ASCO 2018

Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Wilop, Uniklinik RWTH Aachen

Die Fülle der inzwischen beim Multiplen Myelom (MM) zugelassenen Substanzen macht in Zukunft viele neue Kombinationen möglich. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden mehrere vielversprechende neue Kombinationen unter anderem mit Antikörpern vorgestellt. Auch die Optimierung der Applikationsschemata war ein Thema. Außerdem geben immuntherapeutische Ansätze beim MM Anlass zur Hoffnung – vor dem Einsatz einer Immuntherapie in der täglichen Routine müssen aber noch einige Fragen geklärt werden.

Neues zur Erstlinientherapie

In vielen Studien wurden Kombinationen von mehreren neuen Substanzen in der Induktionstherapie bei Patienten vor einer Hochdosischemotherapie und einer autologen Stammzelltransplantation untersucht. In Europa wird häufig die Kombination aus Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCD) eingesetzt, auch wenn die – bislang in Erstlinie für transplantable Patienten nicht zugelassene – Kombination aus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason ein besseres und tieferes Ansprechen bietet. In der FORTE-Studie werden unter anderem die Kombinationen Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) oder Carfilzomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (KCd) als Induktionstherapie vor einer autologen Stammzelltransplantation untersucht. Gay et al. zeigten jetzt auf einem Poster ein Update der Daten [1]: Nach vier Induktionszyklen gab es einen klaren Vorteil für die Kombination aus Carfilzomib und Lenalidomid gegenüber Carfilzomib und Cyclophosphamid mit 94% versus 86% beim Gesamtansprechen und 73% versus 57% beim Erreichen einer mindestens sehr guten partiellen Remission (VGPR). Es fanden sich ebenfalls signifikant mehr Patienten (53% vs. 29%) in der prognostisch wichtigen MRD-Negativität (minimale Resterkrankung). Zusätzlich zeigte sich, dass diese Ergebnisse nicht von der genetischen Risikogruppe abhängen. Es können also auch Patienten mit Hochrisikozytogenetik in gleichem Maße von dieser Kombination profitieren [1].

Nach erfolgter Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation ist eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid inzwischen als Standard anzusehen. Entsprechend der Studien und der Zulassung wird hier eine Dosierung von 10 mg täglich eingesetzt. Der Frage, ob dies die optimale Dosierung ist, ist die LENAMAIN-Studie nachgegangen, die Fenk et al. als Poster präsentiert haben. In diese prospektive, randomisierte Studie wurden 188 Patienten eingeschlossen, die jeweils entweder 5 mg oder 25 mg an Tag 1 bis 21 alle vier Wochen erhalten haben. Es zeigte sich ein signifikant verlängertes EFS (Zeit von der Registrierung bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Rezidiv oder Tod, unabhängig von der Todesursache; event-free survival) von 44,8 Monaten unter 25 mg im Vergleich zu 33,0 Monaten unter 5 mg Lenalidomid (Hazard Ratio [HR]: 0,65) sowie ein tieferes Ansprechen nach ein und zwei Jahren der Erhaltungstherapie. Allerdings war die Rate an Nebenwirkungen (z. B. ≥ Grad 3 AE [unerwünschtes Ereignis]: 87,5% vs. 64,6%) und die Notwendigkeit einer Dosisreduktion erwartungsgemäß höher. In der Studie wurde jedoch die aktuelle Standarddosis von 10 mg in der Erhaltungstherapie nicht untersucht, sodass sich hier keine Aussage treffen lässt, ob die Dosis von 25 mg dem aktuellen Standard ebenfalls überlegen ist [2].

Fazit

• Die Kombination aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason in der Induktion bei transplantablen Patienten zeigt eine hohe Ansprechrate. Außerdem erreicht ein hoher Anteil der Patienten eine MRD-Negativität, wenn auch die Zulassung der Kombinationen noch aussteht.
• Die Durchführung der inzwischen als Standard zu betrachtenden Erhaltungstherapie mit Lenalidomid nach autologer Stammzelltransplantation mit einer höheren Dosis scheint die Wirksamkeit nochmals zu erhöhen, allerdings zum Preis einer erhöhten Toxizität. Weitere Studiendaten zu Wirksamkeit und Sicherheit von 25 mg gegenüber 10 mg müssen abgewartet werden, da sich keine Aussage im Vergleich zum aktuellen Standard mit 10 mg treffen lässt.

„Für die Erstlinientherapie gab es beim diesjährigen ASCO-Kongress keine neuen Daten, die ab morgen unsere Entscheidungen im klinischen Alltag verändern.” Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Wilop

Therapie im Rezidiv – neue Kombinationen

In den letzten Jahren wurde eine ganze Reihe neuer Medikamente für die Therapie im Rezidiv in Kombination mit Lenalidomid zugelassen. Die Studien wurden in einem Patientenkollektiv durchgeführt, welches so aktuell nicht mehr der Realität entspricht, da viele bereits mehr Vortherapien und insbesondere eine längere Lenalidomidexposition aufweisen. Die Etablierung von Kombinationen ohne Lenalidomid ist daher entscheidend.

Pomalidomid, eine immunmodulatorische Substanz (IMiD) der zweiten Generation, ist aktuell in Kombination mit Dexamethason zugelassen. Die Wirksamkeit dieser Kombination konnte bei Lenalidomid-refraktären Patienten bereits gezeigt werden. In der Phase-III-Studie OPTIMISMM wurde von Richardson et al. die Kombinationstherapie aus Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) mit Bortezomib/Dexamethason (Vd) an insgesamt 559 Patienten verglichen. Alle Patienten waren (entsprechend der Einschlusskriterien) mit Lenalidomid vorbehandelt, 70% zudem als Lenalidomid-refraktär eingestuft. Zu erwähnen ist noch, dass beide Arme eine kontinuierliche Therapie, auch mit Bortezomib, beinhalteten.

Die Kombinationstherapie mit PVd führte insgesamt zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 7,1 auf 11,2 Monate. Besonders beachtenswert war in dieser Studie die Verlängerung des PFS von 11,6 auf 20,7 Monate in der Subgruppe der Patienten mit lediglich einer Vortherapie (40% aller eingeschlossenen Patienten). Die wichtigsten (Grad 3/4) unerwünschten Ereignisse beinhalteten wie erwartet mehr Neutropenien (41,7 vs. 8,5%) und Infektionen (30,9 vs. 17,8%). Die Kombinationstherapie mit PVd stellt somit eine mögliche Alternative nach bereits erfolgten Therapien mit Lenalidomid als Kombinationspartner dar, allerdings scheint die Wirksamkeit in späteren Therapielinien deutlich niedriger als im ersten Rezidiv zu sein [3].

Eine nochmalige Erweiterung dieser Kombination ist Elotuzumab, Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (Elo-PVD). Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie dazu wurden von Yee et al. vorgestellt. Diese Kombination erreichte eine Gesamtansprechrate (ORR) von 52% in einer Population mit im Median drei vorangegangenen Therapielinien und mit einer vorherigen Exposition von Lenalidomid und einem Proteasominhibitor bei allen Patienten. Die Rate an „Erreichen einer mindestens sehr guten partiellen Remission“ (VGPR) war mit nur 13% allerdings eher klein, das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 9,7 Monate. Im Vergleich zu den Ergebnissen der oben beschriebenen OPTIMISMM-Studie scheint der zusätzliche Benefit von Elotuzumab in dieser Kombination fraglich, auch wenn das Patientenkollektiv in der Elo-PVD-Studie eine fortgeschrittenere Erkrankung hatte. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass es sich hier um ein sehr kleines Patientenkollektiv (33 Patienten) handelt und weitere Studien abgewartet werden müssen [4].

Venetoclax ist ein in Deutschland für die Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassener oraler Bcl-2(B-cell lymphoma)-Inhibitor, der bereits in der Monotherapie des MM mit einer Translokation t(11;14) eine vielversprechende Aktivität aufgewiesen hat, da dieser Myelomtyp in der Regel eine sehr hohe Bcl-1-Expression zeigt [5]. Costa et al. stellten die Daten einer Phase-II-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM vor, in der die Kombinationstherapie aus Venetoclax mit Carfilzomib und Dexamethason untersucht wurde. In diesem Phase-II-Abschnitt wurde in der Kohorte 3 Carfilzomib in der wöchentlichen Dosierung von 70 mg/m² in Kombination mit Venetoclax 800 mg bei 30 Patienten eingesetzt. In der gesamten Kohorte zeigte sich ein Ansprechen bei 83% der Patienten, das auch bei den Patienten mit Hochrisikozytogenetik nicht geringer ausfiel. Bei den sieben Patienten mit einer Translokation t(11;14) betrug die ORR sogar 100% mit beachtlichen 86% einer VGPR oder besser (Abb. 1) [6].

„Mit Venetoclax steht eine weitere sehr aussichtsreiche Substanz, besonders für Patienten mit der spezifischen genetischen Veränderung Translokation t(11;14), in den Startlöchern.” Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Wilop

Fazit

• Die Kombinationstherapie mit Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) kann eine mögliche Option nach bereits erfolgten Vortherapien mit Lenalidomid als Kombinationspartner darstellen, wenn auch die Wirksamkeit in späteren Therapielinien deutlich niedriger als im ersten Rezidiv zu sein scheint.
• Die nochmalige Erweiterung der Kombination mit Elotuzumab (Elo-PVd) scheint zum aktuellen Zeitpunkt nicht sinnvoll.
• Der Einsatz von Venetoclax, insbesondere bei Patienten mit Translokation t(11;14), ist weiterhin sehr vielversprechend, auch in Kombination mit Carfilzomib.

Therapie im Rezidiv – neue Konzepte, neue Substanzen

Wie bei anderen Malignomen werden immuntherapeutische Konzepte auch beim MM zurzeit intensiv erforscht. In einer Phase-II-Studie mit ex vivo expandierten natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) aus Nabelschnurblut in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation konnten Shah et al. ein Ansprechen mit einer mindestens sehr guten partiellen Remission (≥ VGPR) bei 83% der Patienten erreichen. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Infusion der NK-Zellen traten nicht auf [7].

Eine weitere Studie mit gegen das „B-cell maturation antigen“ (BCMA) gerichteten CAR-T-Zellen (CAR = chimeric antigen receptor) zeigte sehr vielversprechende Resultate mit einer ORR von 94% und 56% kompletter Remission (CR) [8]. Allerdings sind nicht alle immuntherapeutischen Konzepte mit einem verbesserten Outcome verbunden. In der KEYNOTE-183-Studie zeigte sich für die Kombination aus Pomalidomid, Dexamethason und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab bei rezidivierten Patienten ein verschlechtertes Gesamtüberleben (OS) bei zusätzlich ungünstigerem Nebenwirkungsprofil, sodass dies zu einem vorzeitigen Stopp der Studie führte [9].

Gleiches gilt für die KEYNOTE-185-Studie. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM wurde hierbei die Kombination aus Lenalidomid, Dexamethason und Pembrolizumab mit der Standardtherapie Lenalidomid und Dexamethason verglichen. Auch hier zeigte sich ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil sowie eine erhöhte Sterblichkeit im Pembrolizumab-Arm. Diese Studie wurde deshalb nach einer Interimsanalyse ebenfalls vorzeitig gestoppt [10].

Fazit

• Die zelluläre Immuntherapie mit NK-Zellen beziehungsweise CAR-T-Zellen wird auch beim MM intensiv beforscht und erscheint vielversprechend, während Studien mit PD-1-Antikörpern teilweise vorzeitig beendet werden mussten.

„Bei der Immuntherapie des multiplen Myeloms sind noch sehr viele Fragen offen.” Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Wilop

Optimierte Applikationsschemata

Carfilzomib/Dexamethason ist eines der zugelassenen Therapieschemata für rezidivierte Patienten mit guter Wirksamkeit. Im Vergleich zu anderen Therapien ist hier jedoch entsprechend der Zulassung ein Applikationsschema mit zwei Infusionen pro Woche notwendig.

In der ARROW-Studie, einer Phase-III-Studie, wurde von Mateos et al. ein für den Patienten bequemeres einmal wöchentliches Infusionsschema mit 20 mg/m², gefolgt von 70 mg/m² Carfilzomib (randomisiert verglichen mit der zugelassenen Gabe von 20 mg/m², gefolgt von 27 mg/m² zweimal pro Woche) in Kombination mit Dexamethason untersucht. Einschlusskriterien waren rezidivierte und refraktäre Patienten mit Vortherapien, einschließlich IMiD und Proteasominhibitor (außer Carfilzomib). Es wurden insgesamt 478 Patienten in diese Studie eingeschlossen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Patienten im wöchentlichen Therapiearm nicht nur von einer bequemeren Applikationsfrequenz, sondern zusätzlich auch von einem sowohl signifikant verbesserten Ansprechen (ORR 62,9% vs. 40,8%, p < 0,0001) als auch längerem PFS (11,2 vs. 7,6 Monate, p = 0,0014) profitieren (Abb. 2, Abb. 3). Wichtig ist auch die Erkenntnis, dass hier trotz der höheren Dosisdichte keine vermehrten Nebenwirkungen zu verzeichnen waren [11].

Als Poster wurde ein Update der PAVO-Studie gezeigt, in der die Pharmakokinetik von manuell subkutan (s. c.) appliziertem Daratumumab mit der zugelassenen intravenösen (i. v.) Anwendung verglichen wurde. Durch das subkutan applizierte Daratumumab in spezieller Formulierung mit rekombinanter Hyaluronidase konnten höhere Talspiegel als bei der intravenösen Gabe erreicht werden. Dabei betrug die Applikationszeit der s. c. Gabe nur noch 3 bis 5 Minuten statt mehrerer Stunden bei der i. v. Gabe. Dabei traten nur wenige applikationsbedingte Nebenwirkungen auf. Auf Grundlage dieser Daten werden bereits weitere Studien mit der subkutanen Applikation durchgeführt, in denen auch Kombinationstherapien mit Daratumumab untersucht werden [12].

„Die Lebensqualität wird auch durch die Häufigkeit und Dauer notwendiger Arztbesuche beeinflusst. Die Etablierung bequemerer Applikationsschemata (oral, weniger oder kürzere Infusionstermine, s. c. statt i. v.) kann hier für die Patienten einen wichtigen Beitrag leisten.” Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Wilop

Fazit

• Carfilzomib/Dexamethason in wöchentlicher Dosierung (20 mg/m², gefolgt von 70 mg/m² Carfilzomib) führt zu einem verbesserten Ansprechen und längerem PFS im Vergleich zu zwei Gaben mit 27 mg/m² pro Woche bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil.
• Mit der subkutanen Gabe von Daratumumab in einer speziellen Formulierung kann in Zukunft die erforderliche Applikationszeit auf wenige Minuten verkürzt werden.

Quellen

1. Gay FM et al. Updated efficacy data and MRD analysis according to risk status in newly diagnosed myeloma patients treated with carfilzomib + lenalidomide or cyclophosphamide (FORTE trial). Presented at Poster Discussion Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8009.
2. Fenk R et al. Maintenance therapy (MT) with 25 versus 5 mg lenalidomide (Len) after prolonged Len consolidation therapy (CT) in newly-diagnosed, transplant-eligible patients (pts) with multiple myeloma (MM). Presented at Poster Discussion Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8016.
3. Richardson PG et al. Pomalidomide (POM), bortezomib, and low-dose dexamethasone (PVd) vs bortezomib and low-dose dexamethasone (Vd) in lenalidomide (LEN)-exposed patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): Phase 3 OPTIMISMM trial. Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8001.
4. Yee AJ et al. A phase II study of elotuzumab in combination with pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma. Presented at Poster Discussion Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8012.
5. Kumar S et al. Efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/refractory t(11;14) multiple myeloma. Blood 2017; 130: 2401–2409.
6. Costa LJ et al. Phase 2 study of venetoclax plus carfilzomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8004.
7. Shah N et al. Phase II study of ex vivo expanded cord blood natural killer cells for multiple myeloma. Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8006.
8. Raje NS et al. bb2121 anti-BCMA CAR T-cell therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results from a multicenter phase I study. Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8007.
9. Mateos MV et al. A phase 3 randomized study of pembrolizumab (Pembro) plus pomalidomide (Pom) and dexamethasone (Dex) for relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): KEYNOTE-183. Presented at Poster Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8021.
10. Usmani SZ et al. A phase 3 randomized study of pembrolizumab (pembro) plus lenalidomide (len) and low-dose dexamethasone (Rd) versus Rd for newly diagnosed and treatment-naive multiple myeloma (MM): KEYNOTE-185. Presented at Poster Discussion Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8010.
11. Mateos MV et al. Once-weekly vs twice-weekly carfilzomib (K) dosing plus dexamethasone (d) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): Results of the randomized phase 3 study A.R.R.O.W. Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8000.
12. Chari A et al. Subcutaneous daratumumab (DARA) in patients (Pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): Part 2 update of the open-label, mutlicenter, dose escalation phase 1b study (PAVO). Presented at Poster Discussion Session: Hematologic Malignancies-Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2018, Chicago, abstract 8013.

• Bildnachweis: „Wide angle shot of various Chicago Skyscrapers”: © Wojciech/Fotolia; "Chicago Skyline": © Justin/Fotolia