ASCO 2018

Prof. Dr. med. Georg Heß, Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz

Auf Tagungen wie dem ASH- oder dem EHA-Kongress wird naturgemäß eine größere Anzahl an Daten zu malignen Lymphomen präsentiert. Doch auch auf dem ASCO-Kongress werden immer wieder neue Studiendaten zu diesem Thema gezeigt – auch in diesem Jahr wieder. Die wichtigsten finden Sie auf den folgenden Seiten kurz zusammengestellt. Schwerpunkte hierbei sind Studien zum diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), die Ergebnisse der RELEVANCE-Studie beim follikulären Lymphom (FL) und neue Daten zum Morbus Waldenström – ergänzt von einzelnen Ergebnissen zu anderen Entitäten.

Aggressive Lymphome

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Viele Studien der vergangenen Jahre erbrachten eher ernüchternde Resultate für das DLBCL. Insbesondere in der Primärtherapie haben breit angelegte und nicht stratifizierende Studien enttäuschende Ergebnisse gezeigt. Neue Therapieoptionen werden weiterhin dringend benötigt. Besonders problematisch bleibt weiterhin die Rezidivsituation, in der oft unzureichende Resultate erzielt werden. Gleichzeitig haben Daten zu neuen Therapieverfahren, wie zu der CAR-T-Zell-Therapie, neue Hoffnung auf eine therapeutische Verbesserung gemacht.

Um die Ergebnisse einordnen zu können, ist sicher ein gutes Verständnis der Effektivität aktueller Rezidivtherapien notwendig. Als Standard wird hierbei weiterhin die Hochdosistherapie mit autologem Stammzellsupport betrachtet.

Nabhan und Kollegen haben aktuelle Ergebnisse zum Einsatz dieses Verfahrens zusammengetragen. Dazu haben sie Daten von 126 kommunalen Zentren in den USA evaluiert [1]. Die Patienten wurden nach einer adäquaten Primärtherapie mit R-CHOP oder DA-EPOCH-R je nach Zeitpunkt des Rezidivs und je nachdem, zu welchem Zeitpunkt eine Hochdosistherapie angestrebt wurde, in Gruppen unterteilt. Insgesamt wurden Daten von 430 Patienten mit einem Rezidiv ausgewertet. Das mediane Alter der Patienten lag bei 65 Jahren (18–84 Jahre), 61% waren männlich. 86% der Patienten erlitten das erste Rezidiv bereits innerhalb des ersten Jahres – was die gefühlte klinische Realität sehr gut wiedergibt. Insgesamt wurde nur bei 144 Patienten überhaupt eine Hochdosistherapie angestrebt. In dieser Gruppe erreichten nur 38% diese Therapie. Das mediane Gesamtüberleben für alle Patienten mit Rezidiv lag bei 13,8 Monaten. Vergleicht man das Überleben bei Patienten, bei denen eine Hochdosistherapie durchgeführt wurde, so zeigt sich ein deutlicher Vorteil für die transplantierten Patienten (21,4 Monate vs. 10,5 Monate). Auch wenn naturgemäß in einer solchen Studie ein Selektionsbias vorhanden sein dürfte, wird klar, dass die Hochdosistherapie nur für einen kleinen Teil der Patienten tatsächlich eine Option ist – die Ergebnisse sind zudem insgesamt moderat.

„Die Prognose rezidivierter aggressiver Lymphome ist bei Betrachtung von sogenannten “real world”-Kollektiven weiterhin katastrophal. Auch wenn sie wirksam ist, so stellt die Hochdosistherapie heute nunmehr nur noch für einen kleinen Teil der Patienten eine wertvolle Option dar. Umso mehr stellt sich die Aufgabe, die Ergebnisse der Primärtherapie zu verbessern oder mit alternativen Medikamenten bessere Optionen im Krankheitsrückfall zu etablieren.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Ansätze zur Verbesserung der Primärtherapie bedürfen, insbesondere nach den Ergebnissen der letzten Studien, eine Verbesserung der Stratifikation, wobei insbesondere die biologische Heterogenität von besonderer Relevanz sein dürfte. Die Relevanz einer molekularen Unterteilung in ABC- und GCB-Lymphome (ABC = activated B-cell-like; GCB = germinal centre B-Cells) und weitere Subtypen wurde erst kürzlich wieder nachgewiesen [2]. Die Umsetzung einer zeitnahen Diagnostik stellt hierbei jedoch prinzipiell eine große Herausforderung dar.

Genau diese Machbarkeit konnte jetzt eine Analyse aus der sogenannten ROBUST-Studie nachweisen. Nowakowski und Kollegen stellten entsprechende Daten vor [3]. Für diese Studie (R-CHOP +/- Lenalidomid) wurden 2.093 Patienten nach Diagnosestellung mittels des “Nanostring Lymphoma Subtyping“-Tests hinsichtlich der „cell of origin“ (COO) untersucht. Dieses wurde an paraffinfixiertem Material durchgeführt. Insgesamt konnte von 1.798 Patienten eine erfolgreiche Bestimmung durchgeführt werden. Nur bei 15% konnte keine erfolgreiche Analyse durchgeführt werden, meist wegen unzureichendem Probenmaterial. Die Frequenz von ABC- und GCB-Lymphomen entsprach der erwarteten Verteilung. Wichtig: Die Zeit bis zur Mitteilung des Ergebnisses (Laborzeit ohne Transport) lag im Mittel lediglich bei 2,4 Tagen und war somit nicht länger als bei üblichen immunhistochemischen Untersuchungen. Damit ist ein wesentliches Argument gegen die prätherapeutische Durchführung dieser Diagnostik hinfällig.

„Es ist Zeit, vorhandene diagnostische Instrumente entschieden in den Alltag zu integrieren. Auch wenn noch nicht jede Diagnostik unmittelbar mit einer therapeutischen Konsequenz verbunden sein wird, ist es unabdingbar, im Licht der kommenden Therapiealgorithmen diese Verfahren verfügbar und verlässlich eingeführt zu sehen. Prof. Dr. med. Georg Heß

Bei einem Blick auf neue Therapieoptionen zeigen verschiedene Studien interessante Ergebnisse.

Zum einen wurde auf dem ASCO-Kongress von Sehn et al. (Abstrakt 7507) eine längere Nachbeobachtung des Vergleichs von Bendamustin/Rituximab mit oder ohne zusätzlicher Gabe von Polatuzumab vedotin (PV) über sechs Zyklen berichtet [4]. PV ist ein Immunotoxin, das einen Antikörper gegen CD79b mit Monomethyl auristatin E (MMAE) verbindet: Eine erste Analyse hatte so vielversprechende Daten gezeigt, dass für die Substanz die Zulassung in den USA erwartet wird. Die beste Gesamtansprechrate lag bei 70% gegenüber 33% zugunsten der kombinierten Therapie. Die PET-negative Rate kompletter Remissionen (CR) lag bei 40%. Bei längerer Nachbetrachtung – aktuell im Median 15 Monate – zeigte sich bei 80 Patienten, die 1:1 randomisiert wurden, weiterhin ein deutlicher Unterschied bezüglich des medianen progressionsfreien Überlebens (6,7 vs. 2,0 Monate) und im medianen Gesamtüberleben (11,8 vs. 4,7 Monate). Neue Sicherheitsaspekte ergaben sich nicht. Die Kombinationstherapie ist insgesamt mit einer höheren Toxizität assoziiert. Insgesamt gab es in der Studie 18% Todesfälle im DLBCL-Arm. Eine detaillierte Betrachtung ist hier noch notwendig.

„Sicherlich stellt Polatuzumab eine vielversprechende Option dar, auch wenn alle Patienten innerhalb eines Jahres rezidivierten und auch PET-negative Remissionen nicht anhielten. Die Hoffnung auf eine Verbesserung der Primärtherapie wird aktuell in einer klinischen Phase-III-Studie evaluiert (POLARIX-Studie).“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Mit dem Erfolg der Immunkonjugate wird nun eine Vielzahl von Entwicklungen in klinischen Studien erprobt, wie die Untersuchung von Fanale und Kollegen beispielhaft zeigt [5]. MT-3724 ist ein Fusionsprotein, das eine CD20-bindende Domäne mit einem Shiga-like-Toxin verbindet. Nach der Bindung kommt es zur Internalisierung und zu einer irreversiblen Ribosominhibition. Die Ergebnisse dieser frühen Studie (Phase I, Dosiseskalation, n = 24) zeigen die Möglichkeiten, aber auch die besonderen Komplikationen einer solchen Behandlung beispielhaft auf. Obwohl es während der Dosiseskalation zu keiner maximal tolerierten Dosis (MTD) gekommen war, wurden während der Expansion bei adipösen Patienten sogenannte Capillary-Leak-Syndrome beobachtet, was sicherlich eine schwere Komplikation darstellt. Bei fünf Patienten ohne nachweisbare Rituximablevel konnte ein Nutzen der Therapie gezeigt werden. Währenddessen zeigte sich kein Ansprechen bei Patienten mit nachweisbarem Rituximab.

Sehr spannend waren die Ergebnisse zu einer Studie zum Anti-CD47-Antikörper Hu5F9-G4. Die Inhibition von CD47 führt dazu, dass ein sogenanntes „don’t eat me“-Signal aufgehoben wird. Mit Rituximab findet sich im Labor ein starker Synergismus. Advani et al. stellten Daten einer ersten Phase-I-Studie vor [6]. Von 15 DLBCL-Patienten sprachen 40% an. 27% hatten eine CR, die zum Teil lang anhielt. Die weiteren Ergebnisse zu diesem Mechanismus sind sicherlich sehr spannend.

Noch offen ist die Diskussion zur Bedeutung von BTK-Inhibitoren (BTK = Bruton-Tyrosinkinase). Auch wenn beim ABC-Subtyp zumindest interessante Ansprechraten (bei sehr kurzer Ansprechdauer) gefunden wurden und die Ergebnisse der PHOENIX-Studien (I-R-CHOP vs. R-CHOP) mit Spannung erwartet werden, besteht wenig Sicherheit über den Ausgang dieser Untersuchungen. Auf dem ASCO-Kongress gab es nun weitere Daten zur Wirksamkeit von BTK-Inhibitoren.

Acalabrutinib, ein Zweitgenerations-BTK-Inhibitor, wurde als Monotherapie beim rezidivierten DLBCL evaluiert. In eine kleine Studie wurden 21 Patienten mit rezidiviertem DLBCL eingeschlossen [7]. Elf Patienten hatten eine rezidivierte Erkrankung, zehn hatten eine refraktäre Erkrankung. Das mediane Alter lag bei 64 Jahren, die mediane Anzahl an Vortherapie lag bei drei. Die Gesamtansprechrate lag bei 24%, wobei fünf Patienten eine komplette Remission erreichten. Eine detaillierte Betrachtung der Patienten zeigt, dass sowohl rezidivierte als auch refraktäre Patienten ansprachen. Drei Patienten hatten ein ABC-Lymphom, ein Patient ein GCB-Lymphom. Drei dieser Patienten hatten nur ein sehr kurzes Ansprechen, während zwei Patienten eine Ansprechdauer von einem Jahr zeigten.

Während diese Studie eher grundsätzlich testet, welche Wirksamkeit ein BTK-Inhibitor in einer solchen Indikation hat, so untersuchten Batlevi et al. die Wirksamkeit der Kombination von BTK- und PI3K-Inhibitoren [8]. In dieser Studie wurde Ibrutinib (560 mg) mit dem PI3K-Inhibitior Buparlisib (80 mg) kombiniert. Es konnten Patienten mit verschiedenen Lymphomentitäten eingeschlossen werden. Von 37 Patienten hatten 14 ein DLBCL und 18 ein Mantelzelllymphom. Die Hauptnebenwirkungen der Therapie waren insbesondere Hautausschläge und Durchfälle sowie mit Buparlisib assoziierte neurokognitive Störungen. Beim Ansprechen zeigte sich bei den DLBCL-Patienten von 13 auswertbaren Patienten drei komplette Remissionen und eine partielle Remission (PR). Beim Mantelzelllymphom lag dagegen die Ansprechrate bei 88% mit elf von 17 Patienten, die eine CR erreichten.

„Die aktuellen Ergebnisse bleiben hinter den initialen Hoffnungen und positiven Erwartungen hinsichtlich der Wirksamkeit von BTK-Inhibitoren beim DLBCL zurück. Im Vergleich zu anderen Ansätzen – wie Polatuzumab (siehe oben) oder CAR-T-Zellen (siehe unten) – scheint ein gesicherter Stellenwert im Therapiealgorithmus unwahrscheinlich.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Unter all den neuen Verfahren haben sicherlich in der jüngeren Vergangenheit CAR-T-Zellen die größte Aufmerksamkeit erhalten. Auch wenn das Therapieprinzip faszinierend ist und die Resultate beeindruckend sind, so sind die Daten bisher nur sehr vorläufig und bedürfen weiterer Bestätigung.

Locke präsentierte eine Aktualisierung der Daten der sogenannten ZUMA-1-Studie [9]. Axi-Cel ist ein Anti-CD19-CAR-T-Zell-Produkt, für das noch in diesem Jahr die Zulassung in Deutschland erwartet wird. 101 Patienten wurden in der Studie behandelt. Die Patienten erhielten 2 x 106 CAR-T-Zellen/kg. Auf dem ASCO-Kongress wurden die aktuellen Daten mit einer medianen Nachbeobachtung von 15,1 Monaten präsentiert. Die Gesamtansprechrate lag bei 83%, im Verlauf stieg die CR-Rate von 54 auf 58%. Interessanterweise verbesserte sich von 34 Patienten, die nach einem Monat eine PR hatten, noch bei elf Patienten die Remission hin zu einer kompletten Rückbildung. Wieder einmal wurde eine spezielle Betrachtung des progressionsfreien Überlebens gewählt. Von allen Patienten mit einem klinischen Nutzen lag das 1-Jahres-PFS (PFS = progressionsfreies Überleben) bei 73%. Bei den CR- und PR-Patienten lag das 1-Jahres-PFS bei 79 und 78%.

Abramson und Kollegen stellten neue Informationen zur TRANSCEND-NHL-001-Studie vor [10]. Dieses CAR-T-Zell-Konstrukt zeichnet sich durch einige Besonderheiten gegenüber anderen zellulären Produkten aus, so zum Beispiel durch das exakt eingestellte Verhältnis zwischen CD4- und CD8-transfizierten T-Zellen. In der hier vorgestellten Analyse wurde von 102 Patienten mit verschiedenen Dosisstufen berichtet. Ein „cytokine release syndrome“ wurde bei einem Drittel der Patienten beobachtet, allerdings nur bei einem Patienten mit schwerer Ausprägung. Wie bei anderen Konstrukten zeigte sich bei einem Teil der Patienten auch Neurotoxizitäten (19% bzw. 12% vom Grad 3 bzw. 4), die alle reversibel waren. Klinisch wichtig ist die Zeit bis zum Auftreten der Symptome. In der Regel traten diese zwischen fünf und zehn Tagen nach der Gabe auf. Bezüglich des Ansprechens zeigte sich bei Betrachtung der Gesamtgruppe eine Ansprechrate von 75%, 55% hatten eine CR. Nach sechs Monaten hatten noch 46% eine CR. Hierbei sprachen Patienten aller Risikogruppen an – zum Beispiel „double hit“- oder „triple hit“-Lymphome oder chemotherapierefraktäre Patienten. Wie bei anderen Studien (z. B. ZUMA-1, siehe Abb. 1) zeigte sich auch in der TRANSCEND-NHL-001-Studie eine hohe Korrelation von CR und der Stabilität des Ansprechens. 93% der Patienten, die nach sechs Monaten in CR waren, blieben dies auch bis zum Datenschnitt.

„Der Einsatz von CAR-T-Zellen kommt ohne Zweifel, er ist zum jetzigen Zeitpunkt aber noch nicht perfektioniert. Mit diesem Instrument umzugehen und die Behandlung zum optimalen Zeitpunkt einzusetzen, wird eine der wesentlichen Herausforderungen der nächsten Jahre sein – insbesondere auch zur Abgrenzung oder in Kombination mit etablierten und neuen Therapieoptionen.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Zu guter Letzt zeigt sich immer klarer, dass die Indikationsstellung für eine Radiotherapie im Anschluss an eine Primärtherapie insbesondere in Abhängigkeit von den Ergebnissen einer PET-Untersuchung erfolgen sollte. Die Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) zeigte die Ergebnisse der UNFOLDER-Studie [12]. In dieser Studie wurden Patienten mit niedrigem Risiko (IPI low, mit Bulk oder extranodalen Läsionen) entweder mit R-CHOP-14 oder R-CHOP-21 behandelt. Anschließend erhielten sie entweder eine Radiotherapie auf den initialen Bulk oder die extranodalen Läsionen oder wurden lediglich nachbeobachtet. Die Auswertung zeigte ein schlechteres ereignisfreies Überleben (EFS) in der Gruppe ohne Radiotherapie, was jedoch insbesondere auf einen höheren Anteil an Patienten mit PR in dieser Gruppe (11% vs. 2%) und eine damit einhergehende höhere Rate an Nachbestrahlungen bei PR zurückzuführen ist. Hinsichtlich PFS und Gesamtüberleben (OS) zeigt sich wiederum kein Unterschied. Auch die beiden Chemotherapiegruppen zeigten keinen Unterschied hinsichtlich EFS, PFS und OS. Die Autoren schlussfolgern, dass ohne eine PET-Diagnostik eine sichere Beurteilung von Residuen kaum möglich ist. Der Einsatz des Verfahrens wiederum kann Patienten identifizieren, denen die zusätzliche Belastung erspart bleiben kann.

„Die Limitationen beim Einsatz der PET-Diagnostik sind weder aus ökonomischen noch aus medizinischen Gründen nachvollziehbar. Die Diagnostik muss für Patienten mit malignen Lymphomen endgültig verfügbar gemacht werden.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Endlich was Neues bei T-NHL?

Wie immer gab es trotz des bekannt hohen Defizits an Therapieoptionen deutlich weniger neue Berichte zum Bereich der T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome (T-NHL). Interessant waren bestätigende Daten zur Hochdosistherapie (HDT) im Rahmen der Primärversorgung und erste Daten zur Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren im Rezidiv.

Bei vielen Zentren wird nach einer Primärtherapie eine konsolidierende HDT durchgeführt, auch wenn es keinen formalen Beweis aus prospektiven Studien für diese Strategie gibt. Eine retrospektive Analyse von Patienten, die mit einer solchen Strategie behandelt wurden, stellten nun Dholaria et al. aus den Daten des National Cancer Data Registry vor [13]. Betrachtet wurde der Zeitraum von 2004 bis 2015. Verglichen wurden – mit den damit verbundenen Limitationen – Patienten, die entweder nur eine Chemotherapie erhielten oder die im Anschluss an eine Chemotherapie einer konsolidierenden Hochdosistherapie zugeführt wurden. Leider lagen keine Informationen zum Remissionsstatus zum Zeitpunkt der Hochdosistherapie vor. Erwartungsgemäß waren die Patienten mit Hochdosistherapie jünger und hatten insgesamt einen niedrigeren Komorbiditätsindex. Die Behandlung fand bevorzugt in akademischen Zentren statt. Unterschiede im Stadium oder IPI lagen jedoch nicht vor. Insgesamt wurden Daten von 5.252 Patienten betrachtet. Nur 440 Patienten erhielten eine konsolidierende Stammzelltransplantation (410 autolog, 30 allogen). Das mittlere Überleben aller Patienten betrug 17,2 Monate. Nach zehn Jahren betrug es 15% gegenüber 52% zugunsten der Patienten, die eine SZT erhalten hatten. Aufgrund der therapieassoziierten Morbidität und Mortalität der SZT ist eine optimale Definition der Patienten notwendig, die tatsächlich von einer solchen Maßnahme profitieren.

„Trotz des sich wandelnden Behandlungsszenarios bei vielen malignen Lymphomen sollten etablierte und wirksame Verfahren konsequent eingesetzt werden.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Interessante Ergebnisse wurden zur Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren beim T-NHL präsentiert. In einer kleinen Untersuchung zeigten vier von 15 Patienten im Rahmen einer Phase-II-Studie ein Ansprechen auf Pembrolizumab [14]. Insgesamt vier Patienten erreichten eine CR. Alle hatten nicht mehr als zwei Vortherapien erhalten. Die Histologien umfassten unterschiedliche T-Zell-Lymphome. Während die Ansprechrate mit knapp über 20% zwar nicht herausragend ist, so gibt es aber offensichtlich Patienten, die von dieser Therapie profitieren. Um Checkpoint-Inhibitoren sinnvoll einzusetzen, ist ein besseres Verständnis, welche Patienten respondieren, unabdingbar.

„Neue Medikamente können auch beim T-Zell-Lymphom eine Option darstellen. Der optimale Einsatz ist jedoch noch zu definieren. Ein gesicherter Nutzen ist zurzeit noch nicht vorhanden.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Indolente Lymphome

Follikuläres Lymphom (FL)

Mit großer Spannung wurden seit geraumer Zeit die Ergebnisse der sogenannten RELEVANCE-Studie erwartet, in der eine chemotherapiefreie Kombination (Lenalidomid+Rituximab; R2) gegen eine klassische Chemotherapie (BR, R-CHOP, R-CVP) im Rahmen der Erstlinienbehandlung beim FL getestet wurde. Der primäre Endpunkt war hierbei die Rate kompletter Remission nach 120 Wochen und das PFS. Nachdem kurz nach dem letzten ASH-Kongress eine Pressemitteilung die Ergebnisse referierte, wurden nun erstmals die Ergebnisse detailliert vorgestellt [15]. In diese große Studie wurden insgesamt 1.030 Patienten eingeschlossen, 513 in den R2-Arm. Von den 517 Patienten im Chemotherapiearm erhielten 72% R-CHOP, 23% RB und 5% R-CVP. In beiden Armen beendeten circa 70% der Patienten die gesamte Behandlung (Chemo- plus Erhaltungstherapie) mit insgesamt keiner relevant differenten Toxizität.

Bezüglich der Wirksamkeit zeigte sich kein wesentlicher Unterschied zwischen den Therapiearmen. Die CR/CRu-Rate (CRu = unbestätigte komplette Remission) waren 48 beziehungsweise 53% für R2 beziehungsweise Chemotherapie (p = 0,13; Beurteilung durch ein unabhängiges Auswertungskomitee), das 3-Jahres-PFS betrug 77% beziehungsweise 78% (p = 0,48) (Abb. 2). Insgesamt fanden sich – primär hämatologisch und damit erwartet – etwas mehr Grad-3- und Grad-4-Toxizitäten im Chemotherapiearm (34 vs. 50%). Die vermehrte Anzahl von Neutropenien war auch mit einer erhöhten Rate an febrilen Neutropenien assoziiert. Demgegenüber fanden sich bei Lenalidomid mehr Hautausschläge und Durchfälle. Es findet in den nächsten Jahren eine intensive weitere Beobachtung der Studienpopulation statt.

„R2 ist eine wirksame Therapie und die monozentrischen Ergebnisse finden grundsätzlich in dieser Studie eine Bestätigung. Allerdings fehlt die Überlegenheit gegenüber aktuell verfügbaren Therapieoptionen. Auch die Verträglichkeit stellt kaum ein entscheidendes Kriterium dar. Die Daten zur Lebensqualität folgen noch und sind sicher von großer Bedeutung. Für Patienten mit Kontraindikationen gegenüber einer Chemotherapie, die Lenalidomid tolerieren, ist die Behandlung eine denkbare Option – auch wenn dieses Patientenkollektiv schmal ist. Die Übertragung in die Rezidivsituation ist natürlich formal nicht zulässig, dennoch kann die Studie R2 als Reservestrategie bestärken.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Zusätzlich verdienen die Daten der MAGNIFY-Studie in diesem Zusammenhang eine kurze Betrachtung [16]. In dieser Studie erhielten Patienten mit Rezidiv eines FL oder eines Marginalzonenlymphoms zunächst zwölf Zyklen R2 und danach randomisiert eine Erhaltungstherapie mit R2 oder Rituximab alleine. In der vorgestellten Arbeit wurde primär das Ansprechen im Verhältnis zur Anzahl der Vortherapien untersucht (eine bzw. mehr als eine Vortherapie; 99 bzw. 133 Patienten). Dabei zeigte sich, dass die Gesamtansprechrate bei 70% beziehungsweise 66% und die komplette Remissionsrate bei 51% beziehungsweise 36% lagen. In diesem Vergleich zeigte sich somit kein fassbarer statistischer Unterschied. Die entsprechenden Raten für das PFS und die Ansprechdauer nach einem Jahr lagen mit 68% beziehungsweise 70% und 77 beziehungsweise 81% ebenfalls auf dem gleichen Niveau.

„Zusammengefasst zeigt auch diese Studie die gute Wirksamkeit von R2 als Rezidivtherapie, wobei diese auch in späteren Therapielinien erhalten bleibt. Gerade die Daten zum Marginalzonenlymphom wären im Lichte der aktuellen Daten zur BTK-Inhibition sicherlich als Vergleichsgröße sehr interessant.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Was war sonst noch wichtig beim FL? Die Entwicklungen beim FL ähneln sehr dem Charakter der Erkrankung – nur langsam gibt es weitere Entwicklungen. Nachdem die Daten zu Ibrutinib beim FL eher enttäuschend waren, wurde nun Acalabrutinib in der gleichen Indikation getestet [17]. Insgesamt – ob ohne oder mit Rituximab gegeben – heben sich die Daten nicht deutlich von den bisherigen Erfahrungen ab. Bei sehr kleinen Fallzahlen ergibt sich für behandlungsnaive Patienten eine Ansprechrate von 92%, bei vorbehandelten Patienten eine Ansprechrate von 39% für die Kombination und 33% für die Monotherapie im Rezidiv.

„Sicherlich sind die BTK-Inhibitoren beim FL noch mit großer Zurückhaltung zu sehen. Ohne eine klare biologisch begründete Selektionsstrategie scheint eine sinnvolle Weiterentwicklung kaum möglich.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Morbus Waldenström: seltene Krankheit – großer Fortschritt

Eigentlich wurde über viele Jahre der Behandlungsbedarf und Behandlungsdruck beim Morbus Waldenström (MW) als eher gering angesehen. Mit der Etablierung des internationalen MW-Workshops und dem verbesserten biologischen und klinischen Verständnis der Erkrankung zeigt sich heute allerdings ein differenzierteres Bild. Immer wieder finden sich Patienten mit hohem Behandlungsdruck, die auf die bisherige Chemo-/Chemoimmuntherapie oder auf eine Rituximabmonotherapie nur unzureichend ansprechen. Mit dem Einzug neuer Substanzen in die Therapie haben sich die Behandlungsoptionen für die betroffenen Patienten erheblich gewandelt. Der Stellenwert von Ibrutinib konnte früh gesichert werden. Im Rahmen des ASCO-Kongresses wurden nun Daten zu einem weiteren BTK-Inhibitor gezeigt [18]. Acalabrutinib zeigte hier ein sehr gutes Gesamtansprechen (sehr gute PR, PR, MR [majores Ansprechen]): 93% bei unbehandelten Patienten (n = 14) und 94% bei rezidivierten Patienten (n = 92). Das PFS lag nach 24 Monaten in den beiden Gruppen bei 90% beziehungsweise 82%.

Eine randomisierte Studie evaluierte nun die Überlegenheit einer Kombination von Ibrutinib und Rituximab gegenüber Rituximab alleine, um den Stellenwert einer neuen Kombinationstherapie gegenüber einer aktuellen Standardtherapie zu vergleichen [19]. Rituximab wurde hierbei insgesamt achtmal gegeben (Wochen 1 bis 4 und 17 bis 20). 45% der 150 randomisierten Patienten waren therapienaiv. Über alle molekularen Subgruppen hinweg zeigte sich ein deutlicher Unterschied in der Ansprechrate (92% vs. 47%), bei majorer/kompletter Remission (31% vs. 5%) und im progressionsfreien Überleben (nach 30 Monaten: 82% vs. 28%). Ein Unterschied im Gesamtüberleben fand sich nicht. Bei Betrachtung der Kaplan-Meier-Kurven zum PFS zeigte sich bereits eine sehr frühe Trennung der Kurven (Abb. 3).

„Die Behandlungsoptionen beim MW haben sich deutlich verbessert. BTK-Inhibitoren zeigen einen Klasseneffekt mit sicherer Überlegenheit gegenüber einer Rituximabmonotherapie. Ob die Kombination jedoch einer Monotherapie überlegen ist (auch nach überraschenden Ergebnissen bei anderen Entitäten wie der CLL), ist aus meiner Sicht noch nicht geklärt. Auch ein direkter Vergleich mit potenteren Primärtherapien steht aus. Insgesamt stehen heute erfreulich viele Instrumente für die Therapie des MW zur Verfügung, die jedoch weiterhin differenziert eingesetzt werden sollten – unter Abwägung von Behandlungsdruck und patientenspezifischen Kriterien.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Auch zur CLL wurden neue Daten auf dem ASCO-Kongress präsentiert. Hillmann et al. zeigten die Daten zur Analyse der minimalen residuellen Resterkrankung (MRD) im Rahmen der MURANO-Studie [20]. Die Studie verglich im Rezidiv einer CLL die Therapie mit einer Kombination aus Bendamustin+Rituximab (BR) gegenüber Venetoclax+Rituximab (VR). Die bereits bekannten klinischen Daten zeigten einen klaren Vorteil zugunsten VR gegenüber dem Chemotherapiearm. Die Behandlungsdauer der Therapie lag bei 24 Monaten.

Vereinbar mit den klinischen Daten zeigte sich eine wesentlich höhere MRD-Negativität für den VR-Arm gegenüber BR (62% vs. 13%). Auch bei Hochrisikopatienten wurden die gleichen Ergebnisse erzielt. Das beste Ansprechen wurde nach neun Monaten erreicht, bis zu diesem Zeitpunkt stieg der Anteil der Patienten mit einer MRD-Negativität, im späteren Verlauf blieb dieser Anteil bis 18 Monate stabil (Abb. 4). Das Erreichen der MRD-Negativität war mit dauerhaften Remissionen assoziiert, 83% der MRD-negativen Patienten blieben in molekularer Remission.

„Die mit sensitiven Verfahren gemessene Remissionsqualität zeigt eine deutliche Überlegenheit von VR gegenüber BR. Dieses Ergebnis ist konsistent mit den klinischen Daten. Die MRD-Bestimmung könnte das wesentliche Instrument zur Individualisierung der Therapie werden, insbesondere was die Dauer der Behandlung betrifft.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

Eine der Limitationen der Therapie mit Ibrutinib oder Venetoclax alleine ist die geringe Rate an molekularen Remissionen und die Rezidivneigung beim Absetzen der Behandlung. In der Konsequenz erhalten viele Patienten eine Dauertherapie mit einer dieser Substanzen. In der Primärtherapie ist jedoch ungeklärt, ob eine Dauertherapie tatsächlich mit einem Zusatznutzen verbunden ist.

Die CAPTIVATE-Studie untersuchte nun die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax im Rahmen der Erstlinientherapie [21]. Patienten erhielten zunächst drei Monate eine Therapie mit Ibrutinib, anschließend wurde Venetoclax eingeschlichen. Nach zwölf Therapiezyklen erfolgt in der Studie in Abhängigkeit von einer MRD-Negativität eine Randomisierung zwischen einer Weitertherapie und einer Therapiepause. Erste Ergebnisse einer Interimsanalyse wurden nun präsentiert. 163 Patienten waren eingeschlossen worden. Die Verträglichkeit der Therapie war insgesamt als gut zu bezeichnen – insbesondere gab es keine klinisch relevanten Tumorlysesyndrome. Die Ergebnisse der ersten Patienten, bei denen eine MRD-Analyse abgeschlossen werden konnte, wurden vorgestellt. Dabei zeigte sich eine MRD-Negativität im peripheren Blut bei 13 von 14 Patienten und im Knochenmark bei neun von elf Patienten. Das zeigt, dass sich die primäre Fragestellung von Studien – die Möglichkeit zur Therapiepause bei MRD-negativen Patienten – in dem gewählten Modell analysieren lassen wird.

Die Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG) verfolgt mit einer Serie von Phase-II-Studien eine ähnliche Strategie. Von Tresckow stellte aktuelle Daten zu den Studien BIO (fakultatives Bendamustin debulking, gefolgt von Ibrutinib und Ofatumumab), BIG (fakultatives Bendamustin debulking, gefolgt von Ibrutinib und Obinutuzumab) und BAG (fakultatives Bendamustin debulking, gefolgt von Venetoclax und Obinutuzumab) vor. Es wurden jeweils sechs Zyklen der Kombinationen gegeben, gefolgt von einer Erhaltung mit der gleichen Kombination bis zur MRD-Negativität oder bis zur Dauer von 24 Monaten. Jeweils 66 Patienten waren vorgesehen. Alle Therapien wurden gut vertragen. Bei Betrachtung der Ansprechraten (BIO vs. BIG vs. BAG) zeigt sich

• eine Gesamtansprechrate (ORR) von 92% versus 100% versus 95% und
• eine klinische CR-Rate von 31% versus 46% versus 32%.

Insgesamt besteht somit kein klarer Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Allerdings zeigte die MRD-Analyse einen deutlichen Unterschied zwischen den Therapien: 14% versus 48% versus 87% der Patienten erreichten eine MRD-Negativität. Somit scheint zum einen die Gabe von Obinutuzumab effektiver zu sein als die Gabe von Ofatumumab. Zum anderen wird Venetoclax gegenüber Ibrutinib eher in der Lage sein, in Kombination mit Obinutuzumab komplette Remissionen zu erreichen.

„Die Zukunft der CLL-Therapie wird weitgehend auf Chemotherapie verzichten können. Die Remissionsrate und -qualität der neuen Kombinationen sind ihr überlegen. Es gilt hier, die beste Kombination zu definieren und gleichzeitig die Patienten zu identifizieren, die mit einer intermittierenden Therapiestrategie behandelt werden können. Auch wenn die Kosten heute noch hoch sind, können Standards entwickelt werden, die für die meisten Patienten mit einer langdauernden Krankheitskontrolle assoziiert sind.“ Prof. Dr. med. Georg Heß

M. Hodgkin

Eine wichtige Studie wurde auch zum Morbus Hodgkin präsentiert. Casanovas und Kollegen stellten den randomisierten Vergleich eines PET-basierten gegenüber einem PET-unabhängigen Vorgehen bei Patienten mit fortgeschrittenem MH vor [22]. Der Standardarm – ohne PET – erhielt sechs Zyklen BEACOPPesc. Im experimentellen Arm wurde ein PET nach Zyklus 2 durchgeführt und bei negativen Patienten auf das ABVD-Schema umgestellt. Die Arme waren gut ausbalanciert und es zeigte sich, dass mit dem PET-basierten risikoadaptiven Vorgehen eine sichere Dosisreduktion möglich war. Die Ergebnisse bezüglich PFS und OS waren gleich, fast 90% der Patienten erreichten eine PET-Negativität bereits nach dem 2. Zyklus BEACOPP.

„Wie schon von der deutschen Studiengruppe vorgestellt, ist mittels einer PET-basierten Therapiesteuerung eine risikofreie Reduktion der Therapieintensität möglich, was für die Patienten eine deutliche Therapieerleichterung darstellt. Ob die Dosis im Verlauf noch weiter reduziert werden kann, ist von den Ergebnissen weiterer Studien abhängig. Prof. Dr. med. Georg Heß

Gesamtfazit

Der ASCO-Kongress 2018 brachte spannende Daten zu malignen Lymphomen, die in ihrer Gesamtheit den bereits begonnenen Paradigmenwechsel zu chemotherapiefreien Therapieoptionen unterstützten. Auch wenn damit nicht in jedem Fall eine Überlegenheit erreicht werden kann (RELEVANCE, FL), sind chemotherapiefreie Therapieregime bei anderen Indikationen bereits Alltag. Die Ergebnisse der CAR-T-Zell-Therapie bleiben stabil und die Einführung in den klinischen Alltag ist mit großer Hoffnung für eine Prognoseverbesserung von Patienten mit rezidivierten aggressiven Lymphomen verbunden.

Quellen

1. Nabhan C et al. Overall survival (OS) and transplantation (ASCT) utilization in real-world patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (RR-DLBCL). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 7545).
2. Schmitz R et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine 2018; 378: 1396–1407.
3. Nowakowski GS et al. Results of real-time cell-of-origin subtype identification by gene expression profiling in patients with ABC-type diffuse large B-cell lymphoma in the phase III trial of lenalidomide plus R-CHOP vs placebo plus R-CHOP (ROBUST). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 7548).
4. Sehn LH et al. Randomized phase 2 trial of polatuzumab vedotin (pola) with bendamustine and rituximab (BR) in relapsed/refractory (r/r) FL and DLBCL. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 7507).
5. Fanale MA et al. Safety and efficacy of anti-CD20 immunotoxin MT-3724 in relapsed/refractory (R/R) B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) in a phase I study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 7580).
6. Advani RH et al. Activity and tolerabilty of the first-in-class anti-CD47 antibody Hu5F9-G4 with rituximab tolerated in relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma: Initial phase 1b/2 results. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 7504).
7. Dyer MJS et al. Acalabrutinib monotherapy in patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 7547).
8. Batlevi CL et al. Phase I/II clinical trial of ibrutinib and buparlisib in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, and follicular lymphoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 7520).
9. Locke FL et al. Durability of response in ZUMA-1, the pivotal phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients (Pts) with refractory large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3003).
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