ASCO 2019

Dr. med. Miriam Kull, Klinik für Innere Medizin III, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Ulm

Die Therapielandschaft des multiplen Myeloms hat sich in den letzten Jahren erheblich gewandelt. Im Vordergrund der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago standen neben effektiven Induktionsregimen für die Erstlinientherapie jüngerer Patienten auch neue Therapieansätze für die rezidivierte und refraktäre Situation des Myeloms.

Erstlinientherapie

Implementierung monoklonaler Antikörper in die Erstlinientherapie jüngerer Patienten

Die Einführung monoklonaler Antikörper hat die Therapie des rezidivierten beziehungsweise refraktären multiplen Myeloms sowie die Erstlinientherapie älterer Patienten geprägt und entscheidend zur Verbesserung der Prognose beigetragen. Auch in der Erstlinientherapie jüngerer, hochdosisfähiger Patienten wird die Implementierung monoklonaler Antikörper derzeit in zahlreichen klinischen Studien adressiert.

In der CASSIOPEIA-Studie wurde die Hinzunahme des Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab zu insgesamt 6 Zyklen einer Induktions- beziehungsweise Konsolidierungstherapie mit VTd (Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason) im Kontext einer Hochdosistherapie in randomisierter Weise untersucht [1]. 1.085 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und 1 : 1 in den Daratumumab-haltigen (D-VTd) oder konventionellen (VTd) Arm randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Rate an stringenten kompletten Remissionen (sCR) nach dem Abschluss der Konsolidierungstherapie. Dieser Endpunkt wurde erreicht. Im Daratumumab-haltigen Arm konnten dabei signifikant mehr sCRs beobachtet werden als im VTd-Arm (29% versus 20%). Die Gesamtansprechrate war mit 93% bei der Studienpopulation mit Daratumumab beziehungsweise mit 90% bei den Patienten mit der konventionellen Therapie in beiden Armen sehr hoch. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten ist das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in beiden Armen noch nicht erreicht worden. Die 18-Monatsraten des PFS betrugen 93% im D-VTd-Arm und 85% im VTd-Arm (Hazard Ratio [HR] = 0,47, p < 0,0001) (Abb. 1). Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) der CASSIOPEIA-Studie sind allerdings noch unreif. Die 2-Jahresraten des OS betrugen 97% (D-VTd) und 93% (VTd).

Im Kontext der neueren, hocheffektiven Kombinationstherapien gewinnt die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) als prognostischer Marker zunehmend an Bedeutung. In der CASSIOPEIA-Studie wurde der MRD-Status mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie (MFC) jeweils nach Abschluss der Induktions- und Konsolidierungstherapie erhoben [2]. Im D-VTd-Arm erreichte ein höherer Anteil der Patienten eine MRD-Negativität als im VTd-Arm (64% versus 44% nach Konsolidierung). Dies war mit einem signifikant längeren PFS assoziiert.

Stellenwert der Hochdosistherapie

Eine weitere Studie, die die Optimierung der Erstlinientherapie hochdosisfähiger Patienten adressiert, ist die FORTE-Studie. Diese 3-armige Studie befasste sich mit mehreren Fragestellungen. Zum einen wurde dabei eine Induktions- und Konsolidierungstherapie aus KCd (Carfilzomib, Cyclophosphamid, Dexamethason) mit KRd (Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason) verglichen. Zum anderen beschäftigte sich die Studie mit dem Stellenwert der Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation, indem 4 Zyklen KRd gefolgt von Hochdosistherapie und weiteren 4 Zyklen KRd  (KRd_ASCT_KRd) versus 12 Zyklen KRd ohne Hochdosistherapie (KRd12) verglichen wurden [3]. Aktuell wurden jetzt auf der ASCO-Jahrestagung die Remissionsraten inklusive des MRD-Status nach dem Abschluss der Konsolidierungstherapie in den beiden KRd-haltigen Armen in Abhängigkeit von der Risikogruppe (R-ISS 1 = Patienten mit geringem Risiko versus R-ISS 2/3 = Hochrisikopatienten) vorgestellt. Die Ansprechraten waren sehr hoch – insgesamt erreichten 88% der Patienten mindestens eine sehr gute partielle Remission (VGPR). Die Raten an ≥ VGPR, ≥ CR, sCR und MRD-Negativität waren – unabhängig vom R-ISS-Stadium – im „KRd_ASCT_KRd“- und „KRd12“-Arm vergleichbar. Auffallend war jedoch, dass im „KRd_ASCT_KRd“-Arm deutlich weniger Patienten ein frühes Rezidiv (< 18 Monate nach der Randomisierung) erlitten als im „KRd12“-Arm (8% versus 17%, p = 0,015). Diese Rezidive ereigneten sich hauptsächlich bei Hochrisikopatienten (R-ISS 2/3) und korrelierten mit dem MRD-Status (Abb. 2). Dies legt nahe, dass die Hochdosistherapie auch im Kontext dieser effektiven Induktions- und Konsolidierungstherapie mit KRd weiterhin notwendig ist, um insbesondere bei Hochrisikopatienten (frühe) Rezidive zu verhindern.

Fazit

• Die Hinzunahme von Daratumumab in der Erstlinientherapie jüngerer Patienten führte in der CASSIOPEIA-Studie zu einer höheren Rate an tiefen Remissionen und zu einem längeren PFS.
• Der Stellenwert der Hochdosistherapie im Kontext moderner Induktions- und Konsolidierungsregime ist Gegenstand aktueller Studien. Die höhere Rate an frühen Rezidiven bei Hochrisikopatienten im „KRd12“-Arm der FORTE-Studie ist möglicherweise ein Hinweis darauf, dass die Hochdosistherapie insbesondere bei Hochrisikopatienten ihren Stellenwert in der Erstlinientherapie beibehalten wird.

“Die Remissionsraten, die mit modernen Kombinationstherapien zusammen mit einer Hochdosischemotherapie und einer autologen Stammzelltransplantation erreicht werden können, sind sehr beeindruckend.” Dr. med. Miriam Kull

Therapie im Rezidiv: Kombinationstherapien, subkutanes Daratumumab und neue Therapieansätze

ICARIA-MM: Isatuximab/Pomalidomid/Dexamethason

In der Phase-III-Studie ICARIA-MM wurde die Kombination aus dem Anti-CD38-Antikörper Isatuximab und Pomalidomid/Dexamethason randomisiert untersucht [4]. 307 Patienten mit mindestens 2 vorausgegangenen Therapielinien (inklusive Lenalidomid und einem Proteasominhibitor) wurden entweder mit Isatuximab/Pomalidomid/Dexamethason (Isa-Pd) oder mit Pomalidomid/Dexamethason (Pd) behandelt. Im Median hatten die Patienten 3 vorausgegangene Therapielinien erhalten. 73,4% der Patienten im Isa-Pd-Arm und 71,9% der Patienten im Pd-Arm waren auf ein IMiD und einen Proteasominhibitor refraktär. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Diesbezüglich zeigte sich ein signifikanter Vorteil für den Isatuximab-haltigen Arm. Das mediane PFS betrug hierbei 11,5 Monate (Isa-Pd) versus 6,5 Monate (Pd) (p = 0,001, HR = 0,596). Die Hinzunahme von Isatuximab resultierte auch in höheren Ansprechraten. So wurde eine Gesamtansprechrate von 60% für Isa-Pd versus 35% für Pd (p < 0.0001) beobachtet. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten ist das mediane Gesamtüberleben in beiden Armen noch nicht erreicht. Es zeichnet sich jedoch die Tendenz eines längeren Gesamtüberlebens im Isa-Pd-Arm ab. Die 12-Monatsraten des OS betrugen 72% im Isa-Pd-Arm und 63% im Pd-Arm.

Daratumumab subkutan

Daratumumab hat sowohl in der Rezidivsituation als auch zunehmend in der Erstlinientherapie einen festen Platz bei der Behandlung des multiplen Myeloms eingenommen. Insbesondere die erste Applikation ist jedoch durch eine lange Infusionsdauer und eine hohe Rate an Infusionsreaktionen geprägt. In der Phase-III-COLUMBA-Studie wurde die subkutane Formulierung von Daratumumab in fixer Dosierung mit der intravenösen Gabe randomisiert verglichen [5]. 522 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom erhielten eine Monotherapie mit Daratumumab in den etablierten Intervallen – und zwar entweder 1.800 mg subkutan oder 16 mg/kg intravenös. Die mediane Zeitdauer der ersten Infusion betrug 7 Stunden bei der intravenösen Gabe, während die mediane Dauer der subkutanen Applikation 5 Minuten betrug. Die Infusionsreaktionen waren in beiden Armen überwiegend mild ausgeprägt (Grad 1 oder 2) und traten bei der subkutanen Applikation signifikant seltener auf (13% versus 35%). Hinsichtlich der Ansprechraten, der Serumkonzentration von Daratumumab sowie den Überlebenskurven (PFS und OS) zeigten sich keine Unterschiede zwischen den beiden Applikationsformen.

Iberdomid

Iberdomid, ein sogenannter CELMoD (cereblon E3 ligase modulator), wirkt ähnlich wie Lenalidomid und Pomalidomid über die Bindung an Cereblon, was letztlich zum Abbau der Transkriptionsfaktoren Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3) führt. Iberdomid bindet mit höherer Affinität an Cereblon und kann dadurch auch einen stärkeren Abbau der Zielproteine bewirken. In einer Phase-Ib/IIa-Studie wurde Iberdomid in der Mono- oder Kombinationstherapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom untersucht [6]. Vorgestellt wurden aktuell die Ergebnisse der Kohorte B des Phase-I-Teils, in der 66 Patienten mit Iberdomid in aufsteigender Dosierung in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden. Die Patienten hatten im Median 5 vorausgegangene Therapielinien erhalten. 76% der Patienten waren Lenalidomid-refraktär und 56% der Patienten refraktär auf Pomalidomid. Die Gesamtansprechrate (OR) betrug 32%. Darunter fanden sich auch einige lang anhaltende Remissionen. Zum Zeitpunkt der Auswertung befanden sich allerdings noch 30% der Patienten in Therapie. Die Ansprechraten schienen unabhängig davon zu sein, ob die Patienten bereits refraktär auf Lenalidomid und/oder Pomalidomid waren.

Bispezifischer Antikörper AMG 420

Das Oberflächenprotein BCMA (B-cell maturation antigen), das auf allen Plasmazellen in hoher Dichte exprimiert wird, stellt eine attraktive Zielstruktur für neue Medikamente gegen das multiple Myelom dar. AMG 420 ist ein bispezifischer Antikörper, der sowohl an BCMA auf Plasmazellen als auch an CD3 auf T-Zellen bindet und dadurch eine T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen die malignen Plasmazellen ausgelöst. In einer First-in-Human-Phase-I-Dosiseskalationsstudie wurden 42 Patienten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom mit AMG 420 behandelt [7]. Die Patienten hatten median 4 vorausgegangene Therapielinien erhalten. Remissionen wurden hauptsächlich in den höheren Dosiskohorten (400 und 800 µg/d) beobachtet. Insgesamt wurde bei 13 der 42 Patienten (31%) ein Ansprechen beobachtet. In der 400-µg/d-Kohorte erreichten 7 von 10 Patienten (70%) eine Remission (5 MRD-negative CRs, eine VGPR, eine PR) (Abb. 3). Die mediane Dauer der Remissionen betrug 8,4 Monate (Range 2,5−15,5 Monate). Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen zählten 2 Fälle von peripherer Polyneuropathie. Des Weiteren traten Zytokin-Freisetzungs-Syndrome und mehrere schwerwiegende Infektionen auf. Eine Phase-Ib/II-Studie mit dieser Substanz wird folgen.

Fazit

• Die Kombination aus Isatuximab, Pomalidomid und Dexamethason ist eine neue, effektive Therapieoption für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom.
• Die Ergebnisse der COLUMBA-Studie sprechen für die subkutane Applikation von Daratumumab. Die Daten zu Kombinationstherapien stehen noch aus.
• Der sogenannte CELMoD Iberdomid ist ein neues, vielversprechendes Medikament, das auch bei Lenalidomid- und Pomalidomid-refraktären Patienten Wirksamkeit gezeigt hat.
• Der bispezifische Antikörper AMG 420 stellt einen spannenden neuen Therapieansatz dar.

“Isatuximab/Pomalidomid/Dexamethason ist die einzige Kombination aus einem Anti-CD38-Antikörper und Pomalidomid, die ihre Überlegenheit in einer Phase-III-Studie gezeigt hat.” Dr. med. Miriam Kull

Schwelendes Myelom (Smoldering Myeloma)

Neue Risikostratifikation

Das schwelende multiple Myelom (SMM) beschreibt eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die sowohl Patienten mit niedrigem als auch mit hohem Risiko für den Übergang in ein (therapiebedürftiges) multiples Myelom umfasst. Die bisherigen etablierten Modelle zur Abschätzung des Progressionsrisikos – das Mayo-Klinik-Modell und das spanische Modell – sind in der Lage, Patienten mit einem hohen Progressionsrisiko (50% innerhalb von 2 Jahren) zu identifizieren. Sie benutzen dafür jedoch unterschiedliche Parameter. Infolge der Einführung der „SLiM-CRAB“-Kriterien und in Anbetracht der zunehmenden therapeutischen Möglichkeiten besteht das Bedürfnis nach einem einheitlichen Risikomodell. Die IMWG (International Myeloma Working Group) hat daher eine retrospektive Studie durchgeführt, um Risikofaktoren für einen Progress in ein aktives multiples Myelom zu identifizieren und daraus einen Risiko-Score zu entwickeln [8]. Etwa 2.000 Patienten gingen in diese Analyse ein. Mithilfe der 3 unabhängigen Prognosefaktoren – M-Protein > 2 g/dl, Leichtkettenratio > 20 und Plasmazellanteil im Knochenmark > 20% – konnten 3 unterschiedliche Risikogruppen definiert werden. Deren Progressionsrisiko lag nach 2 Jahren bei 5%, 17% beziehungsweise 46%. Wenn zusätzlich noch das Vorliegen eines genetischen Hochrisikomarkers berücksichtigt wurde, konnte eine Hochrisikogruppe abgegrenzt werden, deren Progressionsrisiko nach 2 Jahren 59% betrug. Mit diesem sogenannten „2/20/20-Modell“ steht somit nun ein neues Risikomodell zur Verfügung, das mithilfe einfacher Parameter die Abgrenzung von Niedrig- zu Hochrisikopatienten ermöglicht und in zukünftigen Studien angewandt werden kann.

Lenalidomid mono

Viele klinische Studien beschäftigen sich derzeit mit der Behandlung des schwelenden Myeloms. Ziel ist es, das Auftreten von Endorganschäden zu verhindern und möglicherweise die Heilung der Myelomerkrankung zu erreichen. Um das Progressionsrisiko abschätzen zu können, wurde in der E3A06-Studie ein ähnliches Risikomodell (Mayo-Risikokriterien 2018), wie oben beschrieben, verwendet. 182 Patienten mit intermediärem oder hohem Progressionsrisiko wurden in den Phase-III-Teil der Studie eingeschlossen und erhielten entweder Lenalidomid mono (25 mg an Tag 1−21, Wdh. Tag 29) oder wurden beobachtet [9]. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 35 Monate. 49% der Patienten im Lenalidomid-Arm erreichten mindestens eine partielle Remission und 4% mindestens eine VGPR. Die 3-Jahresraten des PFS betrugen 91% im Lenalidomid-Arm und 66% im Beobachtungsarm. Der größte Benefit hinsichtlich des PFS zeigte sich in der Subgruppe der Patienten mit hohem Progressionsrisiko. Die Daten zum Gesamtüberleben stehen noch aus.

Fazit

• Das „2/20/20-Modell“ stellt ein neues Werkzeug dar, um mithilfe einfacher Parameter das Progressionsrisiko von Patienten mit SMM abzuschätzen.
• Lenalidomid mono ist ein möglicher Therapieansatz, um bei Patienten mit SMM eine Progression zu verhindern. Daten zum Gesamtüberleben stehen allerdings noch aus.

“Die Therapie des schwelenden Myeloms ist bislang kein etablierter Standard und sollte weiterhin im Rahmen klinischer Studien geprüft werden.” Dr. med. Miriam Kull

Quellen