ASCO 2018

Priv.-Doz. Dr. med. Oleg Gluz, Evangelisches Krankenhaus Bethesda, Mönchengladbach

Bei der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden einige interessante Studien präsentiert, die künftig das Vorgehen in der klinischen Praxis beeinflussen werden. Das Konzept der Deeskalation in der Krebstherapie war eines der Hauptthemen des Kongresses. Beim Mammakarzinom wurde in diesem Zusammenhang insbesondere die Präsentation der finalen Ergebnisse der TAILORx-Studie mit Spannung erwartet. Die Studie zeigte, dass neben den Frauen mit nodal-negativem pT1–2-Mammakarzinom und einem niedrigen genomischen Risikoscore (OncotypeDX) auch die meisten Frauen mit einem mittleren Risikoscore nicht von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom stachen die Ergebnisse der MONALEESA-3-Studie ins Auge, die Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Erst- und Zweitlinie untersuchte. Darüber hinaus gab es weitere interessante Studienergebnisse, die in den Abschnitten zu den verschiedenen klinischen Situationen zusammengefasst werden.

Neues zur adjuvanten Therapie

Frühes Mammakarzinom: Viele Frauen profitieren nicht von einer adjuvanten Chemotherapie

Die Präsentation der finalen Daten der TAILORx-Studie gehörte beim diesjährigen ASCO-Kongress zu den absoluten Highlights. In der Studie, die zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert wurde, sollte untersucht werden, ob Patientinnen mit einem intermediären Risiko im 21-Gen-Expressionstest (OncotypeDX) von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren [1]. Insgesamt wurden über 11.000 Frauen mit frühem HR-positivem, HER2-negativem, nodal-negativem pT1–2-Mammakarzinom gescreent und einer genomischen Testung mittels OncotypeDX unterzogen. Außerdem wurde der 21-Gene-Recurrence-Score (RS) bestimmt. 6.711 Frauen mit einem mittleren genomischen Risiko (RS 11–25) wurden dabei randomisiert entweder einer chemoendokrinen (Arm C) oder einer endokrinen Therapie alleine (Arm B) zugeteilt. Patientinnen mit einem niedrigen RS von 0 −10 erhielten nur eine endokrine Therapie (Arm A). Frauen mit einem hohen RS von 26–100 erhielten eine endokrine Therapie plus Chemotherapie (Arm D).

Nach 7,5 Jahren der medianen Nachbeobachtungszeit zeigte sich kein signifikanter Unterschied in Bezug auf

• das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS; [primärer Endpunkt]: 9-Jahres-iDFS 83,3 vs. 84,3%) (Abb. 1),
• das Gesamtüberleben (9-Jahres-OS: 93,9 vs. 93,8%) und
• die Zeit bis zur Fernmetastasierung (dDFS, sekundärer Endpunkt).

Patientinnen mit einem erhöhten genomischen Risiko hatten trotz der adjuvanten Chemotherapie ein deutlich höheres Rückfallrisiko (5-Jahres-iDFS von 87,6%, 5-Jahres-dDFS von 93%) [1].

In der Subgruppenanalyse zeigte sich, dass nur die Gruppe der jüngeren Patientinnen (unter 50 Jahre) mit einem RS von über 20 einen gewissen Vorteil von der Chemotherapie (geschätzt als 3% nach 5 Jahren und ca. 6% nach 9 Jahren) in Bezug auf die Freiheit von Fernmetastasen erfahren hat. In der Gruppe mit einem RS von 16−20 war ein Vorteil jedoch nur in Bezug auf das invasive krankheitsfreie Überleben (geschätzt als 2,7% nach 5 Jahren und 9% nach 9 Jahren) und – nicht signifikant – auf das OS oder dDFS (0,8% nach 5 Jahren und 1,6% nach 9 Jahren) zu beobachten [1]. Diese Daten bestätigen erfreulicherweise die davor veröffentlichten Daten der deutschen PlanB-Studie [3], in der die OncotypeDX-Testung auch bei einem höheren klinischen Risiko (N0 und N1) mit ähnlichem Erfolg eingesetzt worden war. Es bleibt abzuwarten, welche Ergebnisse weitere prospektive Studien, wie RxPONDER und ADAPT, in der klinischen Hochrisikosituation liefern werden. In Bezug auf die jüngeren Patientinnen sollte bedacht werden, dass der Einsatz sowohl der ovariellen Suppression + Tamoxifen oder Aromataseinhibitoren (in der TAILORx-Studie nur bei ca. 15% eingesetzt) als auch der verlängerten endokrinen Therapie (bei ca. 25% der Patientinnen in der TAILORx-Studie durchgeführt) einen positiven prognostischen Effekt bei erhöhtem Rezidivrisiko haben könnte. Für die offensichtlich relevanten Risiken des späten Rezidivs bei prämenopausalen Patientinnen könnten in Zukunft neben der verlängerten endokrinen Therapie auch weitere Tools zur Risikoabschätzung in Betracht gezogen werden, wie beispielsweise zirkulierende Tumorzellen. Entsprechende Daten aus der SUCCESS-A-Studie wurden jetzt auf dem diesjährigen ASCO-Kongress von W. Janni [4] – sowie auch vorher schon auf dem SABCS 2017 von Sparano et al. in San Antonio [5] – vorgestellt.

Fazit

• Bei der TAILORx-Studie handelt es sich bis dato um die größte prospektiv randomisierte Studie zum Einsatz der genomischen Signatur in der N0-Situation: Bei bis zu 85% der postmenopausalen und bei 40 bis 50% der prämenopausalen N0, pT1−2 Patientinnen kann eine adjuvante Chemotherapie sicher erspart werden.
• Es scheint offensichtlich keinen einheitlichen Cut-off für prämenopausale und postmenopausale Patientinnen zu geben, auch wenn der 21-Gen-Expressionstest in beiden Populationen einen starken prognostischen Nutzen aufweist. Dieses sollte bei der Anwendung von anderen prognostischen Tools bedacht werden.

„Auch in der klinischen Hochrisikosubgruppe der Population in der TAILORx-Studie sind über 70% der Patientinnen keine Kandidatinnen für die Chemotherapie.“ Priv.-Doz. Dr. med. Oleg Gluz

Intensivierte endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen

Interessant waren auch die Ergebnisse von Studien zur intensivierten endokrinen Therapie mit einer ovariellen Suppression zusätzlich zur Therapie mit einem Aromataseinhibitor oder Tamoxifen bei jungen prämenopausalen Brustkrebspatientinnen. Sowohl die als Oral Presentation vorgestellten Langzeitdaten der Phase-III-Studien SOFT und TEXT [6] als auch die Ergebnisse der koreanischen ASTRRA-Studie [7] zeigen einen signifikanten Vorteil (DFS und DRFI) der ovariellen Suppression + Tamoxifen oder Exemestan bei jungen Patientinnen mit hohem Rückfallrisiko anhand der klassischen klinischen Risikofaktoren, die nach der Chemotherapie prämenopausal geblieben sind (alle in der koreanischen Studie bzw. die meisten in der SOFT- und der TEXT-Studie). In der SOFT- und in der TEXT-Studie war bei Hochrisikopatientinnen die Kombination aus Exemestan + GnRH-Analogon versus Tamoxifen im Hinblick auf das DFS deutlich überlegen, während Tamoxifen + GnRH-Analogon bezüglich des OS überlegen war. Es ist wichtig zu erwähnen, dass viele dieser Patientinnen zwar keine Menstruation hatten, jedoch anhand der Hormonwerte (E2 oder FSH) bis zu 2 Jahre nach der Chemotherapie [7] einen prämenopausalen Status aufwiesen. Sowohl die optimale Dauer der ovariellen Suppression (2 Jahre in der ASTRRA-Studie, 5 Jahre in der SOFT- und der TEXT-Studie) als auch die optimale Kombination bleiben jedoch unklar. Die Messung der Endoxifen-Spiegel und die Bestimmung des CYPD6-Phänotyps als Prädiktoren für die Tamoxifeneffektivität scheinen in einer jetzt vorgestellten prospektiven Studie keinen Zusatznutzen zu bringen, sodass weitere Daten abgewartet werden sollten, bevor sie zum klinischen Einsatz kommen [8]. Im Zeitalter der genomischen Signaturen (OncotypeDX, Mammaprint) wird künftig bei der Wahl der optimalen Therapie eher die Kombination aus Tumorbiologie und klinischen Prognosefaktoren von Bedeutung sein – und zwar, anders als in beiden vorliegenden Studien – unabhängig von der Chemotherapie.

Da ein Teil dieser jungen Patientinnen nach derzeitigem Kenntnisstand zum Beispiel im Fall eines mittleren genomischen und erhöhten klinischen Risikos keinen relevanten Benefit von einer adjuvanten Chemotherapie hat, wäre zu überlegen, ob diese Patientinnen unter Umständen Kandidatinnen für eine intensivierte endokrine Therapie wären. Falls diese eingesetzt wird, muss jedoch das erhöhte Osteoporoserisiko (v. a. bei der Kombination aus GnRH-Analogon + Aromatasehemmer) berücksichtigt werden.

Adjuvante antiresorptive Therapie

In diesem Zusammenhang sollte auch der adjuvante Einsatz der antiresorptiven Substanzen unter einer endokrinen Therapie, wie beispielsweise Denosumab, nicht unerwähnt bleiben. Gnant et al. präsentierten Langzeitdaten der ABCSG-18-Studie, in der Denosumab (60 mg alle 6 Monate) bei knapp 3.500 postmenopausalen Frauen, die größtenteils nur mit einem Aromatasehemmer behandelt worden waren, eingesetzt wurde [9]. Neben der bereits gezeigten Halbierung des Frakturrisikos (als primärer Endpunkt) [10] zeigte sich – trotz des späteren möglichen Cross-overs – ein signifikanter Vorteil im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben zugunsten der Denosumab-Therapie (Hazard Ratio [HR]: 0,82).

Demgegenüber konnte in der D-CARE-Studie (n = 4.509, Denosumab 120 mg alle  3−4 Wochen in den ersten 6 Monaten, dann alle 3 Monate für die nächsten 54 Monate) kein positiver Effekt auf das DFS, OS oder knochenmetastasenfreie Überleben nachgewiesen werden [11]. Hier wurden Patientinnen mit einem deutlich höheren Risikoprofil (alle chemotherapiebehandelt) eingeschlossen. Das verwendete Therapieschema hat sich als relativ toxisch erwiesen (Risiko einer Kieferosteonekrose von 5,4% verglichen mit 0% in der ABCSG-18 Studie). Auch bei postmenopausalen Patientinnen konnte lediglich ein nichtsignifikanter Trend zugunsten der Denosumabtherapie in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben und auf das Gesamtüberleben beobachtet werden.

Bereits die ABCSG-12-Studie zeigte ein exzellentes Outcome bei jungen, zum großen Teil auch nodal-positiven, chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patientinnen mit HR-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom unter einer dreijährigen Therapie aus GnRH-Analogon + endokrine Therapie (v. a. Tamoxifen) in Kombination mit Zoledronsäure [12]. Das Konzept der antiresorptiven Therapie scheint deshalb sowohl bezüglich des höheren Osteoporoserisikos im Fall der ovariellen Suppression als auch im Hinblick auf die immer zurückhaltendere Chemotherapieindikation zum Beispiel bei jungen Patientinnen sinnvoll zu sein. Bei stark chemotherapeutisch vorbehandelten Patientinnen konnte in der D-CARE-Studie wiederum kein signifikanter prognostischer Effekt der höher dosierten Denosumabtherapie gezeigt werden – ähnlich wie auch bereits in den deutschen GAIN/NATAN-Studien [13, 14] der German Breast Group (GBG) im Fall von Bisphosphonaten mit der teilweise intensiven Chemotherapie. Diese Daten stehen im Gegensatz zu den Ergebnissen der Metaanalyse von Coleman et al., in der die Effekte einer Therapie mit Bisphosphonaten im Hinblick auf die Reduktion des Rezidivrisikos nur bei der Gruppe der chemotherapeutisch vorbehandelten postmenopausalen Patientinnen nachweisbar waren, sodass aktuell keine abschließende Bewertung zur genauen Selektion der Kandidatinnen für diese Art der Therapie möglich ist [15]. Für diese widersprüchlichen Ergebnisse einer adjuvanten Denosumab- versus Bisphosphonattherapie könnten unterschiedliche Wirkprinzipien verantwortlich sein.

Fazit

• Die intensivierte endokrine Therapie (ovarielle Suppression +/- Aromatasehemmer oder Tamoxifen und/oder die verlängerte endokrine Therapie) spielt eine große Rolle bei prämenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom und einem erhöhten Rezidivrisiko.
• Auch wenn Denosumab wahrscheinlich keine Zulassung als adjuvante Therapie beim frühen Mammakarzinom erhalten wird, scheint die für die Osteoporose zugelassene Dosierung bei postmenopausalen Patientinnen mit mittlerem Risikoprofil sehr gute Ergebnisse zu zeigen.

Frühes Mammakarzinom: Neues zur Deeskalation

Von Janni et al. wurden Daten der gepoolten Analyse der deutschen SUCCESS-C- und der PlanB-Studie vorgestellt [16]. Bei fast 6.000 Patientinnen mit HER2-negativem Mammakarzinom konnte nach über fünfjähriger Nachbeobachtungszeit kein signifikanter Unterschied im krankheitsfreien Überleben (DFS) zwischen der anthrazyklinhaltigen (4 Zyklen Epirubicin [EC], gefolgt von 4 Zyklen Docetaxel oder 3 Zyklen 5-Fluoruracil, Epirubicin, Cyclophosphamid, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel) und der anthrazyklinfreien (6 Zyklen Docetaxel, Cyclophosphamid) Chemotherapie gefunden werden. In der Subgruppenanalyse scheinen nur die Patientinnen mit > 4 befallenen Lymphknoten einen signifikanten Vorteil im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben (DFS) durch die anthrazyklinhaltige Chemotherapie erfahren zu haben [16].

Mit der PERSEPHONE-Studie wurde die nach vier Studien [17, 18, 19, 20] jetzt letzte große Studie (n = 4.089) zum verkürzten Einsatz von Trastuzumab (6 vs. 12 Monate) beim frühen HER2-positiven Mammakarzinom vorgestellt [21]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,4 Jahren konnte erstmals eine Nichtunterlegenheit der verkürzten Therapie im Hinblick sowohl auf

• das krankheitsfreie Überleben (4-Jahres-DFS 6 vs. 12 Monate: 89,4 vs. 89,8%, HR: 1,07) (Abb. 2) als  auch auf
• das Gesamtüberleben (4-Jahres-OS 6 vs. 12 Monate: 93,8 vs. 94,8%, HR: 1,14)

gezeigt werden.

Wie zu erwarten, war die kardiale Verträglichkeit im 6-Monats-Arm der Studie besser (Therapieabbruch bei 8% vs. 4% der Patientinnen, p < 0,0001). Interessanterweise haben jedoch einige Subgruppen, wie beispielsweise diejenigen unter der simultanen Chemo-/Antikörper-Therapie oder der neoadjuvanten Therapie, von der 12-monatigen Therapie profitiert.

Zur adjuvanten Anti-HER2-Therapie wurden von einer japanischen Gruppe Daten zur Trastuzumab-Monotherapie bei älteren Patientinnen (70−90 Jahre) im Stadium I−IIb präsentiert [22]. Bei letztendlich nur 266 randomisierten Patientinnen zeigte sich kein signifikanter Unterschied im krankheitsfreien Überleben unter Trastuzumab mit/ohne Chemotherapie. Die Hazard Ratio lag jedoch bei 1,42 mit einem entsprechend großen Konfidenzintervall [22]. Diese Ergebnisse dürften aber angesichts der sehr guten Effektivitätsdaten für die gut verträgliche Paclitaxel-Trastuzumab-Kombination [23] in der Praxis auch künftig eher eine ungeordnete Rolle spielen.

Fazit

• Übereinstimmend mit ersten Zwischenergebnissen der gepoolten Analyse der ABC-Studien [24] scheint die anthrazyklinfreie Chemotherapie mit 6 Zyklen Docetaxel/Cyclophosphamid zumindest für die Gruppe der HR-positiven HER2-negativen Patientinnen mit 0−3 positiven Lymphknoten oder im Fall einer signifikanten kardialen Vorbelastung eine sehr valide Option zu sein.
• Die Ergebnisse der PERSEPHONE-Studie zeigen erstmals eine Nichtunterlegenheit der verkürzten Therapie mit Trastuzumab für 6 Monate im Vergleich zur 12-monatigen Therapie bei einer geringeren Rate an Studienabbrüchen aufgrund kardialer Toxizität.

„Beim HER2-positiven frühen Mammakarzinom werden die Ergebnisse der PERSEPHONE-Studie unsere Routine kaum verändern. Angesichts von vier weiteren Studien, die keine Nichtunterlegenheit der kürzeren Therapie nachweisen konnten (wenn auch bei teilweise marginalen Unterschieden), bleibt zumindest in industrialisierten Ländern die 12-monatige Therapie der Standard. Der Fokus der nächsten Jahre sollte eher auf der Deeskalation der zytotoxischen Behandlung und der Aufschlüsselung der Heterogenität des HER2-positiven Mammakarzinoms liegen. Bei einzelnen Patientinnen (z. B. im Fall der kardialen Vorbelastung) scheint jedoch eine kürzere Therapie eine sehr sichere Alternative darzustellen.” Priv.-Doz. Dr. med. Oleg Gluz

Neues zur neoadjuvanten Therapie

Mit dem Thema einer Deeskalation bei der Anti-HER2-Therapie in der neoadjuvanten Situation beschäftigte sich die italienische Per-ELISA-Studie [25]. In dieser kleinen (n = 61) Untersuchung wurde bei allen Patientinnen eine kurze zweiwöchige endokrine Vorbehandlung gestartet. Falls darunter ein Abfall von Ki-67 (Responder-Arm) zu beobachten war (größtenteils war dies bei hochhormonrezeptorpositiven Tumoren der Fall) wurde die Behandlung mit einer endokrinen Therapie unter Hinzunahme von Pertuzumab und Trastuzumab fortgesetzt. Wenn kein Abfall von Ki-67 (Non-Responder-Arm) nachzuweisen war, wurde auf Paclitaxel + Trastuzumab + Pertuzumab umgestellt.

Nach einer Behandlungszeit von 15 Wochen konnte im Non-Responder-Arm (eher schwach HR-positiv, fast alle G3-Tumore) eine Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) von 81,3% beobachtet werden. Im Responder-Arm lag die pCR-Rate bei 20,5%, jedoch wurde ein klinisches Ansprechen in 74% der Fälle erreicht. Wie zu erwarten, war die pCR-Rate beim HER2-enriched/PAM-50-Subtyp (pCR von 45%) signifikant höher und auch das molekulare Ansprechen auf die endokrine Therapie (KI-67-Responder) eher mit dem „luminalen“ Subtyp assoziiert [25]. Sowohl diese als auch weitere Untersuchungen, beispielsweise die WSG-ADAPT-TP-Studie [26] oder von Prat et al. [27], bestätigen zum einen die ausgeprägte Heterogenität des HER2-positiven, insbesondere HR-positiven, Mammakarzinoms. Je nach Studie sind nur zwischen 21 bis 54% der Fälle dem HER2-enriched Subtyp zuzuordnen. Ist dies jedoch der Fall, kann sogar bei einer „deeskalierten“ Behandlung mit einer pCR-Rate zwischen 45% (doppelte Anti-HER2-Blockade ohne Chemotherapie) und 54% (TDM-1) gerechnet werden – verglichen mit 10−28% bei den anderen Subtypen.

Als weitere Deeskalationskonzepte wären die ersten Outcome-Daten der ADAPT-TN-Studie (n = 336) beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) hervorzuheben [28]. Hier wurden zwei kurze anthrazyklinfreie 12-wöchige Schemata miteinander verglichen. Patientinnen im Arm A erhielten vier Zyklen nab-Paclitaxel + Gemcitabin, Patientinnen in Arm B vier Zyklen nab-Paclitaxel + Carboplatin. Im Fall einer pCR war die weitere anthrazyklinhaltige Chemotherapie optional. Davor publizierte Daten zeigten eine deutlich höhere pCR (46% vs. 29%) und eine bessere Verträglichkeit des Carboplatin-haltigen Armes. Interessanterweise war jedoch nach dreijähriger Nachbeobachtungszeit das Überleben (DFS, OS) in beiden Armen vergleichbar, auch wenn die pCR einen hochsignifikanten Einfluss auf das Überleben hatte. Offensichtlich hat die weitere Chemotherapie vor allem bei Non-pCR-Fällen eine sehr starke Wirksamkeit gehabt. Demgegenüber konnte, zumindest nach der kurzen Nachbeobachtungszeit, kein signifikanter Überlebenseffekt der weiteren Chemotherapie bei Patientinnen mit einer pCR nach 12 Wochen (bei knapp 40% der pCR-Fälle) beobachtet werden [28].

Neue Therapiekonzepte in der neoadjuvanten Therapie

Beim triple-negativen Mammakarzinom wurden zudem sehr spannende Daten zur Erweiterung der neoadjuvanten Standardchemotherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor vorgestellt. Loibl et al. präsentierten erstmals Daten aus der randomisierten GeparNuevo-Studie (n = 174) zum Einsatz des PD-L1-Antikörpers Durvalumab in Kombination zur Standardchemotherapie [29].

Nach einer initialen Monotherapie mit Durvalumab (750 mg i. v.) über zwei Wochen (Window-Kohorte) wurde Durvalumab (1.500 mg i. v. alle vier Wochen) in Kombination mit einer zwölfwöchigen Therapie mit nab-Paclitaxel (125 mg/m²/Woche), gefolgt von vier Zyklen EC, verabreicht. Das primäre Studienziel war die pathologisch komplette Remission (pCR). Es konnte eine knapp nichtsignifikante Steigerung der pathologischen Komplettremission (pCR) von 44,2% auf 53,4% gezeigt werden. Die pCR lag im ähnlichen Bereich wie bei der GeparSEPTO-Studie, die eine deutlich höhere Effektivität von nab-Paclitaxel versus Paclitaxel gezeigt hatte [30]. Interessanterweise war der Effekt bei 117 Patientinnen, die mit einer zweiwöchigen Durvalumab-Window-Therapie vorbehandelt waren (pCR von 61% vs. 41,4%), sehr stark ausgeprägt. Bei Patientinnen ohne Vorbehandlung konnte kein Effekt beobachtet werden (Abb. 3). Eine Hypo-/Hyperthyreoiditis war mit 7% die am häufigsten ausgeprägte immunbezogene Nebenwirkung. Ansonsten war die Therapie gut verträglich [29].

Sehr spannende Daten wurden aus einer kleinen Studie mit Patientinnen mit einer BRCA1/2- Mutation (n = 20, 15 davon mit TNBC) vorgestellt. Dabei wurden die Patientinnen für 18 Wochen mit dem PARP-Inhibitor Talazoparib als Monotherapie behandelt. Es zeigte sich eine beeindruckende pCR von 53%. Bis auf die Anämie war die Therapie sehr gut verträglich [31]. Zum Vergleich können die Daten aus der BrighTNess-Studie zum PARP-Inhibitor Veliparib herangezogen werden. Hier konnte mit der Kombination aus zwölf Zyklen Paclitaxel + Carboplatin + Veliparib, gefolgt von vier Zyklen EC, eine pCR von 57% bei BRCA1/2-Mutationen erreicht werden [32]. In einer anderen, kleineren Untersuchung konnte bei BRCA1-positiven Patientinnen mit einer Cisplatin-Monotherapie eine pCR von 61% erreicht werden [33]. Der HRD-Score scheint in der BrighTNess-Studie keinen prädiktiven Effekt für die Effektivität des PARP-Inhibitors Veliparib in Kombination mit der Chemotherapie zu haben [34].

Fazit

• Die molekulare Heterogenität des HER2-positiven Mammakarzinoms macht deutlich, dass weitere neoadjuvante Konzepte zur Deeskalation der Polychemotherapie eine Fokussierung beispielsweise auf den HER2-enriched Subtyp erforderlich machen. Andere molekulare Subtypen bedürfen eher einer anderen Strategie. Es sollte jedoch bedacht werden, dass im Fall der adjuvanten Polychemotherapie +/- Trastuzumab bisher kein Beweis der prädiktiven Bedeutung der molekularen Subtypen bezüglich der Effektivität einer Trastuzumabtherapie gelungen ist.
• Immuntherapien, wie zum Beispiel mit Durvalumab, scheinen sehr interessant zu sein. Die optimale Sequenz, die Kombinationspartner und deren Stellenwert im Licht der immer noch nicht abgeschlossenen Therapie müssen bezüglich des Carboplatineinsatzes beim TNBC im Rahmen der laufenden Studien [35, 36] geklärt werden.
• Vielversprechende frühe Daten zur PARP-Inhibitortherapie beim BRCA1/2-positiven Mammakarzinom oder auch die Kombination aus PARP-Inhibitortherapie mit der Immuntherapie werfen die Frage auf, ob man diese Kombinationen – zumindest für einzelne Patientinnen – nicht als die Methode der Wahl ansehen sollte, statt diese Substanzen unselektiv und zum Preis der noch höheren Toxizität zu den inzwischen sehr effektiven Kombinationen aus Anthrazyklin/Taxan/Carboplatin zu addieren.

Neues zur Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

HR-positives/HER2-negatives Mammakarzinom

Als letzter Mosaikstein zum Einsatz der CDK4/6-Inhibitoren wurde die MONALEESA-3-Studie von Slamon et al. vorgestellt [37]. Hier wurden postmenopausale Patientinnen (n = 726) mit fortgeschrittenem HR-positivem/HER2-negativem Mammakarzinom in der Erst-/Zweitlinientherapie mit Fulvestrant +/- Ribociclib behandelt. Wie schon in ähnlichen Vorgängerstudien zeigte die Kombination ein deutlich längeres medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 20,5 versus 12,8 Monaten (Abb. 3). Der deutliche Vorteil zeigte sich sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinientherapie. Hiermit ist diese Studie die erste, die die Kombination aus Fulvestrant und einem CDK4/6-Inhibitor auch für die De-novo-Metastasierung in der Erstlinientherapie als mögliche Option darstellt. Es konnten keine neuen Sicherheitssignale identifiziert werden.

Baselga et al. präsentierten auf dem ASCO-Kongress mit der SANDPIPER-Studie [38] eine Landmark-Studie zum Einsatz von Fulvestrant +/- den PI3K-Inhibitor Taselisib bei Patientinnen (n = 516) mit HR+/PI3K-mutiertem metastasiertem Mammakarzinom. Die Kombination zeigte ein signifikant besseres medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 7,4 versus 5,4 Monaten sowie eine deutlich bessere Gesamtansprechrate (ORR) von 28% versus knapp 12%, allerdings zum Preis einer deutlich höheren Toxizität (unerwünschte Ereignisse Grad 3–4 49,5 vs. 16,4%, schwere unerwünschte Ereignisse 8,9% vs. 32%). In diesem Zusammenhang sind vor allem Diarrhoen, Hyperglykämien und Stomatitis zu nennen. Ergänzend zu diesen Daten wurde in der BOLERO-6-Studie erstmals eine Chemotherapie mit einer endokrinen Kombinationstherapie (Everolimus + Exemestan) im Vergleich zu Everolimus als Monotherapie versus Capecitabin als Monotherapie bei aromatasehemmerresistenten Patientinnen verglichen [39]. Leider reicht die statistische Power der Studie nicht zum Vergleich aller drei Arme bei circa 300 Patientinnen. Mit einem medianen PFS von 8,4 versus 6,8 Monaten (Everolimus + Exemestan vs. Everolimus allein) bestätigt die Studie unseren aktuellen Standard. Es konnte kein signifikanter Effektivitätsunterschied zwischen Capecitabin und Exemestan + Everolimus gefunden werden (Cave: kleine Anzahl an Patientinnen!).

Fazit

• Nach den Ergebnissen der Monaleesa-3-Studie und den jetzt auch präsentierten Daten aus den Monarch-2/3-Studien [40] scheinen alle drei CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib) eine ähnliche Wirksamkeit sowohl bei prämenopausalen als auch postmenopausalen Patientinnen in der Erst- und Zweitlinientherapie zu zeigen.
• Leider fehlen auch nach den von Turner et al. vorgestellten Daten aus der PALOMA-3-Studie (Fulvestrant +/- Palbociclib) [41] weiterhin valide prädiktive Faktoren für diese Kombinationstherapie.
• Auch wenn die SANDPIPER-Studie signifikant höhere Effektivität zugunsten des PI3K- Inhibitors zeigt, scheint diese Therapieoption aufgrund des Toxizitätsprofils in der metastasierten Situation eher weniger geeignet zu sein.
• Bei Progress unter einem Aromatasehemmer bestätigt die BOLERO-6-Studie den Stellenwert der Hinzunahme von Everolimus als eine Behandlungsoption.

Triple-negatives Mammakarzinom

Im Hinblick auf Therapien, die auf den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg zielen, wurden jetzt weitere Daten zur Kombination aus oralen AKT-Inhibitoren mit einer Chemotherapie beim TNBC vorgestellt. In der finalen Analyse der LOTUS-Studie, einer Phase-II-Studie, erhielten insgesamt 124 Patientinnen in der Erstlinientherapie wöchentlich Paclitaxel +/- Ipatasertib. Erste Ergebnisse, die letztes Jahr publiziert wurden, zeigten ein medianes PFS von 6,2 versus 4,9 Monate bei allen Patientinnen und von 9,0 versus 4,9 Monate bei Patientinnen mit einer Störung des PI3K-AKT1/PTEN-Signalwegs zugunsten der Kombination [42]. In der jetzt vorgestellten Analyse zum Gesamtüberleben (OS) zeigte sich ein Trend zum längeren medianen OS (23,1 vs. 18,4 Monate). Es konnte kein eindeutiger Zusammenhang mit den Biomarkern gefunden werden [43]. Auch von Schmid et al. wurden Daten zur Therapie mit einem AKT-Inhibitor aus der ähnlich aufgebauten PAKT-Studie vorgestellt (n = 140, Paclitaxel +/- AKT-Inhibitor AZD5363). Hier wurde ein ähnlicher Effekt auf das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) insbesondere bei Patientinnen mit einer Störung im PI3K/AKT1/PTEN-Signalweg gesehen (9,3 vs. 3,7 Monate). Zudem zeigte sich ein signifikant längeres medianes Gesamtüberleben (OS) von 19,1 versus 12,6 Monate [44].

Die Hauptprobleme im Hinblick auf die Toxizität sind bei den AKT-Inhibitoren Diarrhoe, Rash und Hyperglykämie. Dies erfordert bei den aktuell auch in Deutschland laufenden internationalen Studien wie beispielsweise der Phase-III-Studie IPATunity130 (Paclitaxel +/- Ipatasertib bei metastasiertem HR-positivem/HER2-negativem oder triple-negativem Mammakarzinom) [45] eine tägliche Blutzuckermessung.

Interessante Daten aus kleineren Studien wurden auch für die Kombination aus PARP-Inhibitor und PD-L1-Inhibitor vorgestellt. Vinayak et al. zeigten Ergebnisse aus der TOPACIO/Keynote-162-Studie, in der stark vorbehandelte Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (n = 55) eine Kombination aus dem PARP-Inhibitor Niraparib und dem PD-L1-Inhibitor Pembrolizumab erhalten haben. Es zeigte sich ein angesichts der Vorbehandlung vielversprechendes Gesamtansprechen von 28% und eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 50%. Bei Patientinnen mit einer BRCA1-Mutation waren die Ergebnisse mit jeweils 60% und 80% noch deutlicher, obwohl auch Patientinnen mit Wildtyp einen Benefit gezeigt hatten [46].

HER2-positives Mammakarzinom

Bei der Therapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms sind die finalen Phase-III-Daten der PHEREXA-Studie von Bedeutung [47]. Hier wurde das Konzept der „treatment beyond progression“ auf die doppelte Anti-HER2-Blockade (Capecitabin + Trastuzumab +/- Pertuzumab bei Zustand nach Progress unter doppelter Anti-HER2-Blockade) übertragen. Es zeigte sich weiterhin kein signifikanter Unterschied im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS, primärer Endpunkt der Studie), jedoch ein deutlicher Vorteil beim sekundären Endpunkt Gesamtüberleben (median 37,2 vs. 28,1 Monate) bei circa 450 Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom zugunsten der Fortsetzung der doppelten Anti-HER2-Blockade über den Progress hinaus. Hier wird es aufgrund des nicht signifikanten Ergebnisses beim primären Endpunkt vermutlich keine Zulassungserweiterung geben.

Als neues Anti-HER2-Molekül ist eher ein neues Antikörperwirkstoffkonjugat, bestehend aus Trastuzumab, einem Drug-Linker und einem Topoisomeraseinhibitor (Trastuzumab Deruxtecan, DS-8201a), von Interesse. In der Langzeitauswertung einer Phase-I-Studie mit unterschiedlichen Tumorarten zeigte dieses Antikörperwirkstoffkonjugat eine sehr hohe Ansprechrate von 64,2% bei 67 Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom – größtenteils refraktär zu mehreren Linien der Anti-HER2-Therapie. Interessant war auch das Ansprechen bei Mammakarzinompatientinnen mit niedriger HER2-Expression. Hier gab es eine Gesamtansprechrate von 38,5 (medianes PFS von 13, 6 Monaten) [48].

Im Bereich der Chemotherapie wären die Daten aus einer chinesischen Phase-III-Studie zu erwähnen, bei der ein Epothilon-Analogon eingesetzt wurde [49]. Die Studie verglich bei circa 300 sehr stark vorbehandelten Patientinnen (41% ≥ 3. Linie der Therapie) Capecitabin +/- Utidelon (Tag 1−5). Es zeigte sich interessanterweise nicht nur ein signifikanter Vorteil im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (median 8,6 vs. 4,1 Monate), sondern auch ein klinisch relevanter Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens von fast 5 Monaten (median 21 vs. 16 Monate) zugunsten der Kombinationschemotherapie. Die Rate an Neuropathien Grad 3−4 war – wie bei allen Epothilonen – mit circa 25% sehr hoch bei einer jedoch sehr moderaten Rate an Neutropenien Grad 3−4 (10,8%). Bei 30% der Patientinnen musste die Therapie toxizitätsbedingt unterbrochen werden. Leider stehen diese nur in China erhobenen Daten in einem relativen Gegensatz zu früheren Daten zum Epothilon-Analogon Ixabepilon, hiermit bleibt sicherlich abzuwarten, ob es zu einer Weiterentwicklung der Substanz kommt.

Fazit

• Die Ergebnisse der LOTUS- und PAKT-Studie demonstrieren, dass mit AKT-Inhibitoren künftig eine vielversprechende Therapieoption vor allem bei Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs zur Verfügung stehen könnte.
• Da die Effektivität der Immuntherapien als Monotherapie beim Mammakarzinom eher moderat ist, wird es die Frage der Zukunft sein, ob durch den synergistischen Effekt dieser Substanzen mit PARP-Inhibitoren (jenseits des BRCA1/2-mutierten Mammakarzinoms) oder beispielsweise AKT-Inhibitoren auch chemotherapiefreie oder zumindest deeskalierte Regime beim triple-negativen Mammakarzinom möglich wären. Als Alternative dazu könnten Antibody-Drug-Konjugate beim HER2-positiven oder sogar HER2-niedrig exprimierenden Brustkrebs gehandelt werden.
• Auch wenn die chinesischen Daten zum Einsatz von Utidelon klinisch relevant zu sein scheinen, sollen diese Ergebnisse auch an kaukasischer Population reproduziert werden, bevor die endgültigen Schlüsse gezogen werden.

„Es bleibt abzuwarten, wie die vielversprechenden Daten zu AKT-Inhibitoren insbesondere beim triple-negativen Mammakarzinom mit Alteration des PI3K/AKT/mTOR-Signalweges im Licht des aktuellen Standards (Paclitaxel +/- Bevacizumab) und der kurz vor der Auswertung stehenden Studien zum Einsatz der Immuntherapeutika (Atezolizumab, Pembrolizumab etc.) zu werten sind.“ Priv.-Doz. Dr. med. Oleg Gluz

Quellen

1. Sparano JA et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 2018.
2. Sparano JA et al. TAILORx: Phase III trial of chemoendocrine therapy versus endocrine therapy alone in hormone receptor-positive, HER2-negative, node-negative breast cancer and an intermediate prognosis 21-gene recurrence score. Presented at Plenary Session, ASCO 2018, Chicago, Abstract LBA1.
3. Gluz O et al. West German Study Group Phase III PlanB Trial: First Prospective Outcome Data for the 21-Gene Recurrence Score Assay and Concordance of Prognostic Markers by Central and Local Pathology Assessment. Journal of Clinical Oncology 2016; 34: 2341-2349.
4. Janni W et al. Persistence of circulating tumor cells in high risk early breast cancer patients five years after adjuvant chemotherapy and late recurrence: Results from the adjuvant SUCCESS A trial. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 515-515.
5. Sparano J et al. Abstract GS6-03: Circulating tumor cells (CTCs) five years after diagnosis are prognostic for late recurrence in operable stage II-III breast cancer. Cancer Research 2018; 78: GS6-03-GS06-03.
6. Regan MM et al. Absolute improvements in freedom from distant recurrence with adjuvant endocrine therapies for premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) HER2-negative breast cancer (BC): Results from TEXT and SOFT. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 503-503.
7. Noh WC et al. Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: The ASTRRA study. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 502-502.
8. Sanchez-Spitman AB et al. A prospective study on the effect of endoxifen concentration and CYP2D6 phenotypes on clinical outcome in early stage breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 523-523.
9. Gnant M et al. Adjuvant denosumab in early breast cancer: Disease-free survival analysis of 3,425 postmenopausal patients in the ABCSG-18 trial. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 500-500.
10. Gnant M et al. Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386: 433-443.
11. Coleman RE et al. Adjuvant denosumab in early breast cancer: First results from the international multicenter randomized phase III placebo controlled D-CARE study. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 501-501.
12. Gnant M et al. Zoledronic acid combined with adjuvant endocrine therapy of tamoxifen versus anastrozol plus ovarian function suppression in premenopausal early breast cancer: final analysis of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Annals of Oncology 2015; 26: 313-320.
13. von Minckwitz G et al. Zoledronate for patients with invasive residual disease after anthracyclines-taxane-based chemotherapy for early breast cancer - The Phase III NeoAdjuvant Trial Add-oN (NaTaN) study (GBG 36/ABCSG 29). Eur J Cancer 2016; 64: 12-21.
14. von Minckwitz G et al. German adjuvant intergroup node-positive study: a phase III trial to compare oral ibandronate versus observation in patients with high-risk early breast cancer. J Clin Oncol 2013; 31: 3531-3539.
15. EBCCTG. Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. The Lancet 2015; 386: 1353-1361.
16. Janni W et al. Pooled analysis of two randomized phase III trials (PlanB/SuccessC) comparing six cycles of docetaxel and cyclophosphamide to sequential anthracycline taxane chemotherapy in patients with intermediate and high risk HER2-negative early breast cancer (n=5,923). Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 522-522.
17. Conte PF et al. 9 weeks vs 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy: Results of the phase III multicentric Italian study Short-HER. Journal of Clinical Oncology 2017; 35: 501-501.
18. Mavroudis D et al. Six versus 12 months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann Oncol 2015; 26: 1333-1340.
19. Pivot X et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 741-748.
20. Joensuu H et al. Effect of Adjuvant Trastuzumab for a Duration of 9 Weeks vs 1 Year With Concomitant Chemotherapy for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: The SOLD Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2018.
21. Earl HM et al. PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive (+) early breast cancer (EBC): Randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results. Presented at Oral Abstract Session, ASCO 2018, Chicago, Abstract 506.
22. Sawaki M et al. Evaluation of trastuzumab without chemotherapy as a postoperative adjuvant therapy in HER2-positive elderly breast cancer patients: Randomized controlled trial (RESPECT). Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 510-510.
23. Tolaney  SM et al. Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab for Node-Negative, HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2015; 372: 134-141.
24. Blum JL et al. Anthracyclines in Early Breast Cancer: The ABC Trials—USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132, and NSABP B-49 (NRG Oncology). Journal of Clinical Oncology 2017; 35: 2647-2655.
25. Guarneri V et al. De-escalated treatment with trastuzumab-pertuzumab-letrozole in patients with HR+/HER2+ operable breast cancer with Ki67 response after 2 weeks letrozole: Final results of the PerELISA neoadjuvant study. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 507-507.
26. Harbeck N et al. Impact of PIK3CA mutation status on immune marker response and pCR in the WSG-ADAPT HER2+/HR+ phase II trial. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 572-572.
27. Prat A et al. HER2-enriched subtype and ERBB2 mRNA as predictors of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer: A combined analysis of TBCRC006/023 and PAMELA trials. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 509-509.
28. Gluz O et al. Impact of 12 weeks nab-paclitaxel + carboplatin or gemcitabine followed by anthracycline administration according to pCR in triple-negative early breast cancer: Survival results of WSG-ADAPT-TN phase II trial. Presented at Poster Session, ASCO 2018, Chicago, Abstract 573.
29. Loibl S et al. Randomized phase II neoadjuvant study (GeparNuevo) to investigate the addition of durvalumab to a taxane-anthracycline containing chemotherapy in triple negative breast cancer (TNBC). Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 104-104.
30. Untch M et al. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto;GBG 69): a randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2016; 17: 345-356.
31. Litton JK et al. Neoadjuvant talazoparib (TALA) for operable breast cancer patients with a BRCA mutation (BRCA+). Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 508-508.
32. Loibl S et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2018.
33. Byrski T et al. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Research and Treatment 2014; 147: 401-405.
34. Telli ML et al. Evaluation of homologous recombination deficiency (HRD) status with pathological response to carboplatin +/- veliparib in BrighTNess, a randomized phase 3 study in early stage TNBC. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 519-519.
35. Schmid P et al. KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo + chemo as neoadjuvant therapy followed by pembro vs placebo as adjuvant therapy for triple-negative breast cancer (TNBC). Journal of Clinical Oncology 2018; 36: TPS602-TPS602.
36. Geyer CE et al. NSABP B-59/GBG 96-GeparDouze: A randomized double-blind phase III clinical trial of neoadjuvant chemotherapy (NAC) with atezolizumab or placebo in Patients (pts) with triple negative breast cancer (TNBC) followed by adjuvant atezolizumab or placebo. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: TPS603-TPS603.
37. Slamon DJ et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. Journal of Clinical Oncology 2018; 0: JCO.2018.2078.9909.
38. Baselga J et al. Phase III study of taselisib (GDC-0032) + fulvestrant (FULV) v FULV in patients (pts) with estrogen receptor (ER)-positive, PIK3CA-mutant (MUT), locally advanced or metastatic breast cancer (MBC): Primary analysis from SANDPIPER. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: LBA1006-LBA1006.
39. Jerusalem GHM et al. Everolimus (EVE) + exemestane (EXE) vs EVE alone or capecitabine (CAP) for estrogen receptor-positive (ER+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): BOLERO-6, an open-label phase 2 study. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 1005-1005.
40. Neven P et al. Abemaciclib for pre/perimenopausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 1002-1002.
41. Turner NC et al. Genetic landscape of resistance to CDK4/6 inhibition in circulating tumor DNA (ctDNA) analysis of the PALOMA3 trial of palbociclib and fulvestrant versus placebo and fulvestrant. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 1001-1001.
42. Kim SB et al. Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1360-1372.
43. Dent R et al. Overall survival (OS) update of the double-blind placebo (PBO)-controlled randomized phase 2 LOTUS trial of first-line ipatasertib (IPAT) + paclitaxel (PAC) for locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 1008-1008.
44. Schmid P et al. AZD5363 plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (PAKT): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II trial. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 1007-1007.
45. Dent R et al. IPATunity130: A pivotal randomized phase III trial evaluating ipatasertib (IPAT) + paclitaxel (PAC) for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered advanced triple-negative (TN) or hormone receptor-positive HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC). Journal of Clinical Oncology 2018; 36: TPS1117-TPS1117.
46. Vinayak S et al. TOPACIO/Keynote-162: Niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC), a phase 2 trial. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 1011-1011.
47. Urruticoechea A et al. Final overall survival (OS) analysis of PHEREXA: A randomized phase III trial of trastuzumab (H) + capecitabine (X) ± pertuzumab (P) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) who experienced disease progression during or after H-based therapy. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 1013-1013.
48. Iwata H et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in subjects with HER2-expressing solid tumors: Long-term results of a large phase 1 study with multiple expansion cohorts. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 2501-2501.
49. Xu B et al. Phase III multicenter, randomized study of utidelone plus capecitabine versus capecitabine alone for heavily pretreated, anthracycline- and taxane-refractory metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 1003-1003.

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