleine behandelt. Primärer Endpunkt dieser Studie war das Überleben. Von den 730 auswertbaren Patienten hatten im Gemcitabinarm 60% und im Kombinationsarm 61% der Patienten eine R1-Resektion. Ein Befall der lokalen Lymphknoten lag in 82% und 79% vor. Die Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin war der alleinigen Behandlung mit Gemcitabin hinsichtlich des Überlebens signifikant überlegen (28,0 Monate vs. 25,5 Monate, Hazard Ratio [HR] 0,82, p = 0,032). Das 5-Jahresüberleben betrug für die Kombination 28,8% gegenüber 16,3% für die alleinige Therapie mit Gemcitabin. Der Unterschied im medianen Überleben war für Patienten, die komplett reseziert wurden, am stärksten ausgeprägt (39,5 gegenüber 27,9 Monaten, HR 0,68). Für Patienten mit einer inkompletten Resektion (R1) lag der Unterschied nur bei 0,7 Monaten (23,0 gegenüber 23,7 Monaten, HR 0,90). Der Interaktionstest in der Subgruppenanalyse war jedoch negativ. Die Nebenwirkungen waren für die Kombination moderat erhöht, bei den Grad-3- und Grad-4-Nebenwirkungen waren Diarrhoe (5%), Neutropenie (38%), Hand-Fuß-Syndrom (7%) und Infektionen (3%) im Vergleich zu einer alleinigen Gemcitabintherapie signifikant erhöht. Basierend auf den Daten der ESPAC-4-Studie sollte die Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin als adjuvanter Standard für Patienten mit einem kurativ resezierten Pankreaskarzinom erwogen werden. Die Ergebnisse der APACT-Studie, einer Phase-III-Studie zur adjuvanten Chemotherapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin, liegen noch nicht vor (NCT01964430).

Tab. 1: Überlebensdaten für die adjuvante ESPAC-4 [1] und CONKO-001-Studie [2] im Vergleich

„Basierend auf den Daten der ESPAC-4-Studie sollte die Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin als adjuvanter Standard gesehen werden.“ Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer

In einem Vortrag von Howard Safran [3] wurden auf dem diesjährigen ASCO Daten zur Addition von Erlotinib zu Gemcitabin in der adjuvanten Situation beim Pankreaskopfkarzinom vorgestellt. In dieser randomisierten Phase-II-Studie mit 322 Patienten (Teilstudie der NRG-Oncology/RTOG-0848-Studie) zeigte die Kombination von Gemcitabin und Erlotinib keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Gabe von Gemcitabin bei einem nahezu identischen 3-Jahresüberleben (39% und 38%, medianes Überleben HR 1,04, p = 0,62). Damit reiht sich diese Studie in die negativen Ergebnisse der adjuvanten CONKO-005-Studie [4] mit Erlotinib+Gemcitabin ein. Dort war das mediane krankheitsfreie Überleben 11,6 Monate im Gemcitabinarm versus 11,6 Monate in der Kombination mit Erlotinib (HR 0,89, p = 0,19).

Fazit

In der adjuvanten Situation ist Gemcitabin+Capecitabin der alleinigen Behandlung mit Gemcitabin hinsichtlich des Überlebens signifikant überlegen.
Der Unterschied im medianen Überleben besteht hauptsächlich für R0-resezierte Patienten.
Gemcitabin+Capecitabin sollte als adjuvanter Standard für kurativ operierte Patienten erwogen werden.
Gemcitabin+Erlotinib hat in der adjuvanten Situation keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Gabe von Gemcitabin.

Neoadjuvante Behandlung

Sehr interessante Daten zu einer neoadjuvanten systemischen Chemotherapie mit FOLFIRINOX in Kombination mit einer sequentiellen Radiochemotherapie, gefolgt von der Tumorresektion und einer adjuvanten Therapie mit Gemcitabin wurden im letzten Jahr von Katz vorgestellt und mittlerweile publiziert [5]. Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Studie untersuchten Murphy und Mitarbeiter in einer größeren Phase-II-Studie die Rolle einer neoadjuvanten Therapie mit acht Zyklen FOLFIRINOX in Kombination mit einer Radiochemotherapie bei grenzwertig operablen Pankreastumoren [6]. Für die Kriterien der grenzwertigen Resektabilität der Pankreaskarzinome galten die Intergroupkriterien [7]. Die Strahlentherapie wurde entweder in fünf (Protonen, 25 Gy) oder zehn Fraktionen (Photonen, 30 Gy) in Kombination mit Capecitabin durchgeführt. Primärer Endpunkt der Studie war die R0-Resektionsrate. In diese prospektive Studie wurden 50 Patienten eingeschlossen. 48 Patienten waren auswertbar. 40 Patienten konnten die präoperative Therapie (FOLFIRINOX und Radiochemotherapie) abschließen. Von den 48 auswertbaren Patienten konnten 28 Patienten mikroskopisch tumorfrei operiert werden. Patienten mit einer mikroskopisch kompletten Resektion des Pankreaskarzinoms hatten in dieser Studie ein für das Pankreaskarzinom sehr gutes progressionsfreies 2-Jahresüberleben von über 55%. Auch wenn die Überlebenszeiten noch keine längere Nachbeobachtungszeit haben, sind sie sehr vielversprechend (Tab. 2). Grad-3- und -4-Nebenwirkungen wurden bei 48% der Patienten beobachtet.

Tab. 2: Überlebensdaten von 48 auswertbaren Patienten nach neoadjuvanter Behandlung mit FOLFIRINOX und Radiochemotherapie (modifiziert nach [6])

„Die neoadjuvante Therapie mit FOLFIRINOX in Kombination mit einer sequentiellen Radio-/Chemotherapie stellt für Patienten mit einem grenzwertig operablen Pankreaskarzinom ein vielversprechendes experimentelles Therapiekonzept dar. Hier sind weitere Studien dringend gefordert.“ Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer

Palliative Behandlung

In einer prospektiven Phase-II-Studie [8] wurden Patienten nach einer vierwöchigen Therapie mit Gemcitabin und Erlotinib entsprechend dem Auftreten einer Erlotinib-induzierten Hauttoxizität (Rash) in zwei Behandlungsgruppen aufgeteilt. Patienten, die einen Rash aufwiesen, wurden weiter mit Gemcitabin+Erlotinib bis zur Tumorprogression behandelt. Patienten ohne Hauttoxizität wurden auf FOLFIRINOX umgestellt. Von den 150 Patienten wurden 118 Patienten nach der einheitlichen Induktion mit Gemcitabin+Erlotinib entsprechend aufgeteilt. 32 Patienten fielen durch eine Tumorprogression vorzeitig aus der Studie oder erhielten keine Therapie. 90 Patienten erhielten weiter Gemcitabin+Erlotinib, 28 Patienten FOLFIRINOX. Das 1-Jahresüberleben betrug für die Patienten mit Hauttoxizität unter der Therapie mit Gemcitabin+Erlotinib 40% mit einem medianen Überleben von 10,1 Monaten. Für die Patienten, die nach der Induktionsphase auf FOLFIRINOX umgestellt wurden, betrugen 1-Jahresüberleben und medianes Überleben 46% und 10,6 Monate. Im Gemcitabin+Erlotinib-Arm erhielten 53% der Patienten eine Zweitlinientherapie. Im FOLFIRINOX-Arm erhielten 43% eine Zweitlinientherapie vorwiegend mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin.

In einer großen randomisierten asiatischen Phase-III-Studie (Grape-Studie) wurde der Stellenwert von TAS-118 (S-1+Folinsäure) gegenüber S-1 in der Zweitlinientherapie für die Progression nach oder während einer Gemcitabintherapie untersucht [9]. Von dieser Studie waren insgesamt 586 Patienten auswertbar, davon erhielten 296 Patienten TAS-118 und 290 Patienten die Substanz S-1. Primärer Endpunkt der Studie war ein signifikanter Überlebensvorteil für TAS-118. Die mediane Überlebenszeit betrug für TAS-118 7,6 Monate gegenüber 7,9 Monaten für S-1, das progressionsfreie Überleben betrug 3,9 Monate gegenüber 2,8 Monaten. Beide Substanzen wurden in der asiatischen Population hinsichtlich der moderaten Nebenwirkungen toleriert. Zusammenfassend zeigen diese Daten eine klinische Aktivität für die Substanz S-1 in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms – zumindest in der asiatischen Population.

Mit der Kombinationstherapie nab-Paclitaxel+Gemcitabin steht eine wirksame palliative Erstlinientherapie in der Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms zur Verfügung [10, 11]. In zwei klinischen Studien wurde die Systemtherapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin in der Erstlinientherapie als Grundpfeiler für eine Kombination mit der experimentellen Substanz PEGPH20 beziehungsweise mit dem STAT-3-Inhibitor Napabucasin (BBI-608) eingesetzt.

In der randomisierten Phase-II-Studie mit der Substanz PEGPH20 [12] wurden insgesamt 279 Patienten in der Erstlinientherapie behandelt. Primärer Endpunkt dieser Studie war das progressionsfreie Überleben. Die Substanz PEGPH20 baut Hyaluronan ab, ein Glykosaminoglykan, das einen wichtigen Bestandteil der tumoralen Stromamatrix darstellt. Die Studie wurde nach den ersten 146 Patienten aufgrund von Toxizität gestoppt und angepasst. Unter der Therapie mit PEGPH20 kam es zu einer erhöhten Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse. Nach Anpassung der Studie erfolgte die prophylaktische Verabreichung von Enoxaparin sowie ein Screening auf thromboembolische Ereignisse. Im Verlauf erfolgte die Behandlung von weiteren 133 Patienten. In der berichteten endgültigen Toxizitätsanalyse zeigte sich keine erhöhte Rate an thromboembolischen Komplikationen und Blutungen. Das progressionsfreie Überleben war für die Kombination von nab-Paclitaxel+Gemcitabin und PEGPH20 mit 6,0 Monaten gegenüber 5,3 Monaten ohne PEGPH20 signifikant erhöht (HR 0,73, p = 0,048). In der Studie zeigten 84 Patienten (30%) eine hohe Expression von Hyaluronan. Für diese Patienten erhöhte die zusätzliche Gabe von PEGPH20 das progressionsfreie Überleben auf 9,2 Monate gegenüber 5,2 Monaten ohne PEGPH20 (HR 0,51, p = 0,048, siehe Abb. 1). Die Remissionsrate lag für Patienten mit einer hohen Expression von Hyaluronan bei Gabe von PEGPH20 bei 46% gegenüber 34%. Das Überleben lag bei 11,5 Monaten gegenüber 8,5 Monaten (HR 0,96, explorativ).

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben unter Therapie mit PEGPH20+nab-Paclitaxel+Gemcitabin vs. nab-Paclitaxel+Gemcitabin allein bei Patienten mit hoher tumoraler Expression von Hyaluronan (modifiziert nach [12])

In der zweiten Studie wurde Napabucasin (BBI-608) in der Kombination mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Pankreaskarzinom in der Erstlinientherapie untersucht [13]. In präklinischen Mausmodellen wurde eine hohe Regression von induzierten Pankreaskarzinomen unter der Gabe des STAT-3-Inhibitors BBI-608 beobachtet [14]. Napabucasin führt über die Hemmung der STAT-3-gesteuerten Transkription zu einer Abnahme der stammzellassoziierten tumoralen zellulären Regeneration und Pluripotenz. In der klinischen Phase-Ib/II-Studie zeigte sich eine beeindruckende Remissionsrate von 55% (27 Patienten von 60 auswertbaren Patienten) für die Kombination aus Napabucasin mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin.

Abb. 2: Tumorregression bei 60 auswertbaren Patienten, die mit der Kombination aus Napabucasin und nab-Paclitaxel+Gemcitabin behandelt wurden (modifiziert nach [13])

Fazit

nab-Paclitaxel+Gemcitabin stellt eine wirksame palliative Erstlinientherapie dar und eignet sich als Grundpfeiler für Kombinationstherapien.
Die Kombination von PEGPH20 mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben für Patienten mit hoher Expression von Hyaluronan.
Die Kombination des STAT-3-Inhibitors Napabucasin mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin zeigte in einer Phase-Ib/II-Studie eine beeindruckende Remissionsrate.

„Die Therapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin ist als Grundpfeiler für neue experimentelle Therapieansätze geeignet.“ Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer

Hinsichtlich der Wirksamkeit von nab-Paclitaxel+Gemcitabin als Zweitlinientherapie nach der Therapie mit FOLFIRINOX wurden Daten aus dem Prince Margaret Cancer Centre in Toronto vorgestellt. In einer retrospektiven Analyse (2011–2015) wurden 132 Patienten identifiziert, die mit einem modifizierten FOLFIRINOX-Schema in der Erstlinientherapie behandelt wurden. Von diesen 132 Patienten erhielten 78 (59%) eine Zweitlinientherapie im Progress und 67 Patienten (51%) erhielten entweder Gemcitabin alleine (50 Patienten) oder die Kombination nab-Paclitaxel+Gemcitabin (17 Patienten). Die Therapiedauer betrug für die Monotherapie mit Gemcitabin 1,4 Monate und für nab-Paclitaxel+Gemcitabin 3,2 Monate. Das mediane Überleben lag für nab-Paclitaxel+Gemcitabin bei 4,6 Monaten, 35% der Patienten lebten noch nach sechs Monaten [15].

„Nab-Paclitaxel+Gemcitabin ist in Abhängigkeit der residuellen sensorischen Polyneuropathie und des Allgemeinzustandes des Patienten eine Behandlungsoption für die Zweitlinientherapie nach FOLFIRINOX.“ Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer

Zusammenfassend bleiben die beiden Regime nab-Paclitaxel+Gemcitabin und FOLFIRINOX der Therapiestandard für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms. Inwieweit sich die Ergebnisse der ESPAC-4-Studie mit dem Einsatz von Capecitabin+Gemcitabin in der adjuvanten Situation auf den Therapiealgorithmus auswirken, wird abzuwarten sein. Der Stellenwert der alleinigen Gabe von Gemcitabin (mit oder ohne Erlotinib) in der Erstlinientherapie ist deutlich in den Hintergrund getreten. Mit der Verfügbarkeit von nanoliposomalem Irinotecan in Kombination mit Folinsäure+5-Fluorouracil steht seit Anfang des Jahres eine weitere Therapieoption in der Zweit- und Drittlinientherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms zur Verfügung [16].

Quellen

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