ASCO 2018

Priv.-Doz. Dr. med. Niels Reinmuth,Thorakale Onkologie, Asklepios Fachkliniken München-Gauting

Die Behandlung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) hat sich in den letzten Jahren stark gewandelt, insbesondere in der metastasierten Situation. Die raschen Weiterentwicklungen in Diagnostik, Einteilung (Staging) und Therapie haben sich auch in der jüngst aktualisierten S3-Leitlinie zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms sowie in der aktualisierten Therapieempfehlung widergespiegelt [1, 2]. Neben der Identifikation und Hemmung molekularer Zielstrukturen, wie EGFR, ALK, ROS-1 und BRAF, hat die Entwicklung immunmodulatorischer Antikörper zu einer deutlichen Ausweitung an therapeutischen Möglichkeiten geführt, die auch in den nächsten Jahren zu weiteren Veränderungen der Standardtherapie führen werden. Bereits im Frühjahr dieses Jahres wurden die Ergebnisse mehrerer klinischer Phase-III-Studien präsentiert, was eine deutliche Veränderung und Diversifikation der Standarderstlinientherapie des metastasierten NSCLC zur Folge haben wird. Auf dem diesjährigen Jahrestreffen der American Society for Clinical Oncology (ASCO) wurde erneut die rasche Entwicklung bei der Therapie des Lungenkarzinoms deutlich, die sich auch in häufig komplexeren Studiendesigns ausdrückt. Das Potenzial dieser neuen Ansätze wird zudem auch bei anderen Tumorentitäten, wie dem Mesotheliom, erforscht.

NSCLC mit Treibermutationen

Der Nachweis von aktivierenden Treibermutationen, wie EGFR-Mutationen und ALK-Translokationen, (gehäuft bei Adenokarzinomen und/oder Nie-Rauchern) bietet die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie, die im metastasierten Stadium eindeutig im Vordergrund steht. Bei EGFR-mutiertem NSCLC stehen hierbei mehrere Therapieoptionen zur Verfügung, unter anderem eine Kombinationstherapie mit einem Anti-VEGF-Antikörper. In einer bereits publizierten japanischen Phase-II-Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation durch eine Kombination von Erlotinib mit Bevacizumab (EB) einer Monotherapie mit Erlotinib (E) allein überlegen [3]. Die Daten wurden nun erneut ausgewertet und erstmals zusammen mit Daten zum Gesamtüberleben vorgestellt [4]. Das PFS war im Kombinationsarm der Monotherapie weiterhin signifikant überlegen (median 16,4 vs. 9,8 Monate; HR = 0,52; p = 0,0005). Das mediane Gesamtüberleben (OS) unterschied sich hingegen nicht (EB 47,0 Monate vs. E 47,4 Monate; HR = 0,81; 95-%-KI: 0,53–1,23; Log-rank p = 0,3267). Die Mehrzahl (ca. 85%) der Patienten in beiden Therapiearmen erhielt nach Beendigung der Studie weitere Therapien.

Tumoren mit Treibermutationen zeigten in Studien ein geringeres Ansprechen auf eine Checkpointinhibitortherapie im Vergleich zu Patienten ohne Treibermutationen, was möglicherweise auf eine geringere Tumormutationslast zurückgeführt werden kann [5].

In einer multizentrischen Studie wurden nun retrospektiv Daten von 527 Patienten mit molekular alteriertem NSCLC (KRAS n = 252; EGFR n = 110; BRAF n = 38; MET n = 36; HER2 n = 23; ALK n = 18; RET n = 14; ROS-1 n = 5; multiple n = 31) im Stadium IV und einer Therapie mit Checkpointinhibitoren zusammengetragen [6]. Die Ansprechrate betrug 19%; das mediane PFS und OS waren 2,8 und 13,3 Monate. Insgesamt zeigte sich eine deutliche Heterogenität der klinischen Effektivität, abhängig von der jeweiligen molekularen Alteration (Tab. 1).

In einer anderen monozentrischen Phase-II-Studie wurden Tyrosinkinaseinhibitor(TKI)-naive NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation und PD-L1-Expression von mindestens 1% mit Pembrolizumab behandelt [7]. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate. Nach Einschluss von zehn Patienten wurde die Studie mangels schnellerer Rekrutierung gestoppt. Keiner der untersuchten Patienten sprach auf die Therapie an.

Fazit

• Die Kombinationstherapie Erlotinib mit Bevacizumab bleibt weiterhin eine wirksame Therapieoption bei TKI-naiven Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation im Stadium IV. Allerdings ist diese Therapie nicht gegen eine Monotherapie mit einem Zweit- oder Drittgenerations-TKI getestet worden, die derzeit als bevorzugte Therapieoptionen gelten.
• Eine Monotherapie mit Checkpointinhibitoren zeigt bei Patienten mit Treibermutation im Vergleich zu Patienten ohne Treibermutation eine geringere Effektivität und sollte als spätere Therapiealternative diskutiert werden.

„Diese Daten bestätigen die derzeitige Praxis, bei der die Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren bei Patienten mit therapierbaren Treibermutationen zunächst möglichst lange verfolgt werden sollte. Dies schließt auch Rebiopsien bei Krankheitsprogressionen mit ein.“ Priv.-Doz. Dr. med. Niels Reinmuth

Checkpointinhibitoren: Wer profitiert besonders?

Bei einer Therapie mit Checkpointinhibitoren wird beobachtet, dass manche Patienten ein besonders langes Ansprechen zeigen. Ein prädiktiver Faktor für ein solches langes Ansprechen ist eine hohe PD-L1-Expression. Weitere Faktoren wurden in einer retrospektiven Auswertung von 766 NSCLC-Patienten, die zwischen 2011 und 2016 mit Anti-PD1- oder -PD-L1-Inhibitoren therapiert wurden, untersucht [8]. Dabei konnten 62 (8%) Langzeitresponder identifiziert werden, die als Patienten mit einem PFS von mindestens 18 Monaten definiert waren. Die Ansprechrate in dieser Patientengruppe betrug 77%. Zudem waren die Langzeitresponder charakterisiert durch einen höheren Anteil an Rauchern (81% vs. 92%, p = 0,026), den Nachweis einer PD-L1-Expression (44% vs. 75%, p < 0,001), einen höheren Anteil einer PD-L1-Expression ≥ 50% (35% vs. 44%, p = 0,01) und einer erhöhten Tumormutationslast (median 12,24 Mutationen/Megabase [Mb]; im Vergleich zu median 5,66 Mutationen/Mb bei insgesamt 3.000 Vergleichspatienten).

„Die lange Krankheitskontrolle ist ein sehr motivierendes Therapieziel beim Einsatz von Checkpointinhibitoren. Die retrospektive Studie unterstreicht, dass neben einer hohen Tumormutationslast und PD-L1-Expression auch ein Krankheitsansprechen prädiktive Faktoren hierfür sind.“ Priv.-Doz. Dr. med. Niels Reinmuth

In der täglichen Praxis stellt sich häufig die Frage nach einem möglichen negativen Effekt von Steroiden auf die Wirkung von Checkpointinhibitoren. Alle Studien schlossen Patienten mit Prednisondosen von mehr als 10 mg pro Tag aus. Patienten mit NSCLC leiden allerdings häufig an Komorbiditäten, wie COPD, Fatigue oder Hirnmetastasen, bei denen eine Steroidtherapie nicht immer vermeidbar ist. In einer retrospektiven Auswertung der Patientenkollektive zweier großer Zentren (Memorial Sloan Kettering Cancer Center [MSKCC] und Gustave Roussy Cancer Center [GRCC]) wurden 640 Patienten identifiziert, die eine Monotherapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Antikörper erhielten [9]. 90 Patienten (14%) erhielten zum Zeitpunkt des Anti-PD1/PD-L1-Therapiebeginns eine Steroidtherapie mit ≥ 10 mg Prednison. In beiden Kohorten zeigten Patienten mit Steroidtherapie ein vermindertes Ansprechen auf die Checkpointinhibitortherapie (Abb. 1) sowie ein verkürztes PFS und OS im Vergleich zu Patienten ohne Steroidbasistherapie.

Diese Daten weisen darauf hin, dass Patienten, die bei Beginn einer Checkpointinhibitorbehandlung eine Steroidtherapie mit einem Prednisonäquivalent von > 10 mg/Tag erhalten, weniger davon profitierten als andere Patienten. Der Grund für diese verminderte Wirksamkeit ist unklar.

„Diese Daten sind interessant. Allerdings handelt es sich um eine retrospektive Beobachtung. Es ist unklar, ob Steroide die Wirkung der Checkpointinhibitoren abschwächen oder ob die Patientengruppen, die eine Steroidtherapie benötigen, insgesamt von Checkpointinhibitoren weniger profitieren.“ Priv.-Doz. Dr. med. Niels Reinmuth

Wandel der Erstlinientherapie beim metastasierten NSCLC

Ein Schwerpunkt der aktuellen Forschung ist die Weiterentwicklung der Erstlinientherapie beim metastasierten NSCLC. Mit der Kombination aus einer Checkpointinhibitortherapie mit einer Chemotherapie werden mehrere Ziele verfolgt: Die Rate der Nichtansprecher soll verringert, die Generation tumorassoziierter Antigene erhöht, die Effektivität der Immuntherapie verstärkt und insgesamt die Rate der Langzeitansprecher und das Gesamtüberleben verbessert werden. Erste Phase-II-Daten, die bereits im letzten Jahr vorgestellt wurden, und Phase-III-Daten einiger Studien, die bereits im Frühjahr 2018 präsentiert wurden, unterstreichen diesen Ansatz deutlich.

Nach positiven Daten von Untersuchungen einer Hinzunahme von Pembrolizumab zu einer Erstlinienchemotherapie mit Platin und Pemetrexed bei nichtsquamösen Patienten [10] wurden nun Daten der KEYNOTE-407-Studie vorgestellt, bei der 559 Patienten mit squamösen NSCLC im Stadium IV eine Erstlinientherapie mit Carboplatin und Paclitaxel oder nab-Paclitaxel mit oder ohne Pembrolizumab erhielten [11]. In der vorgestellten zweiten Interimsanalyse waren die primären Endpunkte, das PFS (HR = 0,56; 95-%-KI: 0,45–0,7; p < 0,0001) und das Gesamtüberleben (HR = 0,64; 95-%-KI: 0,49–0,85; p = 0,0008) durch die Hinzunahme von Pembrolizumab signifikant verbessert. Ein Vorteil wurde für das Gesamtüberleben unabhängig von der PD-L1-Expression (Abb. 2), für das PFS nur für Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1% gesehen.

In der Plenary-Session wurde die KEYNOTE-042-Studie präsentiert, eine Phase-III-Studie, bei der 1.274 Patienten mit metastasiertem NSCLC und Nachweis einer PD-L1-Expression von ≥ 1% nach Ausschluss therapierbarer Treibermutationen entweder in eine Erstlinientherapie mit Pembrolizumab oder in eine Therapie mit bis zu sechs Zyklen einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie randomisiert wurden [12]. Stratifikationsparameter waren Region (Ostasien [29% der Patienten] vs. Rest), ECOG-PS (0 [ca. 31% der Patienten] vs. 1), Histologie (squamös [39% der Patienten] vs. nichtsquamös) und PD-L1-Expression (≥ 50% [47% der Patienten] vs. 1–49%). Ein Cross-over war nicht erlaubt. Der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben in verschiedenen PD-L1-Expressionsgruppen, war im Pembrolizumabarm jeweils signifikant besser (PD-L1 ≥ 50%: HR = 0,69; PD-L1 ≥ 20%: HR = 0,77; PD-L1 ≥ 1%: HR = 0,81). Die explorative Analyse der Patienten mit PD-L1-Expression im Bereich von 1 bis 49% zeigte kaum unterschiedliche und sich nach circa zwölf Monaten auch kreuzende Kurven (Abb. 3) mit einer HR von 0,92, sodass der positive Effekt der Studie offensichtlich vor allem auf der Überlegenheit von Pembrolizumab bei Patienten mit PD-L1-Expression von ≥ 50% beruht. Das PFS war in keiner Patientengruppe signifikant verschieden. Für Patienten mit Therapieansprechen konnte in der Pembrolizumabgruppe allerdings eine deutlich verbesserte Dauer des Therapieansprechens beobachtet werden (median 20,2 vs. 8,3 Monate).

Diese Studie steht im leichten Gegensatz zur bereits publizierten KEYNOTE-024-Studie, einer Phase-III-Studie, bei der Patienten mit hoher PD-L1-Expression (≥ 50%) bei einer Pembrolizumabmonotherapie sowohl einen verbesserten primären Endpunkt PFS (HR = 0,5; p < 0,0001) als auch ein längeres Gesamtüberleben (HR = 0,6; p = 0,005) im Vergleich zu einer platinhaltigen Erstlinienchemotherapie zeigten [13]. In dieser Studie war ein Cross-over erlaubt; 44% der Patienten erhielten eine Erstlinienchemotherapie mit Pembrolizumab.

„Die Keynote-042-Studie zeigte für Patienten mit hoher PD-L1-Expression (≥ 50%) und Pembrolizumab-Erstlinientherapie im Vergleich zu einer Chemotherapie eine bessere Wirksamkeit, die aber trotz Schwächen des Studienprotokolls (z. B. kein Cross-over erlaubt) etwas weniger deutlich war als bislang publizierte Daten. Zudem unterstreicht sie die Notwendigkeit eines stratifizierten Therapieansatzes. Neben der PD-L1-Expression könnten auch weitere prädiktive Marker, wie beispielsweise die Tumormutationslast, von Bedeutung sein.“ Priv.-Doz. Dr. med. Niels Reinmuth

Die IMpower131-Studie ist eine dreiarmige Phase-III-Studie, in der 1.021 Patienten mit squamösen NSCLC im Stadium IV entweder mit dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab+Carboplatin+Paclitaxel (Arm A), mit Atezolizumab+Carboplatin+nab-Paclitaxel (Arm B) oder mit Carboplatin+nab-Paclitaxel (Arm C) therapiert wurden. Aktuell wurden die Ergebnisse bezüglich Arm B versus Arm C vorgestellt [14]. Primärer Endpunkt war das PFS nach Bewertung der Investigatoren. Das PFS war in Arm B signifikant länger als in Arm C (median 6,3 vs. 5,6 Monate; HR = 0,71; 95-%-KI: 0,60–0,85; p = 0,0001) (differenzierte Ergebnisse siehe Abb. 4). Die vorläufige Auswertung des Gesamtüberlebens zeigte dagegen keinen Unterschied (HR = 0,96; 95-%-KI: 0,78–1,18; p = 0,69). Da von der Signifikanz dieses Endpunktes die Auswertung des Arm A abhängt, wird die vollständige Datenanalyse dieser Studie nicht so schnell zu erwarten sein. Eine sehr hohe PD-L1-Expression (TC3/IC3) wiesen 15% der Patienten auf, die den stärksten Nutzen durch die Hinzunahme von Atezolizumab bezüglich des PFS (HR = 0,44) und OS (HR = 0,56) zeigten.

Erste Daten der IMpower150-Studie wurden bereits Ende 2017 präsentiert. Aktuell wurde eine erneute Zwischenauswertung erstmals zum Gesamtüberleben gezeigt und publiziert [15, 16]. Insgesamt 1.202 Patienten wurden für eine Erstlinientherapie mit Atezolizumab+Carboplatin+Paclitaxel (ACP), Bevacizumab+Carboplatin+Paclitaxel (BCP) oder Atezolizumab plus BCP (ABCP) randomisiert. Die Therapie im Arm ABCP führte im Vergleich zu BCP zu einem signifikant verlängerten PFS (HR = 0,59; 95-%-KI: 0,5–0,7; p < 0,0001) und Gesamtüberleben (HR = 0,78; 95-%-KI: 0,64–0,96; p = 0,016) (Abb. 5). Der Vorteil war in allen PD-L1-Expressionsgruppen vorhanden. Dagegen war das Gesamtüberleben zwischen den Armen ACP und BCP nicht signifikant verschieden (HR = 0,88; 95-%-KI: 0,72–1,08; p = 0,2041). Der Überlebensunterschied war bei einer Therapie mit ABCP versus BCP in den präspezifizierten Subgruppen von Patienten mit Lebermetastasen (HR = 0,54; 95-%-KI: 0,33–0,88) und Patienten mit EGFR-Mutation oder ALK-Aktivierung (nach TKI-Vortherapie; HR = 0,54; 95-%-KI: 0,29–1,03) ebenfalls deutlich ausgeprägt.

Die CheckMate-227-Studie ist eine weitere dreiarmige Phase-III-Studie, bei der Patienten entweder eine Erstlinientherapie mit Nivolumab und dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Arm A), eine Standardchemotherapie (Arm B) oder – in Abhängigkeit vom PD-L1-Status – eine Nivolumabmonotherapie (bei PD-L1-Expression ≥ 1%) oder Nivolumab plus Chemotherapie (bei PD-L1-Expression < 1%; jeweils Arms C) erhielten [17]. Eine erste Auswertung der Studie zeigte, dass Patienten mit hoher Tumormutationslast unabhängig vom PD-L1-Status bei einer Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab ein signifikant längeres PFS (Median 7,2 vs. 5,5 Monate; HR = 0,58; p < 0,001) und eine bessere Ansprechrate (45,3% vs. 26,9%) aufwiesen als durch eine Chemotherapie [18]. Bei der aktuell vorgestellten Analyse von Arm B versus Arm C für Patienten ohne Nachweis einer PD-L1-Expression war der Therapiearm C (Nivolumab + Chemotherapie) der alleinigen Chemotherapie hinsichtlich PFS (HR = 0,74; 95-%-KI: 0,58–0,94) und Ansprechrate (36,7% vs. 23,1%) überlegen [17]. Dieser Effekt war in den Subgruppen der Patienten mit nichtsquamöser Histologie oder hoher Tumormutationslast deutlich stärker ausgeprägt.

Fazit

• Verschiedene Studien zeigen eindeutig einen klaren Überlebensvorteil bei der Kombination aus Chemotherapie und Checkpointinhibitoren in der Erstliniensituation.
• Bei allen Studien handelt es sich um Interimsanalysen, sodass die finale Bewertung des Überlebensvorteils noch aussteht.
• Kritisch muss die verschiedene Rate der Patienten gesehen werden, die in diesen Studien überhaupt eine Zweitlinientherapie oder eine Immuntherapie nach Erstlinienchemotherapie erhielten. Auch hier sind die präsentierten Daten noch nicht abschließend, da einige Patienten in den Studienarmen noch keine Progression aufwiesen.
• Eine Studie mit dem Ziel des Vergleichs einer Sequenzchemotherapie mit Checkpointinhibitoren, gefolgt von Chemotherapie allein, versus Chemotherapie, gefolgt von Immuntherapie, ist nicht zu erwarten.
• Die Kombination aus Anti-CTLA4 und Anti-PD-1 scheint sich in einer Subgruppe von Patienten mit hoher Tumormutationslast durch eine hohe klinische Effektivität auszuzeichnen, bei insgesamt beherrschbarer Toxizität. Auch wenn ein prospektiver Beweis des unabhängigen prädiktiven Wertes des Parameters „Tumormutationslast“ noch aussteht, so deutet sich doch jetzt schon an, dass dieser Parameter wahrscheinlich eine klinische Relevanz besitzen wird – auch in anderen Tumorentitäten, wie dem kleinzelligen Lungenkarzinom. Kritischer Punkt bei einer Therapie mit Anti-CTLA4 und Anti-PD1 in der Erstlinie ist auch hier die Rate der Patienten, die eine dann platinhaltige Kombinationschemotherapie in der Zweitlinie erhalten können.

„Eine entsprechende Zulassung vorausgesetzt, könnte ich mir vorstellen, dass in naher Zukunft beim metastasierten NSCLC ohne therapierbare Treibermutationen vorrangig die nachfolgend genannten Möglichkeiten einer Erstlinientherapie – in Abhängigkeit von verschiedenen prädiktiven Markern – diskutiert werden (entsprechender Allgemeinzustand vorausgesetzt).“ Priv.-Doz. Dr. med. Niels Reinmuth

Mögliche Optionen einer zukünftigen Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem NSCLC ohne therapierbare Treibermutationen:

Nichtsquamöse Histologie:

• Pembrolizumabmonotherapie (PD-L1-Expression ≥ 50%)
• Pembrolizumab+Platin+Pemetrexed (insbesondere PD-L1-Expression 1–49%)
• Atezolizumab+Bevacizumab+Carboplatin+Paclitaxel (ABCP)
• Platinhaltige Chemotherapie (PD-L1-Expression < 1%)
• Nivolumab+Ipilimumab (hohe Tumormutationslast)

Squamöse Histologie:

• Pembrolizumabmonotherapie (PD-L1-Expression ≥ 50%)
• Atezolizumab+Carboplatin+nab-Paclitaxel (PD-L1 Expression ≥ 50%)
• Pembrolizumab+Carboplatin+Paclitaxel oder nab-Paclitaxel
• Nivolumab+Ipilimumab (hohe Tumormutationslast)

Exkurs zum kleinzelligen Lungenkarzinom

Im Gegensatz zum nichtkleinzelligen Lungenkarzinom konnten in den letzten zehn Jahren keine wesentlichen Therapiefortschritte beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) erzielt werden. Allerdings werden aktuell verschiedene interessante Therapieansätze verfolgt, wie der Einsatz einer Immuntherapie oder einer zielgerichteten Chemotherapie.

Bereits auf früheren Kongressen konnte eine Aktivität von Checkpointinhibitoren grundsätzlich auch beim metastasierten, vorbehandelten SCLC gezeigt werden. Jedoch scheinen diese Tumoren seltener anzusprechen. Auch eine PD-L1-Expression wird deutlich seltener beobachtet. In einer einarmigen Phase-II-Studie wurden neben anderen Tumorentitäten auch 107 Patienten mit SCLC nach Versagen einer Erstlinientherapie eingeschlossen und für maximal zwei Jahre mit Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen (q3w) bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit therapiert [19]. Das Ansprechen (ORR) war der primäre Endpunkt. Bei 39% der Patienten konnte in den Tumorzellen eine PD-L1-Expression detektiert werden, 47% waren negativ. Bei einem medianen Follow-up von 10,1 Monaten (34% der Patienten erhielten noch das Studienmedikament) betrug die Ansprechrate 18,7% (bei PD-L1-positiven Tumoren 35,7%; bei PD-L1-negativen 6,0%). Bei Auswertung war die mediane Ansprechdauer noch nicht erreicht, während das mediane PFS 2,0 Monate und das mediane Gesamtüberleben 9,1 Monate betrug (bei PD-L1-positiven Tumoren 14,6 Monate).

Nach initialen vielversprechenden Phase-I-Daten zu Rova-T, einer zielgerichteten Chemotherapie, bei der ein Antikörper gegen Delta-like-3-Protein (DLL3) mit einem Zytotoxin verbunden ist, wurden erstmals Phase-II-Daten vorgestellt [20]. DLL3 ist ein atypischer Notch-Ligand, der bei SCLC häufig sehr hoch exprimiert ist, im gesunden Gewebe aber nicht detektiert wird. In der TRINITY-Studie wurden in der hier vorgestellten Interimsanalyse insgesamt 199 Patienten mit DLL3-positiven SCLC (davon 70% mit einer Expression ≥ 75% der Tumorzellen; DLL3-high) mit Rova-T als dritte (in 64%) oder spätere Therapielinie behandelt. Rova-T wurde in einer Dosis von 0,3 mg/kg intravenös zweimal im Abstand von sechs Wochen gegeben. Die Ansprechrate (ORR) lag bei 12,4% (DLL3-high 14,3%) bei einem medianen Gesamtüberleben von 5,6 Monaten (DLL3-high 5,7 Monate). Rova-T zeigt einige Nebenwirkungen, die entsprechend eng kontrolliert werden müssen. In der TRINITY-Studie waren häufige Nebenwirkungen (wie schon in der Phase-I-Studie) Fatigue (38%), Fotosensitivität (36%), Pleuraergüsse (32%), periphere Ödeme (31%) und Thrombozytopenien (25%). Schwerwiegende Ereignisse (Grad 3 oder 4) waren unter anderem Thrombozytopenie (11%), Fotosensitivität (7%), Pleuraergüsse (4%) und Fatigue (4%).

Fazit

• Pembrolizumab zeigt eine vielversprechende Aktivität bei SCLC-Patienten mit PD-L1-Expression und könnte – eine entsprechende Zulassung vorausgesetzt – eine Therapiealternative darstellen. Ob deren Effektivität einer Chemotherapie, wie beispielsweise Topotecan, überlegen ist, muss in Studien geprüft werden.
• Rova-T zeigt eine hohe Toxizität, die entsprechend klinisch kontrolliert und behandelt werden muss und dadurch auch das mögliche Patientenkollektiv etwas limitiert. Allerdings handelt es sich auch hier um einen vielversprechenden Therapieansatz, der in klinischen Studien aktuell weiter erforscht wird.

„Nach Jahrzehnten des klinischen Stillstandes haben wir mit Rova-T und Pembrolizumab vielversprechende Therapiealternativen beim SCLC in der klinischen Entwicklung. Hierzu kommen auch noch Therapiekombinationen wie Ipilimumab und Nivolumab und neue prädiktive Marker wie beispielsweise die Tumormutationslast. Allerdings müssen zu allen Entwicklungen weitere klinische Studien abgewartet werden.“ Priv.-Doz. Dr. med. Niels Reinmuth

Quellen

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