ASCO-GI 2019
17. bis 19. Januar, San Francisco
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hematooncology
wissenschaftliche Highlights mitExpertenmeinungen zur Praxisrelevanz
PROFESSIONELL – AKTUELL – PRAXISRELEVANT
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Prof. Dr. med. Ruben R. Plentz, Klinikum Bremen Nord, Klinik für Innere Medizin II
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) gehört weiterhin zu den aggressivsten Tumoren weltweit. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 70 und 75 Jahren. In Deutschland erkranken ungefähr 17.000 Patienten pro Jahr. Etwa 70% der Karzinome sind im Caput des Pankreas lokalisiert. Die Therapie und die Prognose des Pankreaskarzinoms hängen vom Krankheitsstadium bei Erstdiagnose ab. Die Inzidenz entspricht nach wie vor nahezu der Mortalität [1, 2].
Als Erstlinientherapie der Wahl gibt es seit einiger Zeit zwei Empfehlungen: Folinsäure+5-Fluorouracil+Irinotecan+Oxaliplatin (FOLFIRINOX) oder die Kombination aus nab-Paclitaxel und Gemcitabin [3, 4]. Es wurden auch in diesem Jahr wieder neue Therapiekonzepte vorgestellt. Diese waren allerdings nur mäßig erfolgreich. Der Einsatz von PEGPH20, einer gegen das Stroma gerichteten Substanz, ergab keinen Therapievorteil und war in Kombination mit FOLFIRINOX auch noch schlecht verträglich [5].
Weiterhin in Diskussion ist die effektivste Therapie des lokal fortgeschrittenen PDAC (LAPC). Hier sind ebenfalls die oben genannten Therapieansätze in Untersuchung. Die Therapiekonzepte nab-Paclitaxel+Gemcitabin oder FOLFIRINOX scheinen wirksam zu sein, die Anzahl der ausgewerteten Daten bleibt aber noch recht übersichtlich [6, 7, 8, 9]. Biomarker bleiben dabei unerwähnt. Eventuell sind auch hier noch weitere Kombinationen, einschließlich Radiatio denkbar. Auch weitere Gewebsanalysen werden möglicherweise helfen können.
Es wurden diesmal auch viele Daten zur Frage der besten „personalisierten Therapie“ vorgestellt. Hier ist die Frage, welche genetischen Alterationen und Marker von Relevanz sind und welcher Patient von welchem Therapieregime am besten profitiert. Pathologische und humangenetische Untersuchungen nehmen auch beim PDAC an Bedeutung zu. Mutationslast und genomische Instabilitäten werden in Zukunft die Therapie und Prognose bestimmen. Untersuchungen des Primarius, von Metastasen oder des Serums wirken ermutigend.
Die beiden Therapieregime FOLFIRINOX und nab-Paclitaxel+Gemcitabin sind bereits seit längerer Zeit Standardtherapien beim metastasierten PDAC [3, 4]. In Abhängigkeit von Laborparametern, Nebendiagnosen, Karnofsky-Index, Alter, Tumormarker CA19-9 und Patientenwunsch werden Patienten in der Regel mit einem der Schemata in modifizierten und nicht-modifizierten Protokollen und Dosierungen behandelt. Abweichend hiervon werden neue Substanzen mit „alten Chemotherapeutika“ kombiniert. Eine Sonderstellung nehmen hierbei sogenannte Immuntherapeutika ein, über die ich am Ende dieses Abschnitts extra berichten möchte.
FOLFIRINOX+PEGPH20
Ramesh Ramanathan und Kollegen stellten Daten von modifiziertem FOLFIRINOX (mFFOX) in Kombination mit pegylierter rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20) im Vergleich mit einer alleinigen Therapie mit mFFOX als Vortrag vor [5]. PEGPH20 degradiert Hyaluron, einen Bestandteil des Stromas. Insgesamt konnten 138 Patienten randomisiert werden. Trotz guter Vordaten war die Kombination von mFFOX und PEGPH20 dem alleinigen Regime unterlegen (medianes Gesamtüberleben 7,7 versus 14,4 Monate, Abb. 1) und sollte nicht mehr eingesetzt werden.
Nab-Paclitaxel+FOLFIRI versus nab-Paclitaxel+FOLFOX
Elisa Giommoni und Kollegen modifizierten das FOLFIRINOX-Regime [10]. Es wurden entweder Irinotecan oder Oxaliplatin jeweils durch nab-Paclitaxel ersetzt (nab-FOLFIRI versus nab-FOLFOX). Die tolerierte Dosis von nab-Paclitaxel betrug 120 mg/m2 in Kombination mit FOLFIRI oder 160 mg/m2 in Kombination mit FOLFOX. Insgesamt konnten 42 Patienten pro Arm behandelt werden (Abb. 2).
Beide Regime (1:1) führten zu ähnlichen Ergebnissen wie FOLFIRINOX, zeigten dabei aber weniger Nebenwirkungen. Die objektive Ansprechrate betrug 31%. Die Kombination nab-FOLFIRI erwies sich als etwas besser bezüglich des Gesamtüberlebens als nab-FOLFOX (13,3 versus 10,5 Monate; Abb. 3).
„FOLFIRINOX, nab-Paclitaxel und Gemcitabin bleiben als Standardtherapien des metastasierten PDAC bestehen. Modifikationen erscheinen vielversprechend.“ Prof. Dr. Ruben R. Plentz
MEK- und FAK-Inhibitoren
MEK (mitogen-activated protein kinase kinase) ist in mehr als 90% der PDAC aktiviert. FAK (focal adhesion kinase) verbindet Signale von Integrinen und Wachstumsfaktorrezeptoren. MEK und FAK sind häufig koaktiviert. Kyaw Lwin Aung und Kollegen [11] untersuchten eine duale Therapie mit einem FAK-Inhibitor (GSK2256098) und einem MEK1/2-Inhibitor (Trametinib). Es wurden elf Patienten nach Versagen der Erstlinientherapie eingeschlossen und ausgewertet. Davon zeigten zehn Patienten eine Tumorprogression und ein Patient eine stabile Erkrankung für vier Monate. Die duale Therapie war gut verträglich (keine Nebenwirkungen ≥ Grad 3), führte aber nicht zu einem Therapieerfolg in unselektierten Patienten.
Fazit
Immuntherapie
Eileen Mary O`Reilly präsentierte die Ergebnisse der ALPS-Phase-II-Studie [12]. Hier wurden monoklonale Antikörper im Vergleich mit programmed death receptor ligand 1 (PD-L1; Durvalumab; D) und cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4; Tremelimumab; T) als Monotherapie oder in Kombination bei vorbehandeltem metastasiertem PDAC eingesetzt. Insgesamt wurden 64 Patienten behandelt. Es traten etwas mehr Nebenwirkungen in der Kombinationsgruppe auf (34,4% versus 31,3%). Am häufigsten waren Fatigue und Diarrhoe (jeweils 12,5%). Aufgrund von Nebenwirkungen mussten drei Patienten unter D+T die Therapie beenden. Ein Patient (3,1%) mit D+T erreichte eine partielle Remission. Unter Kombinationstherapie betrug das mittlere Gesamtüberleben 3,1 Monate und unter alleiniger Therapie mit D 3,6 Monate. Insgesamt war die Immuntherapie beim PDAC sicher, führte aber nur zu einem moderaten Therapieansprechen.
In der Phase-II-Studie von Daniel John Renouf und Kollegen [13] wurde eine Kombination von Durvalumab (D) und Tremelimumab (T) in Kombination mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin an Patienten mit unbehandeltem, metastasiertem PDAC untersucht. Die neue Kombinationstherapie wurde zunächst nur an elf Patienten getestet. 73% hatten ein partielles Therapieansprechen nach 7,4 Monaten. Das progressionsfreie Überleben betrug 7,9 Monate. Insgesamt war die neue Kombinationstherapie gut verträglich und eine internationale Phase-III-Studie ist in Planung.
Randolph Hecht und Kollegen untersuchten den Einsatz von AM0010 [14]. Dabei handelt es sich um eine Substanz, die das Überleben, die Expansion und die Zytotoxizität von intratumoralen CD8+ T-Zellen stimuliert. 21 Patienten mit einer bis fünf Vortherapien wurden mit einer Kombination von AM0010 und FOLFOX behandelt. Die Therapie wurde insgesamt gut vertragen, es traten aber hämatologische Nebenwirkungen und Fatigue auf. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 10,2 Monate. Eine Phase-III-Studie ist aktuell in der Initiierung.
In einer Metaanalyse untersuchten Hani Babiker und Kollegen Einträge in PubMed/MEDLINE, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library und ClinicalTrials.gov. zum Thema „immuntherapeutische Substanzen und PDAC “ [15]. Es verblieben unter Berücksichtigung der Suchkriterien 216 Artikel. Derzeit befinden sich viele klinische Studien unter Evaluation und sind noch nicht abgeschlossen. Immuntherapeutika werden sowohl in der Palliation und Adjuvanz als auch in der Neoadjuvanz eingesetzt. Es wurden unter anderem Zytokine, Vakzinen oder onkolytische Viren untersucht. Immuntherapien führen beim metastasierten PDAC zu einem mittleren Gesamtüberleben von 8,1 Monaten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hauttoxizität, Fieber, Diarrhoe, Mukositis und Zytopenien.
„Immuntherapien sind (noch) kein Standard beim PDAC.“ Prof. Dr. Ruben R. Plentz
Fazit
Nab-Paclitaxel+Gemcitabin
Für die Therapie von LAPC gibt es bisher keine eindeutigen Empfehlungen. Eine internationale multizentrische Studie untersuchte den Stellenwert von nab-Paclitaxel(nab-P)+Gemcitabin (G) in einem Kollektiv von 107 Patienten [6]. Es konnten nach Induktionschemotherapie mit sechs Zyklen von nab-P 125 mg/m2 + G 1000 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 sieben Patienten R0- und neun Patienten R1-reseziert werden (Abb. 4). Die Nebenwirkungen der Chemotherapie waren insgesamt akzeptabel und nicht anders als bei der MPACT-Studie [4].
Pat Gulhati und Kollegen untersuchten ebenfalls den Stellenwert von nab-Paclitaxel+Gemcitabin in einem Kollektiv von Patienten mit lokalisiertem PDAC [7]. Es handelte sich allerdings um eine retrospektive Auswertung eines einzigen Zentrums im Zeitraum 2013 bis 2015. Die Mehrheit der Patienten erhielt eine zweiwöchentliche Therapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin. Zusätzlich erhielten 45 Patienten nach einer Induktionschemotherapie eine Radiochemotherapie. Patienten mit LAPC konnten aber nur in 3% pankreatektomiert werden. Das mediane Gesamtüberleben war für resezierte Patienten signifikant länger als für nichtresezierte Patienten (nicht erreicht versus 17 Monate, p=0,03).
Auch in einer japanischen, retrospektiven Auswertung wurden Daten aus einem einzelnen Zentrum ausgewertet. Es wurde dabei untersucht, welchen Stellenwert nab-Paclitaxel+Gemcitabin bei 55 Patienten mit LAPC hatte [8]. Sieben Patienten konnten nach Induktionschemotherapie R0-reseziert werden. Die mittlere Zeit bis zur Resektion betrug 5,2 (4,0–7,3) Monate.
Nab-Paclitaxel+Gemcitabin+FOLFIRINOX
In einer Phase-II-Studie der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (AIO) wurde der Einsatz von nab-Paclitaxel+Gemcitabin (Gruppe A) und FOLFIRINOX (Gruppe B) als Induktionschemotherapie bei nichtresektablen PDAC prospektiv untersucht [9]. Nach zwei Zyklen von nab-Paclitaxel+Gemcitabin erhielten die Patienten zwei weitere Zyklen der Therapie oder es erfolgte ein Wechsel auf vier Zyklen FOLFIRINOX. In der präsentierten Zwischenanalyse wurden bisher 42 Patienten in der Gruppe A und 44 Patienten in Gruppe B behandelt. Nach Induktionschemotherapie erfolgte eine laparoskopische Exploration. Hier war in Gruppe A die R0/1-Resektion in 43% und in Gruppe B in 62% möglich.
„Sowohl nab-Paclitaxel+Gemcitabin als auch FOLFIRNOX haben einen Stellenwert in der Therapie des LAPC.“ Prof. Dr. Ruben R. Plentz
Fazit
Die Auswahl der richtigen Chemotherapie stützt sich neben Tumorlokalisation und Tumormarkern auch auf die Anzahl der Nebendiagnosen, das Patientenalter und den Performancestatus [16, 17]. Untersuchungen von besonders alten oder jungen Patienten sind rar und beide Patientenkohorten werden häufig nur außerhalb von Studien behandelt.
Aabra Ahmed und Kollegen identifizierten retrospektiv (2004 bis 2013) 68.044 Patienten mit einem Stadium-IV-PDAC, die älter als 65 Lebensjahre waren [18]. Insgesamt erhielten mehr Patienten aus einer Gegend mit höheren Einkommen oder mit Behandlung an akademischen Zentren eine palliative Chemotherapie. Interessanterweise nahm die Anzahl der Therapien über die Jahre von 2004 (37,9%) bis 2013 (45,9%) zu. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 5,5 Monate mit und 1,3 Monate ohne palliative Chemotherapie.
Antoine Desilets und Kollegen untersuchten retrospektiv (2006 bis 2016) die Besonderheiten von jungen (<45 Jahren) Patienten mit PDAC [19]. Die Datenlage zu besonders jungen Patienten ist aktuell begrenzt. Es konnten 36 Patienten identifiziert werden. Das mediane Alter betrug 41,6 Jahre. In 75% der Fälle lag der Tumor im Pankreaskopf. 63% der Patienten waren Raucher. 14% hatten eine positive Familienanamnese. In 58% der Fälle konnte eine Operation durchgeführt werden. Nur bei 19% der Patienten wurde eine Therapie mit FOLFIRINOX durchgeführt. 72% erhielten Gemcitabin als Basis. Insgesamt hatten 33% einen Progress unter Chemotherapie. Eine Zweitlinientherapie wurde für 18 Patienten angeboten. Eine zusätzliche Gewebsanalyse könnte helfen, das unterschiedliche Therapieansprechen zu verstehen.
„Das Lebensalter spielt eine Rolle bei der Therapieentscheidung. Mehr Studien mit jüngeren beziehungsweise älteren Patienten wären wünschenswert.“ Prof. Dr. Ruben R. Plentz
Fazit
Bereits seit längerem gibt es auch beim PDAC den Wunsch, zielgerichtete beziehungsweise personalisierte Therapien anzubieten [20, 21, 22, 23].
In der kanadischen COMPASS-Studie wurde das Tumorgewebe vor Erstlinienchemotherapie mittels Whole-Genome-Sequencing (WGS) und RNA-Sequenzierung (RNASeq) untersucht [24]. Es konnte das PDAC-Gewebe von 62 Patienten für WGS und von 60 für RNASeq analysiert werden (Abb. 5). Drei Patienten mit einem „instabilen“ genomischen Subtyp sprachen gut auf eine FOLFIRINOX-Therapie an. Ungefähr 25% der Tumore zeigten eine „basal-like“ RNA-Signatur und waren chemotherapieresistent. 30% der Patienten hatten verwertbare genetische Alterationen. Eine Subtypenanalyse beim PDAC ist somit durchführbar und führt zu unterschiedlichen Verläufen, welche für zukünftige Studien berücksichtigt werden sollten.
Für die Planung einer molekularen und personalisierten Medizin ist die richtige Entnahme von Tumorgewebe von größter Bedeutung [25, 26, 27]. In der Gruppe von Gagandeep Brar und Kollegen wurde Gewebe des Primärtumors mit dem von Metastasen verglichen [28]. Molekulare Veränderungen wurden mittels Next-Generation-DNA-Sequencing verglichen. Im Gegenteil zu anderen Tumorentitäten, wie zum Beispiel kolorektalen Tumoren, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Primarius und Metastasen detektiert werden.
Ben George und Kollegen untersuchten somatische Alterationen des Genoms in KRAS-Wildtyp-PDAC-Gewebe [29]. Es wurden insgesamt 3.426 Präparate analysiert, davon waren 390 KRAS-Wildtyp. Alterationen der Signalwege RAS/RAF/MEK wurden in 90,6% der Fälle identifiziert. Veränderungen des DNA-Damage-Repair(DDR)-Signalwegs zeigten sich in 41% der Fälle. 13 (0,6%) Tumore hatten einen hohen Anteil an Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high). In der KRAS-Wildtyp-Gruppe waren dies 1,3%. MSI-High-Tumore sind beim PDAC selten. Veränderungen des DDR-Signalwegs sind dagegen häufig und stellen einen Biomarker für eine platinhaltige Chemotherapie und/oder Inhibitoren der Poly(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase 1 (PARP) dar. Eine prospektive Gewebsanalyse kann das Therapieansprechen verbessern und Nebenwirkungen minimieren.
„Die Analyse von Tumorgewebe und/oder Serum erscheint sinnvoll und ermöglicht in Zukunft eine individualisierte Medizin. Weitere Studien sind aber erforderlich, um die Vielzahl an genetischen Alterationen zu interpretieren.“ Prof. Dr. Ruben R. Plentz
Eine japanische Gruppe um Naoya Kashara und Kollegen untersuchte den Status von KRAS im PDAC-Gewebe und im Serum der Patienten [30]. KRAS-Mutationen wurden in 92,5% der Fälle im Tumorgewebe gefunden. Patienten mit KRAS-Mutationen hatten ein signifikant schlechteres 3-Jahresüberleben als Patienten ohne Mutation (43,9% versus 100%, p=0,03). Im Serum konnte KRAS bei 37,9% der Patienten detektiert werden. Nach Chemotherapie (19 Patienten) lag das 2-Jahresgesamtüberleben bei Patienten mit KRAS-Mutation bei 0% und bei Patienten ohne KRAS-Mutation bei 46,7%. Somit eignet sich die Bestimmung von KRAS im Serum als prognostischer Biomarker.
Moh’d M. Khushmann et al. untersuchten mittels Immunhistochemie die exosomalen Marker CD63 und CD9 in einem Kollektiv von 49 Patienten mit PDAC [31]. Die Färbungen wurden von zwei unabhängigen Pathologen beurteilt und ausgewertet. Insgesamt war die Expression der Marker im Primarius, verglichen mit den Metastasen, stärker. CD63 hatte einen signifikanten (p=0,0058) Einfluss auf das progressionsfreie Überleben und auf das Gesamtüberleben (p=0,0012). CD9 hatte keinen signifikanten Einfluss.
Fazit
In einer Pilotstudie wurde der Stellenwert eines 18F-Fluorodesoxyglukose-PET-MRT an einer Gruppe von 13 Patienten untersucht [32]. Die Patienten hatten entweder ein lokal fortgeschrittenes oder ein metastasiertes PDAC. Ein PET-MRT wurde vor Therapiebeginn und nach vier Wochen erneut durchgeführt. Zusätzlich wurde ein CT acht bis zwölf Wochen nach der Therapie veranlasst und der Tumormarker CA19-9 bestimmt. Die Evaluation des Tumoransprechens erfolgte mittels RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Nach vier Wochen konnte mittels PET-MRT eine signifikante Abnahme des metabolischen Tumorvolumens (MTV) festgestellt werden. Patienten mit Therapieansprechen zeigten auch einen Anstieg des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (apparent diffusion coefficient, ADC). Die Tumorgröße selbst war nach vier Wochen zwischen ansprechenden und nichtansprechenden Patienten nicht signifikant unterschiedlich.
Fazit