ASCO 2019

PD Dr. med. Florian Fuchs, Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen

Durch die Einführung der Chemo-Immun-Kombinationstherapie in die Behandlungsroutine kam es in den vergangenen 18 Monaten zu rasanten Fortschritten bei der Therapie des metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC). Beim diesjährigen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden Updates der Studien KEYNOTE-189, KEYNOTE-001 und IMpower-150 präsentiert, die den Stellenwert der bereits etablierten Behandlungskonzepte bestätigen.Weiterhin sprechen frühe Ergebnisse mehrerer Studien dafür, dass die Immuntherapie auch in frühen Tumorstadien einen wichtigen Stellenwert bekommen wird – mit oder ohne Chemotherapie als neoadjuvantes Therapiekonzept. Die präoperative Gabe sowohl von Atezolizumab als auch von Nivolumab/Ipilimumab zeigte eine vielversprechende Wirkung.Besondere Aufmerksamkeit erweckte eine retrospektive Studie, die Hinweise darauf erbrachte, dass das Vorliegen einer STK11- und/oder KEAP1-Mutation zu einem Wirkverlust einer Immuntherapie mit Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie führen kann. Diese Ergebnisse müssen kritisch gewürdigt und prospektiv bestätigt werden. Für die Therapie des NSCLC mit aktivierender Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) wurden die Ergebnisse von 2 Phase-III-Studien präsentiert. In der RELAY-Studie erbrachte die Kombination von Erlotinib und Ramucirumab eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) im Vergleich zur Monotherapie mit Erlotinib. Die Kombination von Gefitinib mit einer platinbasierten Chemotherapie erbrachte ebenfalls verglichen mit einer Gefitinib-Monotherapie eine Steigerung des PFS. Bei beiden Studien stehen reife Gesamtüberlebensdaten noch aus.Schließlich ergibt sich aus den Ergebnissen verschiedener Studien in frühen Phasen eine hoffnungsvolle Perspektive für Patienten mit Progress unter EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (EGFR-TKI), mit einer RET-Fusion oder mit MET-Exon-14-Mutation.

Neoadjuvante Immuntherapie beim NSCLC im operablen Stadium

In den beiden Phase-II-Studien LCMC3 [1] und NEOSTAR [2] erhielten Patienten präoperativ eine Immuntherapie. Der primäre Studienendpunkt war jeweils das Ausmaß des pathologischen Ansprechens im Resektat und im Besonderen die „major pathologic response“ (MPR), bei der definitionsgemäß der Anteil vitaler Tumorzellen im Resektat nach einer Vorbehandlung unter 10% liegt [3].In der LCMC3-Studie erhielten die Patienten 2 Dosen des PD-L1-Antikörpers Atezolizumab. 90 von 101 Patienten konnten danach reseziert werden. Dabei lag die MPR bei 19%. 5% hatten eine pathologische Vollremission.Dagegen erfolgte in der NEOSTAR-Studie die neoadjuvante Therapie mit je einem Zyklus Nivolumab (3 mg/kg an Tag 1, 8, 15) ohne (N) oder mit (NI) Ipilimumab (1 mg/kg an Tag 1). Bei 44 Patienten zeigte sich eine MPR bei 17% (N) beziehungsweise 33% (NI) der Patienten sowie eine pathologische Vollremission bei 9% (N) beziehungsweise 29% (NI) der Patienten im Resektat.Auch wenn diese Ergebnisse vielversprechend sind, so stellt das Fehlen von Rezidivraten und Gesamtüberlebenszeiten eine wesentliche Limitation dar. Daher darf die neoadjuvante Immuntherapie noch nicht als Routineoption angesehen werden.

Fazit

• Die neoadjuvante Immuntherapie wurde in beiden Studien gut vertragen und ist eine vielversprechende Therapieoption in frühen Stadien des NSCLC.
• In einer weiteren Studie [4] fand sich bei 41 Patienten im resektablen Stadium IIIA nach einer Chemo-Immun-Kombinationstherapie mit Nivolumab, Paclitaxel und Carboplatin eine MPR von 85%. Aktuell laufen mehrere Phase-III-Studien, in denen der Stellenwert einer neoadjuvanten Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie geprüft wird.
• In einzelnen Fällen kam es unter einer Immuntherapie im PET-CT zu einer scheinbaren Progression in mediastinalen Lymphknoten, die sich aber histologisch als granulomatöse Entzündung erwies. Die konventionellen radiologischen und nuklearmedizinischen Verfahren scheinen hier nur bedingt aussagekräftig zu sein.

“Nachdem die Immuntherapie mit und ohne Chemotherapie im Stadium IV des NSCLC zu einer Standardtherapieoption geworden ist und auch im Stadium III nach einer Radiochemotherapie für PD-L1-positive Patienten eine erhebliche Verbesserung der Prognose bewirkt, ergeben sich nun äußerst konsistente Hinweise darauf, dass auch Patienten mit resektablen Lungenkarzinomen von einer neoadjuvanten Immuntherapie profitieren.” PD Dr. med. Florian Fuchs

Update der Immun-Chemo-Kombinationstherapie beim metastasierten NSCLC

Seit mehr als 2 Jahren ist die Monoimmuntherapie mit Pembrolizumab als Erstlinientherapieoption bei Patienten mit einer PD-L1-Expression über 50% zugelassen. Seit Herbst 2018 gilt die Zulassung auch in der Kombination mit einem Platinderivat und Pemetrexed bei allen Adenokarzinomen. Ergänzt wird das therapeutische Repertoire durch die Kombination aus Carboplatin, Paclitaxel, Bevacizumab und Atezolizumab, die sich vor allem bei Patienten mit Lebermetastasen oder EGFR-Mutation als besonders effektiv erwiesen hat. Auf dem ASCO-Kongress 2019 wurden nun Updates der entsprechenden Zulassungsstudien und der KEYNOTE-001-Studie präsentiert.

KEYNOTE-001 – die Mutter aller Pembrolizumab-Studien

Die Ergebnisse der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-001 wurden erstmals 2015 veröffentlicht [5]. Sie lieferte unter anderem die Idee für eine Monotherapie mit Pembrolizumab in der Erstlinie. Nun wurden 5-Jahres-Überlebensdaten präsentiert [6]. Bei vorbehandelten Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50% lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei 25,0%. Bei therapienaiven Patienten lag sie bei 29,6%. Die mittlere Überlebenszeit betrug 15,4 Monate beziehungsweise 35,4 Monate. Zwischen dem 3. und 5. Therapiejahr kam es nicht mehr zu einer relevanten Zunahme von Nebenwirkungen. 60 von initial 550 Patienten erhielten mindestens 2 Jahre Pembrolizumab. Von diesen lebten nach 5 Jahren noch 46 Patienten (76,7%).

KEYNOTE-189 – bestätigte Wirksamkeit bei längerem Follow-up

In der Studie KEYNOTE-189 wurde die erste zugelassene Chemo-Immun-Kombinationstherapie mit Pemetrexed, Carboplatin und Pembrolizumab bei Adenokarzinomen der Lunge im Stadium IV evaluiert [7]. In der initialen Ergebnispräsentation war die mittlere Nachbeobachtungszeit mit 10,5 Monaten relativ kurz. Diese lag in dem aktuell präsentierten Update nun bei 23,1 Monaten [8]. Es zeigte sich weiterhin ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben (9,0 versus 4,9 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,48) und Gesamtüberleben (22,0 versus 10,7 Monate; HR 0,56). Die 2-Jahres-Überlebensrate lag unter der Dreifachkombination bei 45,5% im Gegensatz zu 29,9% unter der Platindoublette.Als weiterer Endpunkt wurde das „PFS2“ vorgestellt, also die Zeit von der Randomisierung bis zur Progression unter der 2. Therapielinie. Diese lässt insbesondere Rückschlüsse auf die Effektivität eines Cross-overs zu, also hier auf die Gabe von Pembrolizumab im Kontrollarm in der Zweitlinientherapie. Diese war mit 17,0 versus 9,0 Monaten (HR 0,49) im Pembrolizumab-haltigen Studienarm deutlich verbessert und zwar mit konsistentem Signal zugunsten der Dreifachkombination, unabhängig vom PD-L1-Status in der Subgruppenanalyse.

IMpower-150 – Fokus auf Lebermetastasen

Die Studie IMpower-150 evaluierte die inzwischen auch zugelassene Vierfachkombinationstherapie mit Carboplatin, Paclitaxel, Bevacizumab und Atezolizumab. Jetzt wurden aktualisierte Effektivitätsdaten bei Patienten mit Lebermetastasen vorgestellt [9]. Diese waren auch einer der Stratifizierungsfaktoren der Studie. Das PFS von 8,2 versus 5,4 Monaten (HR 0,41) und das Gesamtüberleben von 13,3 versus 9,4 Monaten (HR 0,52) jeweils gegenüber einer Dreifachkombination ohne Atezolizumab bestätigte die initialen Ergebnisse. Dies unterstreicht den Stellenwert der Vierfachkombinationstherapie bei Patienten mit Lebermetastasen.

Fazit

• Die aktualisierten Ergebnisse unterstreichen den Stellenwert der Immuntherapie in Kombination mit einer Platindoublette in der Erstlinientherapie beim NSCLC.
• Bei bestimmten Subgruppen, wie bei Patienten mit Lebermetastasen, zeigt sich die konsistente Wirksamkeit einer Vierfachkombinationstherapie.
• Die Langzeitergebnisse der Studie KEYNOTE-001 bestätigen den Stellenwert einer Monotherapie mit Pembrolizumab bei einer PD-L1-Expression ≥ 50%.

“Die Chemo-Immun-Kombinationstherapie ist aus dem Therapiealltag nicht mehr wegzudenken. Die Monotherapie mit Pembrolizumab bei hoher PD-L1-Expression bleibt bei diesen Patienten weiterhin eine im Wesentlichen gleichwertige Alternative. Nur noch wenige Patienten bekommen wegen Kontraindikationen keine Immuntherapie beim metastasierten NSCLC.” PD Dr. med. Florian Fuchs

STK11-Mutation – ein neuer negativ prädiktiver Marker?

In einer aktuellen retrospektiven, multizentrischen, internationalen Studie [10] wurde die Bedeutung einer STK11-Mutation hinsichtlich der Wirksamkeit von Pembrolizumab als Teil einer Chemo-Immun-Kombinationstherapie mit Cis- oder Carboplatin und Pemetrexed untersucht. Diese Mutation lag bei 117 von 452 Patienten vor, die mit der Dreifachtherapie behandelt wurden. Weiterhin hatten 14 Patienten eine KEAP1-Mutation, der eine vergleichbare Bedeutung zugesprochen wird.Lag eine der beiden Mutationen vor, führte dies zu einer Halbierung der mittleren Überlebenswahrscheinlichkeit von 20,4 auf 10,6 Monate (HR 2,0). Bei diesen Patienten zeigte sich bei Behandlung mit Cis- oder Carboplatin und Pemetrexed in Kombination mit Pembrolizumab eine ähnliche mittlere Überlebenszeit wie ohne Pembrolizumab (10,7 versus 9,9 Monate; HR 0,99). Dies spricht für eine Ineffektivität von Pembrolizumab bei einem entsprechenden Mutationsstatus.

Fazit

• Bei fast 29% der Patienten lag eine Mutation vor, die die Wirksamkeit von Pembrolizumab in der Kombination mit einer Platindoublette ungünstig beeinflussen könnte.
• Rückschlüsse auf die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Pembrolizumab lassen die vorgestellten Daten nicht zu.
• Der retrospektive Charakter der Studie stellt eine wesentliche Limitation dar. Dennoch sprechen die Ergebnisse für einen relevanten negativ prädiktiven Einfluss einer STK11- oder KEAP1-Mutation.
• Die Ergebnisse der Studie unterstreichen den Stellenwert einer breiten molekularpathologischen Diagnostik beim metastasierten NSCLC – jenseits der Suche nach etablierten Treibermutationen wie der des EGF-Rezeptors.
• Der Stellenwert einer STK11-Mutation muss prospektiv untersucht werden.

“Wir müssen die Ergebnisse dieser Studie sehr ernst nehmen, auch wenn man daraus sicher noch nicht ableiten kann, dass ein Patient mit einer STK11-Mutation keinesfalls eine Immuntherapie erhalten darf. Hier muss eine prospektive Bestätigung der Ergebnisse abgewartet werden. Ebenso ist eine unkritische Übertragung auf die Wirksamkeit einer Immunmonotherapie nicht ohne Weiteres möglich.” PD Dr. med. Florian Fuchs

Zielgerichtete Therapie des NSCLC mit Treibermutation

Der Einsatz eines Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) ist bei NSCLC-Patienten mit Treibermutation die Therapie der Wahl. Zugelassene Substanzen stehen für Mutationen am EGFR- und BRAF-Gen sowie bei ALK- und ROS1-Translokation zur Verfügung. Sie sind in ihrer Effektivität einer Chemotherapie überlegen. Darüber hinaus kann bei einer MET-Exon-14-Mutation Crizotinib angewendet werden. Allerdings ist die Substanz hierfür nicht zugelassen. Nicht in jedem Fall steht bei einem Progress eine Sequenztherapie mit einem anderen TKI zur Verfügung. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden verschiedene Konzepte und Substanzen vorgestellt, um eine Verbesserung der Therapie bei EGFR-Mutation zu erreichen.

Kombinationstherapien in der Erstlinientherapie bei EGFR-Mutation

In der Phase-III-Studie RELAY [11] wurde bei 449 Patienten mit aktivierender Mutation am EGF-Rezeptor (Exon 19 del oder Exon 21 L858R) untersucht, ob die Kombination von Erlotinib und dem VGFR2-Antikörper Ramucirumab (ER) im Vergleich zu einer Monotherapie mit Erlotinib (E) einen Vorteil erbringt. Dabei konnte unter ER eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens von 12,4 auf 19,4 Monate beobachtet werden (HR 0,59, Abbildung 3). In der Subgruppenanalyse zeigte sich ein konsistentes Bild für einen Vorteil der ER-Kombinationstherapie. Insbesondere zeigten sich keine Unterschiede beim Ergebnis in Abhängigkeit vom Mutationstyp. Ansprechrate (ER 76,3% versus E 74,7%) und Krankheitskontrollrate (circa 95%) unterschieden sich nicht zwischen den beiden Studienarmen. Die Dauer des Ansprechens war jedoch unter ER mit 18,0 Monaten deutlich länger als unter E mit 11,1 Monaten (HR 0,62). Sowohl für das PFS2 als auch das Gesamtüberleben war in beiden Studienarmen der Median noch nicht erreicht. Im Progress konnte in beiden Studienarmen eine vergleichbare Rate an T790M-Mutationen nachgewiesen werden (ER 43%, E 47%). Unter ER zeigten sich mehr unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 als unter E (72% versus 54%). Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen aber dem bekannten Toxizitätsprofil der Einzelsubstanzen.Auch wenn diese Ergebnisse zunächst vielversprechend erscheinen, müssen für eine abschließende Bewertung dieser Therapieoption noch reife Daten für das Gesamtüberleben vorliegen. In der Studie JO25567 zeigte sich für die Kombination aus Erlotinib und Bevacizumab (VEGF-Antikörper) ebenfalls ein besseres PFS (Abbildung 4) [12]. Das Gesamtüberleben war in beiden Studienarmen jedoch mit circa 47 Monaten nahezu identisch [13].

In einer monozentrischen indischen Phase-III-Studie [14] des Tata Memorial Center (Mumbai) erhielten 350 Patienten mit EGFR-Mutation Gefitinib (Gef) sowie im experimentellen Studienarm zusätzlich eine Chemotherapie mit Carboplatin und Pemetrexed (GefC). Bereits vor einem Jahr wurde das gleiche Konzept in der japanischen Studie NEJ009 [15] erfolgreich untersucht. Nicht überraschend zeigte sich auch in der aktuellen indischen Studie ein Vorteil. Das PFS lag für die Chemo-TKI-Kombination bei 16 Monaten versus 8 Monate im Kontrollarm (HR 0,51). Ungewöhnlich ist der hohe Anteil an Patienten mit einem ECOG-PS 2 (ECOG = Eastern Co-operative Oncology Group; PS = Performance-Status)  von 21% (GefC) und 22% (Gef), was die niedrigeren Werte für das PFS beispielsweise im Vergleich zur NEJ009-Studie erklären kann. Die Ergebnisse sind dadurch möglicherweise eher auf die Alltagssituation übertragbar, in der regelhaft auch Patienten mit EGFR-Mutation und ECOG-PS 2 mit einem TKI behandelt werden. Unter GefC kam es erwartungsgemäß zu einer erhöhten Rate an Nebenwirkungen.

Neue Therapieoptionen bei EGFR-Mutation nach Progression

In 2 Phase-I-Studien wurden Vertreter neuer Wirkstoffklassen in ihrer Effektivität bei primärer oder sekundärer Resistenz gegen einen EGFR-TKI evaluiert.Der biphasische, gegen EGFR und cMET gerichtete Antikörper JNJ-372 zeigte bei 108 Patienten mit EGFR-Mutation und einem Progress unter einer Therapie mit einem TKI der 3. Generation oder einer primären Resistenz durch eine Exon-20-Insertionsmutation eine Ansprechrate von 30% bei hoher Krankheitskontrolle. Gleichzeitig zeigte sich ein sehr günstiges Sicherheitsprofil ( ≥ Grad 3 -Ereignisrate von 9%)  [16].Mit dem gegen HER3 gerichteten Antikörperkonjugat U3-1402 konnte bei 23 Patienten mit T790M-negativem Progress unter TKI der ersten oder 2. Generation oder mit Progress unter Osimertinib eine Krankheitskontrolle erreicht werden. Als wichtigste Nebenwirkung kam es bei mehr als 20% der Patienten zu einer Thrombopenie ≥ Grad 3 [17].

Therapie des NSCLC mit MET-Exon-14-Mutation

Die MET-Exon-14-Mutation gehört zu den bekannten behandelbaren Treibermutationen, für die es keine zugelassenen Wirkstoffe gibt. Ihre Häufigkeit wird mit 3–4% aller Patienten mit NSCLC eingeschätzt. Crizotinib zeigt zwar eine antitumorale Aktivität, wegen des seltenen Vorkommens der Mutation konnten bislang keine großen, kontrollierten Phase-III-Studien realisiert werden.Beim diesjährigen ASCO-Kongress wurden die Ergebnisse der GEOMETRY-mono-1-Studie [18] und der VISION-Studie [19] vorgestellt. In der GEOMETRY-Studie zeigte sich mit dem TKI Capmatinib bei 97 Patienten eine Ansprechrate von 41% und eine Krankheitskontrollrate von 78%. In der VISION-Studie lag die Ansprechrate mit dem TKI Tepotinib bei 51 von insgesamt 87 Patienten, bei denen die Mutation im Gewebe nachgewiesen werden konnte, bei 45%. Die Krankheitskontrollrate lag bei 72%. Wurde die Mutation in der Liquid Biopsy nachgewiesen (n=48/87), waren die Ergebnisse vergleichbar. Das PFS lag bei circa 10 Monaten. Beide Substanzen hatten ein vertretbares Toxizitätsprofil. Häufigste Nebenwirkung waren jeweils periphere Ödeme.

RET-Fusion

Schließlich wurden für die RET-Fusion, eine genetische Alteration mit einer Häufigkeit von 1–2% beim NSCLC, die Ergebnisse der ARROW-Studie vorgestellt [20]. Hier wurde die Substanz BLU-667 bei 48 Patienten getestet. Die Ansprechrate lag bei 58%, die Krankheitskontrollrate bei 96%. Bemerkenswert war, dass die Wirksamkeit unabhängig von einer Vortherapie mit einem Checkpointinhibitor oder dem Vorliegen von Hirnmetastasen gesehen werden konnte. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie und Blutdruckerhöhung.

Fazit

• Eine Optimierung der Erstlinientherapie beim EGFR-mutierten NSCLC sollte sich im Gesamtüberleben widerspiegeln. Während die Ergebnisse der RELAY-Studie eher zurückhaltend eingeordnet werden sollten, stellt die Kombination aus Chemotherapie und EGFR-TKI eine offensichtlich sinnvolle Therapievariante dar. Sie findet nun durch die Ergebnisse einer weiteren Phase-III-Studie Unterstützung, auch wenn die kombinierte Toxizität eine wesentliche Limitation darstellt.
• Die Entwicklung von gezielten Ansätzen zur Behandlung von progredienten EGFR-mutierten Tumoren jenseits der T790M-Mutation ist von großer Dringlichkeit. Die aktuell vorgestellten Ansätze erscheinen vielversprechend.
• Das Spektrum von genetischen Alterationen, die zielgerichtet behandelt werden können, wächst. Es ist daher zu hoffen, dass Substanzen wie Capmatinib, Tepotinib oder BLU-667 einen raschen Zulassungsprozess durchlaufen. Die Forderung von randomisierten und kontrollierten Studien ist aufgrund der Seltenheit der einzelnen Mutationen illusorisch.
• Ohne eine konsequente molekularpathologische Diagnostik unter Einbeziehung eines breiten Spektrums an potenziell behandelbaren Treibermutationen bleibt Patienten mit NSCLC der Zugang zu therapeutischen Innovationen verschlossen.

“Bei der Therapie von Patienten mit Treibermutation geht es weiter. Entweder durch die Verfügbarkeit von Medikamenten für bislang noch nicht behandelbare Mutationen oder durch neue Konzepte zur Therapieoptimierung, zum Beispiel durch die Kombination aus TKI und Chemotherapie. Grundvoraussetzung ist jedoch die molekularpathologische Testung im Stadium IV, von deren konsequentem und umfänglichem Einsatz immer mehr Patienten profitieren werden.” PD Dr. med. Florian Fuchs

Quellen