ASCO 2019

Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus, Tumorzentrum München Süd, Klinikum Harlaching und Neuperlach

Die mit Spannung erwarteten Ergebnisse der adjuvanten Therapie mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel zeigten keine Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS-IR; disease-free survival, beurteilt durch ein zentrales Reviewborad) [1]. Allerdings konnte beim Gesamtüberleben (OS) – als sekundärem Endpunkt – eine Verbesserung erzielt werden. Perioperative Chemo- und/oder Radiotherapie erlangen bei lokal fortgeschrittener Erkrankung eine zunehmende Bedeutung [2,3,4,5,6,7]. Pankreaszentren mit hochvolumiger OP-Frequenz zeigen bessere Ergebnisse in Bezug auf die perioperative Morbidität [8]. Dabei ist die optimale Behandlung beim Pankreaskarzinom bislang noch nicht definiert. Molekulare Therapieansätze mit PARP-Hemmern bei DNA-Reparaturdefekten sind in der Lage, ein Krankheitsfortschreiten bei Patienten mit BRCA-Mutationen zu verzögern, bislang aber ohne Verbesserung des Überlebens [9].

Das Pankreaskarzinom ist die vierthäufigste Krebstodesursache. Die kurative Resektion bleibt unverändert eine große Herausforderung und gelingt nur bei etwa 20% der Patienten. Grund ist vor allem das Fehlen wirksamer Früherkennungsmaßnahmen. Die Zahl der Neuerkrankungen ist in den letzten zehn Jahren weiter angestiegen. Das Alter bei Erstdiagnose liegt bei Männern bei 72 und bei Frauen bei 75 Jahren. Damit ist es höher als das mittlere Erkrankungsalter bei anderen Krebserkrankungen. Die Prognose nach Diagnosestellung ist weiterhin ungünstig (5-Jahres-Überleben im Stadium IA 14% und im Stadium IV ca. 1%). Der Verlauf der Erkrankung ist durch eine häufige und frühe Fernmetastasierung gekennzeichnet. Das Pankreaskarzinom wird voraussichtlich in den 2020er Jahren die zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen sein. In den letzten 10 Jahren wurden große Anstrengungen unternommen, das Überleben zu verbessern. Dabei wurden zahlreiche adjuvante und neoadjuvante Studien durchgeführt. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren wurden Kombinationen von Radio- und Chemotherapie untersucht [10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]. Bei kurativer Resektion (R0–R1) sind die 5-Jahres-Überlebenszahlen ohne weitere medikamentöse Tumortherapie mit etwa 10% gering, sodass hier adjuvante Therapiekonzepte entwickelt wurden [18].

Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms

Seit Mitte der 1990er Jahre ist Gemcitabin Therapiestandard beim metastasierten Pankreaskarzinom. Mehr als zehn Jahre lang scheiterten nachfolgende randomisierte Phase-III-Studien daran, das Überleben mittels Kombinationstherapien zu verbessern. Erst mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel gelang es, das Überleben im Vergleich zu einer Monotherapie mit Gemcitabin von 6,7 auf 8,5 Monate und damit um insgesamt 1,8 Monate (Hazard Ratio [HR] = 0,72; Konfidenzintervall [KI]: 0,62–0,83; p < 0,001) klinisch signifikant zu verbessern [22]. Postoperativ ging die adjuvante Therapie mit Gemcitabin über einen Zeitraum von sechs Monaten (medianes krankheitsfreies Überleben [DFS] von 13,4 Monaten) – im Vergleich zu einer reinen Kontrolle (medianes DFS 6,7 Monate) – mit einer Verbesserung des 5-Jahres-Überlebens einher (20,7% vs. 10,4%) [18]. Daher lag es nahe, die Effektivität der Kombination aus Gemcitabin/nab-Paclitaxel auch in der adjuvanten Situation zu untersuchen.In der jetzt vorgestellten APACT-Studie wurde eine Gemcitabin-Monotherapie mit einer Kombinationstherapie Gemcitabin/nab-Paclitaxel bei einer adjuvanten Therapie verglichen (Tag 1, 8, 15 eines 28-Tage-Zyklusses, für sechs Zyklen; Gem 1.000 mg/m2 oder nab-Pac 125 mg/m2 + Gem 1.000 mg/m2) [1]. Studienendpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS-IR), beurteilt durch ein unabhängiges Reviewboard (IR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. Gesamtüberleben (OS), Sicherheit und DFS-LI, die durch die lokalen Prüfärzte (LI) beurteilt wurden. Patienten mit makroskopisch kompletter Resektion, einem ECOG von 0/1, einem CA19-9-Wert von < 100 U/ und ohne vorherige Therapie wurden postoperativ eingeschlossen. Strata waren Resektion (R0/R1 gemäß UICC-Kriterien), Lymphkontenstatus (LN+/−) sowie die geographische Region [1]. Die Therapie sollte sobald wie möglich (≤ 12 Wochen) nach der Resektion begonnen werden (vergleichbar mit den Kriterien der adjuvanten Therapie in der PRODIGE-24- und ESPAC-4-Studie).Nach Schreening von 1.226 Patienten (29% initiale Drop-out-Rate u.a. wegen früher Metastasierung) wurden insgesamt 866 Patienten mit einem medianen Alter von 64 Jahren (Range, 34–86) randomisiert. In 60% der Fälle wiesen die Patienten einen ECOG von 0 auf, 72% hatten befallene Lymphknoten (pN+) und bei 76% lag ein R0-Status vor. Nur 69% der Patienten konnten alle sechs geplanten adjuvanten Zyklen (nab-P/G in 66%; G in 71%) komplettieren. Die Dauer der adjuvanten Therapie betrug in beiden Armen im Median sechs Monate. Das mediane Follow-up für das Gesamtüberleben (OS) lag bei 38,5 Monaten [1].Ein Unterschied im unabhängig beurteilten DFS-IR zeigte sich nicht. Das mediane DFS-IR betrug 19,4 Monate bei einer Kombinationstherapie aus Gemcitabin und nab-Paclitaxel (nab-P/G), während es bei einer reinen Therapie mit Gemcitabin (G) bei 18,8 Monaten lag (HR = 0,88; 95%-KI: 0,729–1,063; p = 0,1824) (s. Abb. 1) [1]. Bei der Auswertung des lokalen Investigator-assessed DFS-LI (571 Ereignisse) ergab sich ein signifikanter Unterschied von 16,6 Monaten (nab-P/G) versus 13,7 Monate (G) (HR= 0,82; 95%-KI: 0,694–0,965; p = 0,0168) zugunsten der Kombination (s. Abb. 2) [1]. In der ersten Analyse bezüglich des OS (427 Ereignisse beruhend auf 68% der Studienpatienten) konnte mit 40,5 Monaten (nab-P/G) im Vergleich zu 36,2 Monaten (G) (HR = 0.82; 95%-KI: 0,680–0,996; p = 0,045) ein signifikanter Unterschied zugunsten der Kombination nab-P/G ausgemacht werden [1]. In der Subgruppenanlayse profitierten auch Patienten mit R1-Resektion und pN+-Status von der Kombinationstherapie. An substanziellen AEs, die ≥ Grad 3 ausgepägt waren, traten im Studienarm bei 10% der Patienten eine Fatigue, bei 15% eine Anämie, bei 15% eine periphere Neuropathie und bei 5% eine febrile Neutropenie auf. Damit waren in diesem Studienarm häufiger schwere AEs zu beobachten [1].

Die APACT-Studie muss im Kontext der Daten der ESPAC-4-Studie [15] und der französisch-kanadischen PRODIGE-24-Studie [12] gesehen werden. Während Gemcitabin + Capecitabin in der ESPAC-4-Studie ebenfalls eine HR von 0,82 bzgl. des OS (hier der primäre Endpunkt) zugunsten der Kombinationstherapie zeigte, war der Effekt der Risikoreduktion für das DFS-LI mit modifiziertem FOLFIRINOX in der PRODIGE-24-Studie ausgeprägter (hier Endpunkt 21,6 Monate vs. 12,8 Monate; HR = 0,58) und übertrug sich auch signifikant auf das OS (HR = 0,64). Allerdings war die Rate der Nebenwirkungen Grad 3 und 4 mit 75,9% in der PRODIGE-Studie deutlich stärker ausgeprägt. Es kommen deshalb nur besonders fitte Patienten für eine intensive adjuvante Chemotherapie mit modifiziertem FOLFIRNOX nach einer Pankreasresektion in Betracht.Der R1-Status in den Studien war unterschiedlich, dabei war in der ESPAC-4-Studie die adjuvante Therapie bei R1 nicht mehr wirksam (Subgruppe HR = 0,9), im Unterschied zur PRODIGE-24-Studie bei R1 mit einem HR von 0,52.

Fazit

• In der APACT Studie wurde der primäre Endpunkt des unabhängig beurteilten DFS mit einer HR von 0,88, p = 0,18 nicht erreicht. Das DFS der Kombinationstherapie war gegenüber Gemcitabin nicht signifikant verlängert.
• Ein IR kam erstmals in einer adjuvanten Studie beim Pankreaskarzinom zum Einsatz, was einen möglicherweise kritischen Punkt darstellt. Häufig fanden sich postoperative Veränderungen, die allein radiologisch bei einem IR nicht sicher einzuordnen sind.
• Die Beurteilung des DFS-LI durch die Studienärzte (Local Investigator Assessment) war ebenso wie das Gesamtüberleben signifikant zugunsten der Kombinationstherapie verbessert (HR = 0,82).

„Mit allen Patienten sollte nach Pankreasresektion eine adjuvante Chemotherapie besprochen werden. Dabei kommt für Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand eine Monotherapie mit Gemcitabin in Betracht, während bei gutem Allgemeinzustand Kombinationstherapien diskutiert werden müssen. Dabei sind vor allem die therapieassoziierten Toxizitäten von FOLFIRNINOX und Gemcitabin/nab-Paclitaxel zu beachten. Ob sich bezüglich der adjuvanten Kombinationstherapien ein weiteres Ranking ergibt, wird von der Analyse der 5-Jahres-Überlebensdaten der APACT-Studie abhängen.“ Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus

Zielgerichtete Therapien beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

BRCA1/2-Mutationen bei Patienten mit Pankreaskarzinom

Bei etwa 5–10% der Pankreaskarzinome wird eine familiäre genetische Disposition vermutet. Dabei zählen BRCA1- und BRCA2-Mutationen zu den häufigsten bekannten genetischen Veränderungen beim familiären Pankreaskarzinom. Träger einer entsprechenden Keimbahnmutation haben ein etwa 3- bis 6-fach erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom. Eine optimale Chemotherapie bei Patienten mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen ist zwar nicht definiert, es gibt aber Hinweise, dass bei BRCA-Mutationen eine erhöhte Platin-Sensitivität vorliegt. Platinbasierte Therapien verursachen DNA-Doppelstrangbrüche. PARP-Enzyme spielen bei der Detektion und der Reparatur dieser Brüche eine wichtige Rolle. Bei Mutationen der BRCA1- und BRCA2-Gene sind die Zellen nicht mehr in der Lage, eine Reparatur dieser DNA-Brüche vorzunehmen. Die Reparatur defekter DNA kann daher bei BRCA1- und BRCA2-Mutationen und einer PARP-Hemmung nicht mehr effektiv erfolgen und führt letztlich zum Zelltod. Patienten mit einem Ovarial- und Mammakarzinom und BRCA1- und BRCA2-Mutationen profitieren von einer zielgerichteten Therapie mit PARP-Hemmern. Diese ist dort auch bereits zugelassen. In der POLO-Studie – einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie – wurde der PARP-Hemmer Olaparib (300 mg 2x/d) als Erhaltungstherapie (Beginn 4–8 Wochen nach Ende der platinbasierten Induktionstherapie) mit Placebo verglichen [9]. Eingeschlossen wurden Patienten, die auf eine platinbasierten Erstlinientherapie nicht progredient waren. Die Therapie erfolgte bis zum Progress (primärer Endpunkt PFS). Zu den sekundären Endpunkten zählten unter anderem das OS und die Lebensqualität [9]. Das PFS unter Olaparib war – im Vergleich zu Placebo – mit 7,4 vs. 3,8 Monaten signifikant besser (HR = 0,53; 95%-KI: 0,35–0,82; p = 0,0038) [9]. AEs Grad 3 waren unter Olaparib deutlich häufiger (40% bei Olaparib und 23% bei Placebo). Der signifikante PFS-Vorteil von 3,6 Monaten übertrug sich jedoch nicht auf das Gesamtüberleben (18,9 vs. 18,1 Monate; HR = 0,91; 95%-KI: 0,56–1,46), wobei die finalen Ergebnisse bezüglich des OS noch ausstehen [9].

Kommentar: Bei POLO handelt es sich um die erste Biomarker-getriggerte Studie beim Pankreaskarzinom. Aus 3.315 Patienten konnten 247 mit einer gBRCA-mt identifiziert, letztlich aber nur 157 randomisiert werden (38% Drop-out-Rate u.a. wegen Krankheitsprogression unter der Induktionstherapie). Da eine platinbasierte Therapie Vorausssetzung war, hatten über 81% (Placebo) bzw. über 86% (Olaparib) bereits FOLFIRINOX in der 1st-line-Therapie erhalten [23]. Das Durchschnittsalter lag mit weniger als 60 Jahren in beiden Armen deutlich unter dem medianen Alter dieser Krebserkrankung. Das initiale Ansprechen auf die Induktionstherapie – im Median 5 Monate Therapie – war mit einer CR (Komplettremission) und einer Teilremission (PR) von 50% bzw 48,4% ungewöhnlich hoch [9]. Das erklärt sich durch die Selektion von gBRCA-mt-Patienten, bei denen ein primär günstigeres Ansprechen auf platinhaltige Therapien erwartet werden kann. Da sich das OS zwischen beiden Armen nicht unterschied, bleiben Fragen bzgl. des Stellenwertes der Therapie mit Olaparib offen.

Über die Assoziation von BRCA-Mutationen mit Immunmarkern wie der Tumormutationslast (TMB), der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder der PD-L1-Expression gibt es bisher nur wenig Informationen. In der Arbeit von Seeber et al. wurde das Gewebe von 2.824 Patienten mit einem Adenokarzinom des Pankreas sowohl auf das Vorliegen einer BRCA-Mutation mittels Next Generation Sequencing (NGS) als auch für andere Gene (MiSeq auf 47 Genen, NextSeq auf 592 Genen) untersucht [24]. Die PD-L1-Expression wurde mittels Immunhistochemie ausgewertet. Bei 4,4% (n = 124) aller Pankreaskarzinome wurden BRCA-Mutationen festgestellt[24]. BRCA2-Mutationen waren mit 3,1% (n = 89) häufiger als BRCA1-Mutationen mit 1,1% (n = 35). BRCA-mt waren auch mit einer höheren MSI-H-Frequenz (4,8% vs. 1,2%; p = 0,002), einer erhöhten PD-L1-Expression (22% vs. 11%; p < 0,001) und einem höheren TMB (Mittelwert 8,7 mut/MB vs. 6,5; p < 0,001) assoziiert [24]. Somit wiesen Patienten mit BRCA-Mutationen – verglichen mit BRCA-Wildtyp-Patienten – auch häufiger ein potenziell immunogenes Tumorprofil auf.

Zielgerichtete Therapie mit dem PARP-Inhibitor Veliparib

In einer randomisierten Phase-II-Studie, die E. Gabriela Chiorean vorstellte [25], wurden insgesamt 119 geeignete Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom mit FOLFIRI (n = 58) und der Kombination aus modifiziertem (m) mFOLFIRI mit dem PARP-Hemmer Veliparib 2 x 200 mg/d (n = 58) in der 1st- oder 2nd-line-Therapie behandelt [25]. Verglichen wurde hier gegen eine reine Therapie mit FOLFIRI. Eingeschlossen wurden Patienten mit einem ECOG 0/1, die keine Vorbehandlung mit Irinotecan oder einem anderen PARP-Inhibitor aufwiesen. Der primäre Endpunkt war das OS. Biomarker waren in der Studie von 117 Patienten (Blut und/oder Gewebe) verfügbar. Dabei wiesen 11 Patienten einen homologen Rekombinations-Defekt (HRD) auf – davon 4 Keimbahnmutationen (BRCA1, BRCA2, ATM) und 7 somatische Mutationen (BRCA2, PALB2, ATM, CDK12) [25]. Insgesamt waren 108 Patienten bzgl. des OS auswertbar, wobei das mediane OS im Veliparib-Arm 5,1 und im FOLFIRI-Arm 5,9 Monate betrug (HR = 1,3; 95%-KI: 0,9–2,0; p = 0,21) [25]. Das mediane PFS umfasste 2,1 Monate bei Veliparib und 2,9 Monate (HR = 1,5; 95%-KI: 1,0–2,2; p = 0,05) im Kontrollarm [25]. Die häufigsten Toxizitäten Grad 3 und 4 waren für die Kombination aus Veliparib und mFOLFIRI vs. FOLFIRI eine Neutropenie (33% vs. 20%), Fatigue (19% vs. 4%) und Nausea (11% vs. 4%) [25].Die Frage ob Veliparib in Kombination mit modifiziertem FOLFOX6 (mFOLFOX6) wirksam ist, wurde in einer weiteren Phase-I/II-Studie an 64 Patienten untersucht [26]. Nach Dosisfindung in Phase I wurden in Phase II zwei Kohorten analysiert (unbehandelte und vorbehandelte Patienten). Das primäre Studienziel war das Ansprechen (ORR). Dabei erfolgte in Phase II neben genetischen Analysen (Keimbahnmutationen oder somatische DDR-Mutationen (z.B. BRCA1/2, PALB2, ATM) auch die Erhebung der Familienanamnese in Hinsicht auf Brust-oder Eierstockkrebs (FH+). Insgesamt wurden 31 Patienten in Phase I und 15 unbehandelte sowie 18 vortherapierte Patienten in Phase II behandelt [26]. Die Kombination aus Veliparib und mFOLFOX6 erwies sich als gut verträglich mit einer Rate von AEs vom Grad 3 und 4 von 16% Myelosuppression und 6% Nausea [26]. Die Patienten waren in 78% der Fälle platin-naiv, hatten zu 69% eine positive Familienanamnese und zu 27% eine bekannte DDR-Mutation [26]. Platin-naive Patienten mit einer positiven FH und einer homologen DDR-Mutation zeigten ein ORR von 58% (s. Tab. 1) mit einer Disease Control Rate (DCR) von 79% [26].

Eine weitere Studie untersucht die Kombination des PARP-Inhibitors Niraparib mit einer immunonkologischen Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die keinen Progress unter einer Platin-haltigen Therapie hatten. [27]. Die Ergebnisse werden in den nächsten Jahren erwartet.

Fazit

• Bei der POLO-Studie handelt es sich um die erste Biomarker-getriggerte Studie beim Pankreaskarzinom.
• Das initiale Ansprechen auf die Induktionstherapie war durch die Selektion von gBRCA-mt-Patienten ungewöhnlich hoch, da bei diesen Patienten ein primär günstigeres Ansprechen auf platinhaltige Therapien erwartet wird. Da sich das OS zwischen beiden Armen nicht unterschied, bleiben Fragen bzgl. des Stellenwertes der Therapie mit Olaparib offen.
• Patienten mit BRCA-Mutationen weisen – verglichen mit BRCA-Wildtyp-Patienten – auch häufiger ein potenziell immunogenes Tumorprofil auf.
• Die Kombination aus Veliparib und mFOLFIRI erhöhte die Toxizität, ohne das OS beim Pankreaskarzinom zu verbessern. Wenn Velaparib mit mFOLFIRI in weiteren Studien kombiniert wird, sollte zuvor eine Selektion anhand von Biomarkern (BRCA-Status) vorgenommen werden.
• Die Kombination aus Veliparib und mod. FOLFOX6 erwies sich als gut verträglich und zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit bei platin-naiven Patienten und bei Patienten mit einer positiven Familienanamnese oder einer HDR-Mutation.

„Möglicherweise kommen PARP-Inhibitoren bei Pankreaskarzinomen mit gBRCA-mt und Immuntherapie als eine neue therapeutische Option in Betracht. Die BRCA-Testung gehört allerdings gegenwärtig nicht zur Standarddiagnostik beim Pankreaskarzinom. Die molekulargenetische Testung ist aber mit deutlichen Kosten verbunden Die Integration der Testung in Leitlinien ist ein erster Schritt (Aufnahme in die NCCN-Guideline 2019). Die monatlichen Therapiekosten (USA) für 7,4 Monate Olaparip in der POLO-Studie (mediane Dauer der Therapie) betragen aktuell ca. 124.540 US-$, ohne dass im Vergleich zur Placebogruppe ein Überlebensvorteil nachweisbar war. Eine Therapie ohne Kenntnis des BRCA-Status ist beim Pankreaskarzinom nicht erfolgversprechend.“ Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus

Supportivtherapie beim Pankreaskarzinom

Patienten mit Pankreaskarzinom weisen ein deutlich erhöhtes thromoboembolisches Risiko (VTE) auf. Ein symptomatisches, aber auch ein asymptomatisches thromboembolisches Ereignis ist mit einem kürzeren Überleben bei Krebserkrankungen verbunden.Durch eine Antikoagulation mit dem niedermolekularen Heparin (LMWH) Enoxaparin konnte bei ambulanten Patienten innnerhalb von 3 Monaten die VTE-Rate signifikant von 15,1% auf 6,4% gesenkt werden (CONKO-004-Studie) [28], ohne allerdings einen Einfluss auf das Überleben in der 2nd-line-Therapie zu haben.In der doppelblind randomisierten CASSINI-Studie wurde Rivaroxaban in der Prophylaxe von VTE bei ambulanten Krebspatienten mit erhöhtem VTE-Risiko (Khorana-Score > 2) unter einer Chemotherapie untersucht [29]. Rivaroxaban konnte die Rate an VTE nicht signifikant senken (HR = 0,66; p = 0,10) [29]. Auf dem ASCO-Kongress 2019 wurde die Subgruppenanalyse bei Pankreaskarzinompatienten vorgestellt. Von den insgesamt 841 randomisierten Patienten der CASSINI-Studie hatten 273 (32,6%) ein Pankreaskarzinom (mittleres Alter 66 Jahre, 57% waren männlich) [2]. Während 5 von 135 Patienten (3,7%) im Arm mit Rivaroxaban eine VTE entwickelten, waren es im Placeboarm 14 von138 Patienten (10,1%) (HR = 0,35; 95%-KI: 0,13–0,97; p = 0,03) [2]. Dabei wurde keine Häufung von schweren Blutungskomplikationen unter Rivaroxaban beobachtet (1,5% unter Rivaroxaban vs. 2,3% im Placeboarm) [2].

Fazit:

• Patienten mit Pankreaskarzinom weisen ein deutlich erhöhtes thromoboembolisches Risiko (VTE) auf.
• In der CASSINI-Studie konnte mit Rivaroxaban eine effektive VTE-Prophylaxe erreicht werden. Dabei trat keine Häufung schwerer Blutungskomplikationen auf.

„Auch bei ambulanten Patienten mit Pankreaskarzinom besteht ein erhebliches VTE-Risiko unter der Chemotherapie. Eine VTE-Propphylaxe ist bei Patienten mit Pankreaskarzinom mit oralem Rivaroxaban effektiv (NNP 1 von 16), ohne dass es zu einem signifikanten Anstieg von Blutungskomplikationen kommt.“ Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus

Neoadjuvante Therapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

In den letzten Jahren wurden zunehmend neoadjuvante und/oder perioperative Konzepte beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom in diversen Studien untersucht. Bei Diagnosestellung ist nur ein kleiner Teil der Patienten primär resektabel (ca. 20%), wobei eine chirurgische Irresektabilität zumeist bei Gefäßinfiltrationen vorliegt. Aufgrund der frühen und hohen Rate an Fernmetastasen, die innerhalb der ersten beiden postoperativen Jahre auftreten, ist ein neoadjuvanter Ansatz sinnvoll. Ziel ist, die postoperative Metastasierung zu senken und nur diejenigen Patienten einer Operation zuzuführen, die nicht in kurzer Zeit eine Metastasierung erleiden. Diesen Patienten kann die belastende Resektion des Pankreas mit einer perioperativen Mortalität um bis zu 10% und Morbiditäten erspart werden. Die Evidenzlage aus prospektiv randomisierten Studien ist allerdings begrenzt. Es kommen sowohl Chemotherapie-Protokolle als auch kombinierte Radio-/Chemotherapien zum Einsatz. Aber auch die sequenzielle Chemotherapie, gefolgt von einer Radiotherapie und der Operation ist – wie auch der gleichzeitige Einsatz von Chemo- und Radiotherapie vor einer Resektion des Pankreas – derzeit Gegenstand von Studien. Bislang gibt es hier kein Standardvorgehen. Dabei finden sich zwischen den einzelnen Zentren und Behandlern erhebliche Unterschiede bei der Einschätzung der Vorgehensweise. Zu der komplexen Fragestellung des peri-operativen Vorgehens gab es interessante Beiträge auf dem ASCO-Kongress 2019.

Mittels einer Umfrage wurde in einer internationalen Gruppe von Bauchspeicheldrüsenchirurgen an High-Volume-Zentren untersucht, ob ein optimales chirurgisches Vorgehen für das lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinom (LAPC) ausgemacht werden kann [3]. Dabei wurden sechs Patientenfälle mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom (alle bereits R0-reseziert) beurteilt [3]. Hierzu wurden 150 Antworten aus vier verschiedenen Kontinenten ausgewertet. Die Befragten hatten im Median 12 Jahre Erfahrung vorzuweisen. 75% der Befragten waren dabei im universitären Bereich tätig. 70% der Chirurgen empfahl bei den vorgestellten Fällen des LAPC die neoadjuvante Chemotherapie. Davon bevorzugten 62% der Chirurgen FOLFIRINOX. Allerdings variierte die Präferenz für die Dauer der neoadjuvanten Therapie stark: 39% empfahlen mindestens 2 Monate, 41% bevorzugten mindestens 4 Monate und 11% der Chirurgen befürworteten 6 Monate oder mehr. Auch die Frage einer Strahlentherapie beim LAPC wurde unterschiedlich beantwortet. Wenn bestrahlt werden sollte, dann empfahlen 41% der Befragten eine alleinige neoadjuvante Strahlentherapie und 51% der Experten eine Chemo-/Radiotherapie [3]. Mehrheitlich sahen die Chirurgen ein Alter von ≥ 80 Jahren und einem CA 19-9 von ≥ 1.000 U/ml als eine Kontraindikation für eine operative Exploration beim LAPC. Im Falle von oligometastatischen Situationen, die auf die Leber begrenzt sind, würden 32% der Pankreaschirugen eher eine explorative Laparotomie anbieten. Ein operatives Vorgehen bei einer Oligometastasierung wurde für den Fall eines günstigen Ansprechens auf die vorgeschaltete neoadjuvante Therapie (Marker und Bildgebung) bei 32% erwogen.Zusammenfassend gab es unter erfahrenen Pankreaschirugen an hochvolumigen Zentren erhebliche Unterschiede hinsichtlich des chirurgischen Managements beim LAPC. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit von allgemein akzeptierten Kriterien zur Resektabilität bzw. dem perioperativen Management des LAPC. Die Patienten und ihre Onkologen sollten ermutigt werden, im Zweifel eine zweite chirurgische Meinung zum Vorgehen beim LAPC einzuholen.

Die Frage des Effektes einer adjuvanten Therapie mit Gemcitabin bzw. einer neoadjuvanten Therapie mit modifiziertem FOLFIRINOX wurde retrospektiv von der Ohio State University untersucht [30]. Beide Vergleichsgruppen waren somit primär unterschiedlich. Patienten, die adjuvant Gemcitabin erhielten, waren im Vorfeld als resektabel beurteilt worden. Hingegen wurden neoadjuvant mit modifiziertem FOLFIRINOX behandelte Patienten entweder vom lokalen Tumorboard als grenzwertig resektabel bezeichnet oder als nicht resektabel [30].Insgesamt 111 Patienten erhielten adjuvant Gemcitabin (im Durchschnitt jeweils 5,5 Zyklen) und 52 Patienten erhielten ein neoadjuvantes, modifziertes FOLFIRINOX-Schema (im Durchschnitt jeweils 3,5 Zyklen) [30].Das 3-Jahres-Überleben (OS-Rate) betrug 46% in der Gruppe mit neoadjuvantem modifiziertem FOLFIRINOX und 22% in der adjuvanten Gemcitabin-Gruppe (p = 0,001) [30]. Das mediane krankheitsfreie Überleben (DFS) betrug 18,6 Monate in der Gruppe mit neoadjuvantem modifizertem FOLFIRINOX und 12,0 Monate in der Gruppe mit adjuvantem Gemcitabin (HR = 0,63; 95%-KI: 0,43–0,93; p = 0,22). Das DFS lag nach 3 Jahren bei 17% in der Gruppe mit neoadjuvantem modifiziertem FOLFIRINOX und bei 11% in der Gruppe der Patienten, die adjuvant Gemcitabin erhalten hatten (p = 0,02).Beim Vergleich der pathologischen Resektate fand sich bei den Patienten, die mit mFOLFIRINOX vorbehandelt waren, ein statistisch gesehen (p < 0,05) niedrigeres Tumor-Grading, eine niedrigere Rate an perineuraler und lymphovaskulärer Invasion, ein niedrigeres pT-Stadium und ein niedrigeres pN-Stadium. Die Rate der R0-Resektionen war nach neoadjuvanter Therapie mit mFOLFIRINOX gegenüber den Patienten in der adjuvant mit Gemcitabin behandelten Gruppe höher, aber statistisch nicht signifikant unterschiedlich (51,9% vs. 40,4%; p = 0,2) [30].

Die Arbeit von Satoi et al. untersuchte prospektiv randomisiert den Effekt von zwei neoadjuvanten Zyklen Gemcitabin in Kombination mit dem Fluoropyrimidinderviat S-1 im Vergleich zur primären Resektion beim Pankreaskarzinom an 362 japanischen Patienten [4]. Postoperativ erhielten alle eine adjuvante Therapie mit S-1 über einen Zeitraum von sechs Monaten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Rate an Nebenwirkungen, Resektionsraten, PFS, pN-Status und die Kinetik der Tumormarker.Das mediane Überleben betrug 36,7 Monate bei neoadjuvanter Therapie und 26,6 Monate bei primärer OP (HR = 0,72; p = 0,015). Die Resektionsraten betrugen im experimentellen Arm 77% bzw. 72% bei primärer OP. Die Zahl an Tumor-positiven Lymphknoten war nach präoperativer Therapie signifikant niedriger (p < 0,01).Aus beiden Gruppen wurde keine perioperative Mortalität berichtet, allerdings wurde im präoperativen Arm eine Rate an AEs Grad 3 und 4 von 73% beschrieben, während postoperativ in den beiden Armen keine Unterschiede bzgl. der AEs zu beobachten waren. Verglichen mit der primären Resektion konnte in dem Arm mit neoadjuvanter Therapie das Auftreten von Lebermetastasen nach der Pankreasresektion signifikant reduziert werden (30,0% vs. 47,5%).Die Autoren schlussfolgerten aus ihrer Studie, dass eine neoadjuvante Therapie mit zwei Zyklen Gemcitabin und S-1 zusammen mit einer postoperativen Therapie von sechs Monaten Dauer mit S-1 der alleinigen adjuvanten Behandlung mit S-1 bzgl. des Überlebens überlegen ist. Sie führen dies auf die bessere Kontrolle von subklinischen Lebermetastasen im Rahmen der neoadjuvanten Therapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom zurück [4].

Die JASPAC05-Phase-II-Studie prüfte – als primäres Studienziel – multizentrisch und einarmig den neoadjuvanten Ansatz einer kombinierten Radio-(50,4 Gy in 28 Fraktionen)/Chemotherapie mit S-1 (40 mg/m2/bid) beim LAPC (borderline resectable) hinsichtlich der R0-Resektionsrate [5]. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem das OS und die Sicherheit.Von 52 Patienten waren nach einem zentralen Review 41 als Borderline-resektabel eingestuft worden. Die kombinierte Radio-/Chemotherapie wurde bei 50 Patienten komplettiert (96%). AEs Grad 3 und 4 wurden bei 43% der Patienten beobachtet. Die R0-Resektionsraten betrugen 52% (95%-KI: 37,6–66,0) in Bezug auf die 52 eingeschlossenen Patienten bzw. 63% bei den initial Borderline-resektablen Patienten. Die 2-Jahres-Überlebensrate, das mediane OS und das mediane PFS betrugen 51% bzw. 25,8 und 6,7 Monate. Bei Borderline-resektablen Patienten lagen die 2-Jahres-Überlebensrate, das mediane OS und das mediane PFS bei 58% bzw. bei 30,8 und 10,4 Monaten [5].In der japanischen Studie war die neoadjuvante kombinierte Radio-/Chemotherapie mit S1 durchführbar und mit hohen R0-Resektionsraten verbunden. Eine Phase-II/III-Studie, die dieses Konzept prüft, ist in Japan bereits vorbereitet.

Die NEONAX Studie der AIO prüft prospektiv den perioperativen Einsatz von Gemcitabin/nab-Paclitaxel (Arm A: 2 Zyklen prä- und 4 Zyklen postoperativ, Arm B: 6 Zyklen adjuvant) bei primär resektablem Pankreaskarzinom [6]. Erste Daten zur Sicherheit wurden nach Einschluss von 48 der 166 geplanten Patienten vorgestellt. Die Resektion erfolgte bei 20 von 25 Patienten im Arm A (80%), verglichen mit 21 von 23 Patienten in Arm B (91,3%). Eine Resektabilität im neoadjuvanten Arm war in zwei Fällen aufgrund intraoperativer Lebermetastasen und in einem Fall wegen einer Cholestase nicht möglich. Die Rate an postoperativen Komplikationen war vergleichbar (45% im Arm A und 42,8% im Arm B). Es gab bis zu Tag 60 nach der Operation in beiden Armen keinen Todesfall. Die häufigsten Nebenwirkungen in beiden Armen waren Neutropenie (16,7%), Müdigkeit (10,4%) und Infektionen (10,4 %) [6]. Diese erste Analyse der NEONAX-Studie zeigt, dass ein perioperatives Chemotherapiekonzept bei Patienten mit primär resektablen Patienten sicher durchführbar ist. Die AIO-Studie ist zwischenzeitlich fast komplett rekrutiert, sodass die Studienergebnisse in Kürze zu erwarten sind.

Die multizentrische Phase-II-Studie der SWOG S1505 schloss Patienten mit primär resektablem Pankreaskarzinom ein (n = 147) [7]. Die Randomisierung erfolgte in zwei Gruppen mit jeweils einer perioperativen Chemotherapie über je 12 Wochen prä- und postoperativ mit mFOLFIRINOX oder Gem/nab-Paclitaxel. Primäres Ziel war das 2-Jahres-Überleben. Laut dem zentralen radiologischen Review waren allerdings 42 Patienten wegen arterieller Beteiligung (n = 22) und/oder distanter Metastasierung (n = 28) nicht auswertbar. Von den 103 auswertbaren Patienten begannen 99 die präoprative Chemotherapie. Während des Beobachtungszeitraumes trat zudem ein septischer Todesfall auf. 76 der 99 Patienten wurden letztendlich operiert und bei 72 Patienten wurde schließlich auch die Resektion vorgenommen. Die Autoren schlussfolgerten, dass bei der Therapieplanung klare Kriterien für das neoadjuvante Vorgehen notwendig sind – mit Unterstützung durch ein zentral geschultes radiologisches Reviewboard.

Fazit

• Unter erfahrenen Pankreaschirugen an hochvolumigen Zentren gab es erhebliche Unterschiede hinsichtlich des chirurgischen Managements beim LAPC, was die Notwendigkeit von allgemein akzeptierten Kriterien zum perioperativen Management des LAPC unterstreicht.
• Patienten, die neoadjuant mit modifiziertem FOLFIRINOX behandelt wurden, zeigten ein besseres 3-Jahres-Überleben als Patienten, die adjuvant mit Gemcitabin behandelt wurden.
• Eine neoadjuvante Therapie mit zwei Zyklen Gemcitabin und S-1 in Kombination mit einer postoperativen Therapie von sechs Monaten Dauer mit S-1 ist der alleinigen adjuvanten Behandlung mit S-1 bzgl. des Überlebens überlegen.
• In der japanischen JASPAC05-Phase-II-Studie erwies sich die neoadjuvante kombinierte Radio-/Chemotherapie mit S-1 gut durchführbar und war mit hohen R0-Resektionsraten verbunden.
• Die erste Analyse der NEONAX-Studie zeigt, dass ein perioperatives Chemotherapiekonzept bei Patienten auch in Deutschland mit primär resektablen Patienten gut durchführbar ist.
• Die Autoren schlussfolgerten aus der SWOG-Studie, dass bei der Therapieplanung klare Kriterien für das neoadjuvante Vorgehen notwendig sind – mit Unterstützung durch ein zentral geschultes radiologisches Reviewboard.

„Die vorgestellten Studien zur perioperativen Therapie zeigen, dass es beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom einen „unmet medical need“ gibt. Sowohl die japanischen JASPAC-Studien als auch die NEONAX-Studie zeigen eine erfreulich niedrige perioperative Mortalität, wovon die Studienpatienten profitierten. Die Behandlungsstrategie beim Pankreaskarzinom befindet sich im Umbruch. Offen sind einheitliche Selektionskriterien, die optimale Sequenz einer Chemotherapie – ggf. in Kombination mit einer Strahlentherapie – und auch die optimale Dauer einer perioperativen Vor- und Nachbehandlung. Um diese offenen Probleme zu lösen, bedarf es interdisziplinärer, prospektiv angelegter neoadjuvanter Therapiestudien mit einer klaren Fragestellung. Dies unterstreichen die Daten vom ASCO 2019 eindrucksvoll.“ Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus

Neue Therapien und Methoden beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

TGFß-Hemmer plus Checkpoint-Inhibitor

Pankreaskarzinome sind durch eine stark immunsuppressive Mikroumgebung gekennzeichnet. Checkpoint-Inhibitoren waren beim Pankreaskarzinom bisher wirkungslos. TGFβ gilt als stark immunsuppressives Zytokin. Die Hemmung des Signalwegs von TGFß blockiert diese Suppression und soll adaptive Immunreaktionen aktivieren. Von daher erscheint eine Kombination aus TGFβ und PD-L1-Hemmung synergistisch, um eine Anti-Tumorreaktion beim Pankreaskarzinom zu erzielen. In einer Phase-1b-Dosis-Eskalation (NCT02734160) wurde zunächst die Kombination des TGFß-Hemmers Galunisertib mit Durvalumab als PD-L1-Hemmer beim rezidivierten oder refraktären metastasierten Pankreaskarzinom untersucht [31]. Primäre Studienziele waren die Sicherheit und die Dosisfindung unter der Kombination von Galunisertib und Durvalumab [31]. Sekundäre Studienziele waren die Responserate (RR), das mediane PFS und das OS.Bei insgesamt 42 Patienten, davon 25 Frauen und 17 Männer, gab es nach der initialen Dosisexpansion keine limitierende Toxizität für Galunisertib bis zu einer Dosierung von 150 mg zweimal täglich (bid) [31]. In dieser Gruppe fanden sich bei zwei Patienten AEs Grad ≥ 3 in Form von Leber-Toxizitäten (GPT- und GGT-Erhöhungen). Bei einem Patienten trat eine Neutropenie auf. In sieben von 32 Fällen wurde eine SD und in einem Fall eine PR beobachtet (Disease control rate von 25%). Das mediane PFS betrug 1,9 Monate (95%KI: 1,5–2,2), wobei das mediane OS noch nicht erreicht wurde (95%-KI: 3,6–NR). Aus Sicht der Autoren besitzt die Kombination aus TGFß (Galunisertib) und Durvalumab ein akzeptables Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil. Die Aktivität dieser Immun-Kombination sollte bei Pankreaskarzinompatienten in der Zweit- und Drittlinie weiter untersucht werden.

Brachytherapie

In der Pilot-Studie PanCO wurde eine Brachytherapie mit P-32-Mikropartikeln beim LAPC untersucht. Die radioaktiven Mikropartikel wurden unter endosonographischer Führung (EUS) in den Pankreastumor eingesetzt [32]. Gleichzeitig erhielten die Patienten eine Chemotherapie entweder mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel oder mit FOLFIRINOX. Das P-32 wurde in den Wochen 4 oder 5 mit einer absorbierten Dosis von 100 Gy – berechnet auf das Tumorvolumen – in den Tumor eingebracht.Von insgesamt 50 Studienpatienten (ITT) konnten bei 42 die Mikropartikel in den Tumor implantiert werden. Davon erhielten wiederum 20% FOLFIRINOX und 80% Gem/nab-Pac. AEs Grad ≥ 3 entwickelten 80% der Patienten. In 39,5% der Fälle waren dies hämatologische und in 30,4% gastrointestinale Nebenwirkungen.Die lokale DCR der nach Protokoll behandelten Patienten betrug 90% in Woche 16 (95%-KI: 77–97) und 71% (95%KI: 55–84) in Woche 24. Das Gesamtansprechen (ORR) der Studienpatienten lag bei 31%. Bis Woche 16 und bis Woche 24 konnte eine mediane Verkleinerung des Tumorvolumens um 38% bzw. um 27,5% erreicht werden. Zehn (24%) der Patienten konnten nach einer Wiederholung der Brachytherapie einer chirurgischen Resektion unterzogen werden. Bei acht Patienten gelang eine R0-Resektion [32].

Modulation des Glukokortikoid-Rezeptors (GR)

Die Aktivierung des Glukokortikoid-Rezeptors (GR) ist mit einer Resistenz gegenüber Chemotherapien (Chemotherapie-Resistenz [CTR]) assoziiert. RELA ist ein potenter selektiver GR-Modulator, der in Kombination mit Paclitaxel in präklinischen Modellen mit reduzierter CTR und verstärkter Tumoraktivität einhergeht.
Die Kombination aus RELA (100, 150 oder 200 mg) und nab-Paclitaxel (60, 80 oder 100 mg/m2) wurde bei 72 Patienten in der Last-line-Therapie bei verschiedenen soliden Tumoren in einer Phase-I-Studie untersucht – entweder intermittierend vor und nach oder gleichzeitig mit nab-Paclitaxel [33]. Dabei wurden beim Pankreaskarzinom bei drei Patienten eine PR und bei zwei Patienten eine SD (27–50 Wochen) beobachtet [33]. Es handelte sich dabei um Patienten, die unter einer Therapie zuletzt progredient waren. Grad-3-Neutropenien gehörten zu den Hauptnebenwirkungen (bis 19%) und bedurften einer prophylaktischen G-CSF-Gabe.

Mögliche prognostischer Biomarker beim Pankreaskarzinom

Bei der von Park et al. präsentierten Auswertung handelt es sich um eine prospektiv angelegte Datenbank mit genomischen Analysen von 461 Patienten, bei der auf somatische und auf Keimbahnmutationen hinsichtlich einer HRD (homologous recombination deficiency) untersucht wurde [34]. Dabei fand sich ein besseres Überleben bei angeborener HRD im Vergleich zur somatischen HRD – unabhängig davon, ob eine 1st-line Therapie platinhaltig war (s. Tab. 2). Allerdings bedarf es der weitergehenden Validierung von HRD als möglicher prognostischer Biomarker bei Keimbahnmutationen für die 1st-line-Therapie beim Pankreaskarzinom.

Keimbahnmutationen beim Pankreaskarzinomm

Die Arbeit von Taherian et al. analysierte Patienten mit Pankreaskarzinomen im Zeitraum von 2013 bis 2018 auf Keimbahnmutationen (Assay mit 25–29 Genen bei n = 1.676) [35]. Bei insgesamt 12,6% (212/1.676) der Patienten mit Pankreaskarzinom wurde entweder eine somatische Mutation oder eine Keimbahnmutation gefunden. Am häufigsten lag eine BRCA2-Mutation (3,8%), gefolgt von ATM- (2,7%) und PALB2-Mutationen (1,2%) vor. Es fanden sich mehr Mutationen bei Pankreaskarzinomen mit positiver Familienanamnese (bei > 2 Verwandten mit Pankreaskarzinom in 15,1%) und einer Krebserkrankung in der eigenen Vorgeschichte. Dies war allerdings unabhängig vom Alter bei Diagnosestellung.

Zirkulierende methylierte Tumor-DNA als potentieller prognostischer Marker beim metastasierten Pankreaskarzinom

Der Nachweis zirkulierender Tumor-DNA gilt weiterhin als ein negativer Biomarker und wurde in 2 Phase-II-Studien der PRODIGE-Arbeitsgruppe analysiert, um den prognostischen Wert der zirkulierenden Tumor- (ct-)DNA beim metastasierten Pankreskarzinom abzuschätzen [36]. In der Arbeit von Pietrasz et al. wurden bei 330 Patienten Plasmaproben aus diesen beiden Studien vor Einleitung einer Chemotherapie gewonnen [37]. Diese wurden auf ct-DNA mit Hilfe von zwei spezifischen Markern mittels PCR quantifiziert und anschließend prospektiv mit dem PFS und OS korreliert. Der Nachweis von ct-DNA zeigte sich als ein starker unabhängiger prognostischer Faktor bei metastasiertem Pankreakarzinom. Eine Stratifikation von Patienten nach ct-DNA-Status ist für weitere randomisierte Studien zu diskutieren [37].

Fazit

• Die Kombination aus TGFß (Galunisertib) und Durvalumab besitzt – laut den Autoren – ein akzeptables Verträglichkeits-und Sicherheitsprofil. Die Aktivität dieser Immun-Kombination sollte bei Pankreaskarzinompatienten in der Zweit- und Drittlinie weiter untersucht werden.
• Der Einsatz der EUS-gesteuerten Brachytherapie mit radioaktivem P-32 ist möglich. Sie weist ein akzeptables Sicherheitsprofil auf, wenn sie in Kombination mit einer Erstlinien-Chemotherapie für LAPC-Patienten eingesetzt wird.
• Bei angeborener HRD konnte ein besseres Überleben gezeigt werden – unabhängig davon, ob eine 1st-line-Therapie im Vergleich zu somatischen HRD-Mutationen platinhaltig war.
• Der Nachweis von ct-DNA war ein starker unabhängiger prognostischer Faktor bei metastasiertem Pankreakarzinom. Eine Stratifikation von Patienten nach ct-DNA-Status ist für weitere randomisierte Studien zu diskutieren.

„Der Einsatz von Immuntherapien beim metastasierten Pankreaskarzinom hat enttäuscht. Das metastasierte Pankreaskarzinom ist bisher ein immunologisch kalter Tumor. Wenn es gelingt, das Immunsystem bei Pankreaskarzinompatienten wieder zu aktivieren, wäre dies ein großer Fortschritt. Immuntherapeutische Konzepte werden mit verschiedenen Konzepten beim metastasierten Pankreaskarzinom verfolgt. Fortgeschritten ist die SEQUOIA–Studie (Phase III NCT02923921), die fast vollständig rekrutiert, aber noch nicht abgeschlossen ist. Hierin wird die subkutane Gabe von peg-IL10 zu FOLFOX mit FOLFOX allein in der 2nd-line-Therapie nach Gemcitabin verglichen (Ergebnisse werden 2020 erwartet).Die lokale Applikation von P-32 erscheint interessant. Aufgrund des großen Aufwands bleibt sie speziell ausgerüsteten Zentren vorbehalten, vorausgesetzt, dass weitere positive Studien die Ergebnisse des Pilotprojektes bestätigen können.“ Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus

Quellen