ASCO 2026 - Nachbau cc aus Liveportal
29. Mai bis 02. Juni, Chicago
Zum Bericht
Sponsor wird geladen…
hematooncology
wissenschaftliche Highlights mitExpertenmeinungen zur Praxisrelevanz
PROFESSIONELL – AKTUELL – PRAXISRELEVANT
wissenschaftliche Highlights mitExpertenmeinungen zur Praxisrelevanz
wissenschaftliche Highlights mitExpertenmeinungen zur Praxisrelevanz
Sponsor wird geladen…
Dr. med. Joke Tio, Brustzentrum, Universitätsklinikum Münster
Auch in diesem Jahr wurden bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) einige interessante Studien präsentiert, die künftig zum Umdenken in der klinischen Praxis führen werden. Insbesondere beim fortgeschrittenen tripelnegativen Mammakarzinom (TNBC) wurde die aktualisierte Analyse der IMpassion130-Studie mit Spannung erwartet. Eine erste Analyse davon war schon im vergangenen Jahr beim ESMO-Kongress vorgestellt worden. Diese konnte bereits zeigen, dass Frauen mit einem positiven PD-L1-Status in der Immunzelle signifikant von der zusätzlichen Gabe von Atezolizumab profitieren. Beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom wurden als Highlight die Gesamtüberlebensdaten der MONALEESA-7-Studie präsentiert, die Ribociclib in Kombination mit Tamoxifen/Aromatasehemmern und GnRH-Analoga bei prä- und perimenopausalen Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom untersuchte. Darüber hinaus gab es noch weitere interessante Studienergebnisse, die jetzt in Chicago präsentiert wurden.
Neues zur neoadjuvanten Therapie
Zum Einfluss einer neoadjuvanten Therapie beim tripelnegativen Mammakarzinom wurden bereits im Jahre 2015 die Ergebnisse der CALGB-40603(Alliance)-Studie publiziert [1]. In dieser 4-armigen Studie wurden die Raten des pathologischen Komplettansprechens (pCR) beim tripelnegativen Brustkrebs (TNBC) im Stadium 2–3 untersucht. Sikov konnte hierbei zeigen, dass die Zugabe von Carboplatin oder von Bevacizumab zur Standardchemotherapie aus Paclitaxel 1 x wöchentlich über 12 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen dosisintensiviertem Doxorubicin/Cyclophosphamid (ddAC) 1 x alle 2 Wochen, zu einer erhöhten pCR-Rate führt. Die aktuelle Analyse, die auf dem ASCO-Kongress 2019 vorgestellt wurde, untersuchte nun die Langzeitergebnisse nach einem medianen Follow-up von 5,7 Jahren. Hierbei wurden das ereignisfreie Überleben (EFS), das Gesamtüberleben (OS) und das fernrezidivfreie Intervall („distant recurrent-free survival“ [dRFI] angeschaut [2].Es konnte ein EFS von 70,9% (95-%-KI: 66,7–75,4%), ein OS von 76,9% (95-%-KI: 72,9–81,2%) und ein dRFI von 76,3% (95-%-KI: 72,3–80,5%) gezeigt werden. Bei den Patientinnen, die ein pCR sowohl in der Brust als auch in der Axilla aufwiesen, war auch das EFS (HR = 0,28; 95-%-KI: 0,19–0,43) und das OS (HR = 0,28; 95-%-KI: 0,17–0,44) überlegen. Das Ausmaß des Tumorrestes (gemessen als Residual Cancer Burden) korrelierte mit dem EFS. Jedoch konnte weder die Zugabe von Carboplatin noch von Bevacizumab das EFS oder das OS verbessern. Die Studie war jedoch nicht für diese Analyse gepowered. Bezüglich der Therapieabbrüche wurde in diesem Fall gezeigt, dass Patientinnen, die weniger als 11 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel bekamen, signifikant seltener eine pCR hatten als Patientinnen, die mindestens 11 Zyklen erhalten hatten. Dies beeinflusste auch das EFS.
„Diese Studie demonstriert, wie wichtig es ist, dass wir, wenn möglich, die volle Zyklenanzahl applizieren, um das möglichst beste Ergebnis bei den Hochrisikopatientinnen zu erreichen. Dieses Vorgehen widerspricht jedoch dem Deeskalationskonzept und sollte noch einmal überprüft werden.“ Dr. med. Joke Tio
Im Rahmen der GeparOLA-Studie wurde die Effektivität von Paclitaxel in Kombination mit dem PARP-Inhibitor Olaparib im Vergleich zu Paclitaxel/Carboplatin, jeweils gefolgt von Epirubicin und Cyclophosphamid, im neoadjuvanten Setting beim HER2-negativen Mammakarzinom und einer homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) untersucht [3]. Im Olaparib-Arm konnte eine pCR von 55,1% gezeigt werden – versus 48,6% im Carboplatin-Arm. Der Unterschied war bei den hormonrezeptorpositiven Patientinnen (52,6% vs. 20,0%) deutlicher als bei den hormonrezeptornegativen Mammakarzinompatientinnen (56% vs. 59,3%). Ebenso konnte mit höheren pCR-Raten im Olaparib-Arm bei den jungen Patientinnen (unter 40 Jahren) ein deutlicher Unterschied festgestellt werden (76,2% vs. 45,5% bzw. 45,8% vs. 50,0% bei den Frauen über 40 Jahren). Bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation hingegen war der Unterschied in beiden Therapiearmen nur gering (59,0% vs. 57,1%). Patientinnen vom BRCA-Wildtyp zeigten jedoch einen deutlicheren Unterschied (51,7% vs. 37,5%). Der Einsatz von Olaparib in der neoadjuvanten Therapie bei Patientinnen mit HRD sollte weiter in Studien untersucht werden.
„Man hätte aufgrund der Daten zum metastasierten Mammakarzinom vermuten können, dass insbesondere bei BRCA-mutierten Patientinnen das Olaparib der Chemotherapie überlegen ist. Hier besteht daher sicherlich noch weiterer Klärungsbedarf.“ Dr. med. Joke Tio
In diesem Jahr wurde auf dem ASCO-Kongress auch die finale Analyse der Phase-III-KRISTINE-Studie gezeigt [4]. Der aktuelle Standard beim HER2-positiven Mammakarzinom ist die Chemotherapie mit dualer Blockade sowie anschließender adjuvanter Anti-HER2-Therapie. Die pCR-Raten variieren von 46% bis 62%. Wir wissen, dass die pCR mit einem besseren Überleben korreliert. Dennoch erleiden circa 15% der Patientinnen einen Rückfall oder sterben am Mammakarzinom. Außerdem geht die Chemotherapie mit Nebenwirkungen einher. Es werden deshalb weniger toxische Therapien benötigt. Aus diesem Grunde stellte sich die Frage, ob die Kombination aus Trastuzumab Emtansin (T-DM1) und Pertuzumab, die eine geringere Toxizität aufweist, bei diesen Patientinnen effektiv ist. In dieser Studie wurde daher eine neoadjuvante Therapie mit 6 x TCHP (Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab, Pertuzumab) verglichen mit 6 x T-DM1 in Kombination mit Pertuzumab. Anschließend konnten nach erfolgter Neoadjuvanz und Operation Patientinnen, die unter T-DM1 und Pertuzumab noch Tumorreste hatten, adjuvant noch eine Chemotherapie erhalten. Insbesondere wurde diese adjuvante Chemotherapie ab einem Tumorrest von > 1 cm empfohlen. Es wurden insgesamt 444 Patientinnen in die Studie eingeschlossen.Es konnte gezeigt werden, dass die pCR-Rate unter TCHP mit 56% signifikant über der pCR-Rate unter T-DM1 in Kombination mit Pertuzumab (44%) lag (p = 0,0155). Jedoch war das Nebenwirkungsprofil, wie erwartet, unter T-DM1 und Pertuzumab deutlich geringer ausgeprägt. Es zeigten sich deutlich weniger Toxizitäten ≥ Grad 3 (13% vs. 64%).Als weitere Studienendpunkte wurde das EFS (Zeit von der Randomisierung bis zum Progress, hierbei galt auch der lokale Progress), das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS; Zeit von der OP bis zum Progress) und das OS untersucht.
Insgesamt wiesen in dieser Studie die Patientinnen im TCHP-Arm ein höheres EFS auf (Abb. 1), was durch den erhöhten Anteil an Patientinnen mit lokoregionärem Progress unter der Therapie mit T-DM1 verursacht war (HR = 2,61; 95-%-KI: 1,36–4,98). Diese Patientinnen wiesen häufiger auch eine niedrigere HER2-Expression (HER2 2+ oder Tumorheterogenität) auf. Bezüglich des iDFS zeigte sich unter beiden Therapieregimen ein ähnliches Risiko (HR = 1,11; 95-%-KI: 0,52–2,40). Patientinnen in beiden Therapiearmen, die eine pCR erreicht hatten, hatten ein 3-Jahres-iDFS von circa 97%. Die Verträglichkeit war jedoch im T-DM1 + P-Arm günstiger. Da insgesamt betrachtet das iDFS in beiden Armen ähnlich war, schlussfolgerten die Autoren, dass es einige Patientinnen gibt, bei denen keine klassische Chemotherapie notwendig ist. Die Patientinnen, die auch unter T-DM1 +P eine pCR erreichten, unterschieden sich schließlich nicht von der Gruppe der Patientinnen mit der klassischen Chemotherapie.
Fazit
"Auch wenn die KRISTINE-Studie nicht zeigen konnte, dass T-DM1 in Kombination mit Pertuzumab der TCHP-Therapie überlegen war, stellt sich die Frage, ob nicht dennoch herausgefiltert werden kann, welche Patientin denn tatsächlich die klassische Chemotherapie mit ihrem Nebenwirkungsspektrum benötigt.“ Dr. med. Joke Tio
In die Phase-III-KATHERINE-Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die nach einer erfolgten neoadjuvanten Therapie bei HER2-positivem Mammakarzinom keine pCR erreicht hatten [5]. Die Patientinnen wurden adjuvant entweder im Standardarm mit Trastuzumab oder im Therapiearm mit dem Antikörperwirkstoffkonjugat Trastuzumab Emtansin (T-DM1) behandelt. Die Ergebnisse dieser Studie wurden bereits im Dezember 2018 beim SABCS vorgestellt (siehe auch Bericht vom SABCS 2018) [6]. Es konnte für die Patientinnen, die T-DM1 erhielten, ein Benefit im invasiven krankheitsfreien Überleben (iDFS) von 11,3% gezeigt werden. (HR = 0,50; 95-%-KI: 0,39–0,64; p < 0,0001). Nun wurden im Rahmen der ASCO-Jahrestagung die Patient-reported Outcomes (PROs) gezeigt. Hierzu wurden die EORTC-Fragebogen „Quality of Life Questionnaire – Core 30“ (QLQ-C30) und „Quality of Life Questionnaire – Breast Cancer“ (QLQ-BR23) beim Screening an Tag 1 der Zyklen 5 und 11, innerhalb von 30 Tagen nach Therapieende sowie nach 6 und 12 Monaten von den Patientinnen ausgefüllt.Obwohl das Auftreten von Nebenwirkungen (adverse events, AEs) im T-DM1-Arm höher war, scheinen diese AEs nur eine minimale Auswirkung auf die Lebensqualität zu haben. Die Patientinnen in beiden Studienarmen wiesen in den QLQ-C30- und QLQ-BR23-Fragebogen ähnliche mittlere Scores auf. Die in den Fragebogen erfasste Lebensqualität unterschied sich zwar anfänglich, war aber nach 6 Monaten in beiden Studienarmen ähnlich. Somit zeigt sich die Gabe von T-DM1 der Gabe von Trastuzumab überlegen. Diese Daten empfehlen die Gabe von T-DM1 als Mittel der Wahl bei HER2-positivem Mammakarzinom mit residualem Tumor nach einer neoadjuvanten Chemotherapie mit dualer HER2- Blockade.
Fazit
“T-DM1 sollte bei gleicher Lebensqualität im Vergleich zu Trastuzumab und den herausragenden Daten zur Verbesserung der Prognose die Standardtherapie werden. Daher ist es unbedingt sinnvoll, HER2-positive Mammakarzinompatientinnen neoadjuvant zu behandeln.” Dr. med. Joke Tio
In der metastasierten Situation konnte jetzt mit der Präsentation der Ergebnisse der SOPHIA-Studie in der Subgruppe der HER2-positiven Mammakarzinome die Effektivität des Fc-optimierten anti-HER2-gerichteten monoklonalen Antikörpers Margetuximab gezeigt werden [7]. Dieser Antikörper soll zu einer verstärkten Immunreaktion führen. Der aktuelle Standard in der First-Line-Therapie ist die Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab und in der Second-Line-Therapie das Antikörperwirkstoffkonjugat Trastuzumab Emtansin (T-DM1). In retrospektiven Studien wurde gezeigt, dass Polymorphismen im Fcγ-Rezeptor mit unterschiedlichen Ansprechraten auf eine Therapie mit Trastuzumab assoziiert sind. So haben Patientinnen mit dem niedrigaffinen CD16A-158F-Allel ein geringeres progressionsfreies Überleben (PFS) und eine geringere objektive Ansprechrate (ORR) unter Trastuzumab im Vergleich zu den Patientinnen, die homozygot für das hochaffine CD16A-158V-Allel sind [8]. Der Fc-Teil von Margetuximab weist eine verstärkte Affinität sowohl zum niedrigaffinen (F) als auch zum hochaffinen (V) Allel des FcY-CD16A-Rezeptors auf und soll somit die Wirksamkeit der HER2-Blockade erhöhen.
In der SOPHIA-Studie, einer Phase-III-Studie, wurden nun metastasierte HER2-positive Mammakarzinompatientinnen, die in der metastasierten Situation bereits 1–3 Linien einer Therapie sowie mindestens zwei HER2-gerichtete Therapien inklusive Pertuzumab erhalten hatten, in einen Arm mit Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie oder in einen Arm mit Margetuximab in Kombination mit Chemotherapie randomisiert [7].
Bei Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom nach Progress unter Trastuzumab/Pertuzumab in Kombination mit Chemotherapie und T-DM1 konnte Margetuximab in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu Trastuzumab mit Chemotherapie eine Verbesserung hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) (Abb. 2 a/b) (Central-blinded-Analyse [CBA]: HR = 0,76; p = 0,033; Investigator-assessed: HR = 0,70; p = 0,001), der objektiven Ansprechrate (ORR) und des klinischen Nutzens (Clinical Benefit Rate [CBR]) zeigen. Bei dieser Studie handelt es sich um die erste prospektive Analyse des CD16A-Genotyps als Prädiktor für die Effektivität einer Anti-HER2-Therapie. Margetuximab verbesserte das PFS in CD16A-158F-Trägerinnen mit niedriger Affinität (medianes PFS von 6,9 Monaten vs. 5,1 Monate, HR = 0 ,68; 95-%-KI: 0,52–0,90; p = 0,005).
Erstmalig wurden die Daten der IMpassion130-Studie zum Einsatz des Checkpointinhibitors Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel beim tripelnegativen fortgeschrittenen Mammakarzinom beim ESMO-Kongress 2018 in München gezeigt (siehe auch Bericht vom ESMO-Kongress 2018)[9].Nun wurden auf der diesjährigen ASCO-Jahrestagung die aktualisierten Überlebensdaten zu dieser Studie präsentiert [10]. Patientinnen mit metastasiertem tripelnegativem Mammakarzinom (TNBC) zeigen unter einer Standardchemotherapie eine schlechte Prognose. Die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei 18 Monaten. In der ersten Analyse der IMpassion130-Studie wurde bereits demonstriert, dass der “programmed cell death”-Ligand-1(PD-L1)-Inhibitor Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel bei Patientinnen mit einer PD-L1-Positivität in der Immunzelle im Vergleich zum Placeboarm (Placebo+nab-Paclitaxel) einen klinischen Benefit zeigt. Nun wurde hier die aktualisierte Analyse vorgestellt. 59% der Patientinnen der Intention-to-treat(ITT)-Gruppe verstarben. Das mediane Gesamtüberleben in der ITT-Population lag bei 21 Monaten im Atezolizumab-Arm versus 18,7 Monate im Placeboarm mit einer nicht signifikanten HR von 0,86 (p = 0,0777).
In der Gruppe der PD-L1-positiven Patientinnen konnte jedoch eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von 25 Monaten versus 18 Monate im Atezolizumab-Arm gezeigt werden (Abb. 3) (HR: 0,71; 95-%-KI: 0,54–0,93]). Obwohl die OS-Daten formal nicht analysiert werden dürfen, ist der Unterschied dennoch klinisch relevant. Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel setzt einen neuen Meilenstein als First-Line-Therapie, die den 2-Jahresmeilenstein des OS in der Erstlinientherapie überschreitet.Neben den Ergebnissen zum Gesamtüberleben wurden zur IMpassion130-Studie zudem die Daten zu den Patient-reported Outcomes (PRO) auf der Jahrestagung der ASCO in einem Poster präsentiert [11]. Hierzu wurden die Lebensqualitätsfragebogen der EORTC, QLQ-C30 sowie QLQ-BR23, genutzt. Die Auswertungen dieser Fragebogen ergab, dass die körperliche und kognitive Funktion in der Atezolizumab+nab-Paclitaxel-Gruppe nicht schlechter war als im Vergleichsarm mit nab-Paclitaxel. Der Zugewinn an Therapieeffektivität durch die zusätzliche Gabe von Atezolizumab beeinträchtigt also nicht die Lebensqualität der Patientinnen. Dieses ist klinisch relevant, da normalerweise Kombinationstherapien mit erhöhter Toxizität und damit mit einer schlechteren Lebensqualität einhergehen.
„Auch wenn der Benefit im Gesamtüberleben bei PD-L1-positiven Patientinnen im Vergleich zur vorhergehenden Analyse nur noch bei 7 Monaten lag, ist dieses weiterhin bei diesem Subtyp klinisch relevant.“ Dr. med. Joke Tio
Eine weitere Substanz aus der Klasse der mitogenaktivierten extrazellulär signalregulierten Kinase-(MEK)-Inhibitoren beim metastasierten tripelnegativen Mammakarzinom (TBNC) wurde im Rahmen der COLET-Studie untersucht. In vorherigen Studien konnte demonstriert werden, dass der Gebrauch eines MEK-Inhibitors dazu beiträgt, die Taxanresistenz zu überwinden [12; 13]. Die auf dem SABCS 2017 präsentierten Daten zur COLET-Studie konnten bereits zeigen, dass die Zugabe des MEK1/2-Inhibitors Cobimetinib zu einer verbesserten Ansprechrate beim metastasierten TNBC führen kann [14].In der jetzt auf dem ASCO-Kongress präsentierten Phase-II-COLET-Studie wurde Cobimetinib mit Atezolizumab und Paclitaxel beziehungsweise nab-Paclitaxel untersucht [15]. Hierzu erhielten insgesamt 63 Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC als First-Line-Therapie die Dreierkombination aus Atezolizumab 840 mg i. v. an den Tagen 1 und 15 plus Cobimetinib 60 mg einmal täglich an den Tagen 3 bis 23 plus entweder Paclitaxel 80 mg/m2 i. v. oder nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 in einem 28-Tages-Zyklus bis zur Progression oder zum Auftreten von Toxizitäten. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR).
Die Studie konnte zeigen, dass die Dreierkombination mit Cobimetinib eine Aktivität beim metastasierten TNBC aufweist (Tab. 1). Die Gesamtansprechrate (ORR) ist jedoch mit 11% und 9% bescheiden. Das Nebenwirkungsprofil zeigt vor allem die Diarrhoe als häufigste Nebenwirkung (adverse events, AE), insbesondere im nab-Paclitaxel-Arm. Jedoch sind auch hier die Patientenzahlen klein und deren Interpretation mit Vorsicht zu bewerten. Als Highlight der ASCO-Jahrestagung und gleichzeitig als Late-breaking Abstract wurden die Gesamtüberlebensdaten der MONALEESA-7-Studie vorgestellt [16]. Bislang konnte ein signifikant verlängertes PFS durch die endokrinbasierte Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib und Tamoxifen/AI mit einem GnRH-Analogon gezeigt werden [17]. Nun wurden die OS-Daten mit Spannung erwartet.In der MONALEESA-7-Studie wurden prä- und perimenopausale Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem/HER2-negativem Mammakarzinom untersucht, die noch keine endokrine Therapie in der metastasierten Situation hatten. Das PFS war mit 23,8 Monaten signifikant länger in der Ribociclib+endokrine-Therapie-Gruppe im Vergleich zu 13,0 Monaten in der endokrinen Monotherapiegruppe (HR = 0,55; 95-%-KI: 0,44−0,69; P < 0,0001) [17].In der OS-Analyse zeigt sich jetzt zudem ein signifikanter Benefit im Gesamtüberleben mit einem p-Wert von 0,00973 und einer relativen Risikoreduktion von 29% [16]. Die Hazard Ratio betrug 0,712 mit einem 95-%-KI von 0,535–0,948 (Abb. 4).
Auch die Zeit bis zur nachfolgenden Chemotherapie (CHT) und die Zeit ab der Randomisierung bis zum Progress oder Tod der Folgetherapie (PFS 2) konnte durch die Zugabe von Ribociclib deutlich verbessert werden (Zeit bis zur nächsten CHT: HR = 0,596; 95-%-KI: 0,459–0,774; PFS 2: HR = 0,692; 95-%-KI: 0,548–0,875).Somit konnte hier erstmalig ein Vorteil im Hinblick auf das Gesamtüberleben durch die Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren gezeigt werden.
„Mit diesen Daten haben nun die CDK4/6-Inhibitoren in der Behandlung des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms eine besondere Bedeutung erlangt.“ Dr. med. Joke Tio
Circa 40% der hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom haben eine Mutation im PIK3CA-Gen. Solche Mutationen induzieren eine Hyperaktivierung der Phosphotidylinositol-3-Kinase (PI3K) und tragen somit zur Resistenz der endokrinen Therapie bei. Alpelisib ist ein spezifischer Inhibitor der PI3K. Eine Antitumoreffekt konnte bereits in früheren Phasen der Studie gezeigt werden [18]. In der Phase-III-SOLAR-1-Studie wurden Männer oder postmenopausale Frauen mit HR+- und HER2-negativem hormonabhängigem fortgeschrittenem Mammakarzinom unter einem Progress oder nach einem Rezidiv unter Aromatasehemmern untersucht (siehe auch Bericht vom ESMO-Kongress 2018) [19]. In dieser Analyse wurden nun die Patienten untersucht, die eine PIK3CA-Mutation aufwiesen [20]. Die Patienten wurden in 2 Studienarme randomisiert: Fulvestrant+Alpelisib versus Fulvestrant+Placebo.In der Gruppe der Patienten mit PIK3CA-Mutation und endokriner Resistenz (n = 302, 89%) konnte eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt werden. Im First-Line-Setting konnte ein PFS von 9,0 Monaten mit Alpelisib versus 4,7 Monate in der Placebogruppe gezeigt werden (HR = 0,69; 95-%-KI: 0,46–1,05). Im Second-Line-Setting lag das PFS mit Alpelisib bei 10,9 Monaten versus 3,7 Monate in der Placebogruppe (HR = 0,61; 95-%-KI: 0,42–0,89). Trotz dieser vielversprechenden Daten sind diese mit Vorsicht zu bewerten, da es sich um sehr kleine Subgruppen handelt.
Fazit