Dr. med. Thomas J. Ettrich, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm

Prognosen zufolge wird im Jahre 2030 das duktale Pankreaskarzinom die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache in den westlichen Industrienationen sein. Dies ist sowohl einer stetig wachsenden Inzidenz als auch den weitreichenden Fortschritten in der Prävention und Therapie anderer, bislang häufigerer Tumorentitäten, wie dem kolorektalen Karzinom, geschuldet [1, 2, 3]. Das Pankreaskarzinom ist nach wie vor eine meist (zu) spät diagnostizierte Erkrankung. Bei der überwiegenden Mehrheit der neudiagnostizierten Patienten ist aufgrund einer lokalen Irresektabilität oder einer bereits vorliegenden Fernmetastasierung eine potenziell kurative Operation nicht mehr möglich. Die 5-Jahresüberlebensrate über alle Stadien hinweg liegt nur bei etwa 8%.

Trotz dieser ernüchternden Daten und vieler Rückschläge ist die Entwicklung auf dem Gebiet der Diagnostik und Therapie des Pankreaskarzinoms in den letzten Jahren so dynamisch wie nie und spannender als viele zu hoffen kaum gewagt hatten. Standen bis vor wenigen Jahren nur wenige evidenzbasierte Therapien – meist Monotherapien (z. B. mit Gemcitabin) – zur Auswahl, so sehen wir heute eine gänzlich veränderte Therapielandschaft. Es liegen Phase-III-Daten in der adjuvanten und palliativen Situation mit verschiedenen Kombinationstherapien in unterschiedlichen Therapielinien vor, die uns heute die Möglichkeit einer Sequenztherapie eröffnen. Auch neoadjuvante beziehungsweise perioperative Therapiekonzepte rücken zusehends in den Fokus der Forschung. Demzufolge spielt das Thema der passenden Therapiesequenz (Was für wen und zu welcher Zeit?) eine immer größere Rolle. Zusätzlich befassen sich aktuelle Studien mit der Frage nach der molekularen Charakterisierung und Subtypisierung der Tumoren. Sie möchten herausarbeiten, welche Patienten möglicherweise besonders von bestimmten Therapien, zum Beispiel auch aus dem Bereich der Immunonkologie, profitieren. Diese Fortschritte und die neuen Therapieoptionen wirken sich auch ungemein dynamisierend auf die aktuelle und kommende Studienlandschaft aus. Trotzdem ist und bleibt die medizinische Entwicklung insbesondere im Bereich des Pankreaskarzinoms meist ein Fortschritt in kleinen Schritten.

Adjuvante und neoadjuvante Therapie des resektablen Pankreaskarzinoms

Die chirurgische Therapie ist weiterhin der einzig potenziell kurative Therapieansatz beim resektablen Pankreaskarzinom. Trotz der großen Fortschritte in der Pankreaschirurgie, die zu einer deutlichen Reduktion der perioperativen Morbidität und Mortalität führten, kann diese allein das Langzeitüberleben aber nur unwesentlich weiter verbessern. Deshalb kommt der adjuvanten Therapie in diesem Rahmen ein eminent wichtiger Stellenwert zu.

Zur adjuvanten Therapie wurden auf dem ASCO-GI-Kongress in diesem Jahr keine relevanten neuen Daten präsentiert. Das mFOLFIRINOX-Schema (mFOLFIRINOX: Oxaliplatin 85 mg/m², Irinotecan 150 mg/m², Leucovorin 400 mg/m², 5-FU 2.400 mg/m²; alle 2 Wochen) über 6 Monate bleibt somit weiterhin das aktuell wohl effektivste adjuvante Schema (Unicancer-GI-PRODIGE-24/CCTG-PA.6-Studie [4]), und es ist aufgrund der gezeigten Verbesserung der 5-Jahresüberlebensrate auf 40% für alle Patienten, denen postoperativ eine Kombinationstherapie zugemutet werden kann, der Therapiestandard in der Adjuvanz.

Alternativ liegen zudem Daten für die Anwendung einer Gemcitabin-Monotherapie (CONKO-001-Studie) [5, 6] und einer Kombination aus Capecitabin+Gemcitabin (ESPAC-4-Studie) [7] vor. Bei asiatischen Patienten hat sich die adjuvante Systemtherapie mit S-1 bereits als wirksam erwiesen (JASPAC-01-Studie) [8]. S-1 ist ein orales Fluoropyrimidin, bestehend aus der Kombination von Tegafur (einem 5-Fluorouracil[5-FU]-Prodrug) und den 5-FU-Modulatoren Gimeracil und Oteracil. Der Einsatz von Gemcitabin+S-1 in der adjuvanten Therapie nach der Resektion eines Pankreaskarzinoms war in einem asiatischen Kollektiv der alleinigen Gemcitabingabe signifikant überlegen. Vor dem Hintergrund der bekannten Unterschiede in der Pharmakogenetik von S-1 wurden diese Daten bisher allerdings nicht an einem kaukasischen Kollektiv reproduziert. Gespannt warten wir zudem noch auf die Daten der bisher weltweit größten Adjuvanzstudie, der APACT-Studie (NCT01964430), in der die Erweiterung der adjuvanten Gemcitabin-Therapie durch nab-Paclitaxel untersucht wird.

Allerdings sind sehr effektive Therapiekonzepte wie mFOLFIRINOX in der Adjuvanz nur bei einem Teil der Patienten postoperativ durchführbar. Bis zu 50% der Patienten erhalten unter anderem aufgrund postoperativer Morbidität keine adjuvante Chemotherapie.

Diese und die folgenden Tatsachen machen das Konzept einer neoadjuvanten/perioperativen Systemtherapie auch und gerade bei primär resektablen Pankreaskarzinomen daher zunehmend interessant. Präoperativ ist die Toleranz und damit die Therapieintensität von aktiven Chemotherapieprotokollen bei vielen Patienten, analog zum Magenkarzinom, zudem besser als im postoperativen Setting nach einem großen viszeralchirurgischen Eingriff [9].

Die Prognose der Patienten nach einer Resektion ist besser, wenn eine R0-Resektion erreicht werden kann, was bei einer Vielzahl der Patienten nicht gelingt (in Studien bis zu 60% [7]). Die R0-Resektionsrate kann aber verbessert werden, wenn der Tumor durch eine effektive Chemotherapie verkleinert werden kann (Downsizing, eventuell sogar Downgrading).

Ein weiteres wesentliches Problem auch nach einer R0-Resektion eines Pankreaskarzinoms ist die hohe Rate an frühen Rezidiven, vor allem in Form einer Metastasierung. Daten aus Modellierungen [10] weisen darauf hin, dass ohnehin die Mehrzahl der resektabel erscheinenden Pankreaskarzinome bereits bei der Diagnose Mikrometastasen aufweist, die sich der konventionellen Diagnostik entziehen. Durch eine frühe und effektive Chemotherapie könnte eventuell eine wirksame Therapie dieser Mikrometastasierung erreicht werden.

Ein weiterer Vorteil der neoadjuvanten Therapie ist die Tatsache, dass man unter einer bestimmten Chemotherapie auch die Tumorbiologie beurteilen kann. So kann man damit gegebenenfalls Patienten identifizieren, die bislang wenige Wochen postoperativ mit einem Frührezidiv auffallen und aufgrund ihrer prognostisch schlechten Tumorbiologie wahrscheinlich nie von der Primärtumorresektion profitieren, obwohl sie sich primär in der Bildgebung als resektabel darstellen.

Dabei muss zwingend beachtet werden, dass neoadjuvante/perioperative Konzepte zu keiner Verzögerung der Resektion führen und keinen negativen Einfluss auf das Resektionsausmaß haben dürfen.

Sie haben sicherlich gemerkt, dass ich persönlich von perioperativen Therapiekonzepten beim Pankreaskarzinom überzeugt bin, aber natürlich ebenso auf mehr Evidenz in diesem Bereich hoffe. Passend dazu gibt es gerade im spannenden Bereich der neoadjuvanten/perioperativen Systemtherapie Neues vom diesjährigen ASCO-GI-Symposium zu berichten.

Die PREP-02/JSAP-05-Phase-II/III-Studie verglich die neoadjuvante Gabe von Gemcitabin+S-1 mit der direkten Resektion bei primär resektablen Pankreaskarzinomen (Abb. 1) [11]. Dabei konnten im neoadjuvanten Setting die Daten von insgesamt 360 asiatischen Patienten in der Intention-to-treat-Analyse (ITT-Analyse) ausgewertet werden (180 Patienten im experimentellen Arm, 180 Patienten im primären OP-Arm). Patienten im neoadjuvanten Therapiearm (NAC-GS) erhielten insgesamt 2 Zyklen Gemcitabin (1.000 mg/m²/d; an den Tagen 1 und 8) und überlappend S-1 (40 mg/m²/bid; an den Tagen 1–14). Im Anschluss wurde die Operation terminiert. Die adjuvante Therapie wurde mit S-1 in beiden Therapiearmen über 6 Monate durchgeführt. Der primäre Endpunkt, die Resektionsrate, wurde erreicht und zeigte sich mit 93% in der neoadjuvant behandelten Gruppe höher als in der Gruppe mit primärer Operation (82%). Das mediane Gesamtüberleben (mOS) nach einer neoadjuvanten Therapie (NAC-GS) war mit 36,7 Monaten im Vergleich zur Gruppe mit der primären Operation (Up-S) (26,6 Monate) signifikant verlängert (HR = 0,72; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,55─0,94; p = 0,015) (Abb. 2). Diese Vorteile zeigten sich vor allem bei lokal fortgeschritteneren Tumoren (T3 und N1). Bei der Betrachtung des 2-Jahres-OS ergaben sich für die NAC-GS-Gruppe 63,7% und für die Up-S-Gruppe 52,5%. Zusammenfassend hielten die Autoren fest, dass trotz einer erhöhten Toxizität des neoadjuvanten Schemas (72,8% Grad-3/4-Nebenwirkungen, insbesondere Hämatotoxizität) die Umsetzbarkeit und Wirkung der Therapie bestätigt werden konnte. So zeigte sich neben dem signifikant verbesserten OS auch ein signifikant geringerer Lymphknotenbefall in der neoadjuvant vorbehandelten Kohorte. Nach einer neoadjuvanten Systemtherapie (NAC-GS) zeigten hier deutlich weniger Patienten einen lymphonodalen Tumorbefall (59,6%) als in der Up-S-Gruppe (81,5%; p < 0,01). Weitere Details, wie zum Beispiel zur Therapieintensität, stehen aktuell noch aus. Weiterhin muss die bereits in Vorstudien diskutierte Problematik der unterschiedlichen Metabolisierung von S-1 in Asiaten und Kaukasiern kritisch herausgestellt werden. Somit kann die vorliegende Studie in einem rein asiatischen Kollektiv leider nicht direkt auf die europäischen Standards übertragen werden. Jedoch stimmen diese neuen Daten durchaus hoffnungsvoll, was den Einsatz neoadjuvanter Konzepte beim Pankreaskarzinom angeht.

Abb. 1: Prep-02/JSAP-05-Studie: Vergleich der neoadjuvanten Gabe von Gemcitabin+S-1 mit dem primär operativen Therapieansatz (modifiziert nach [11]).

Abb. 2: Prep-02/JSAP-05-Studie: Das Gesamtüberleben zeigt sich unter einer neoadjuvanten Therapie mit Gemcitabin+S-1 signifikant verlängert (modifiziert nach [11]).

Passend zur Thematik konnten auf dem diesjährigen ASCO-GI-Symposium auch die ersten Daten der SWOG-S1505-Studie präsentiert werden [12]. In dieser amerikanischen Studie wurde eine neoadjuvante und eine adjuvante Therapie mit jeweils 6 Dosen eines modifizierten FOLFIRINOX-Schemas (mFOLFIRINOX: Oxaliplatin 85 mg/m², Irinotecan 180 mg/m², 5-FU 2.400 mg/m² alle 2 Wochen ohne 5-FU-Bolus und Leucovorin) oder mit 9 Dosen nab-Paclitaxel+Gemcitabin durchgeführt. In diesem auf Europa übertragbaren Kollektiv wurde zunächst die Durchführbarkeit der neoadjuvanten Therapie beurteilt. Es konnten folgende grundlegende Punkte herausgearbeitet werden. 23% der eingeschlossenen Patienten wurden als nichtresektabel klassifiziert. Die Gründe hierfür sind eine Progression der Erkrankung, eine chemotherapiebedingte Toxizität, eine Verschlechterung der Symptome oder auch die Ablehnung der Resektion durch den Patienten (Abb. 3). Eine neoadjuvante Therapie ist mit beiden Schemata sicher durchführbar, auch wenn Grad-3/4-Toxizitäten (insbesondere die Hämatotoxizität) in 61% der Fälle aufgetreten sind. 8 von 99 Patienten zeigten im präoperativen CT-/MRT-Staging nach dem Abschluss der neoadjuvanten Therapie einen Progress der Erkrankung. Dies entspricht in Anbetracht der Progredienz unter hoch aktiven Kombinationschemotherapien – vorsichtig ausgedrückt – vermutlich einer Vorselektion der Patienten mit besonders aggressiver Tumorbiologie, bei denen der Nutzen einer primären Operation zumindest fraglich erscheint (Stichwort postoperatives Frührezidiv).

Abb. 3: Gründe für die nichtgegebene Resektabilität nach einer neoadjuvanten Systemtherapie im Rahmen der SWOG-S1505-Studie bei Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom (modifiziert nach [12])

Zusammenfassend kann man sagen, dass perioperative Konzepte somit nun auch beim primär resektablen Pankreaskarzinom zunehmend in den Fokus der Behandlungsstrategien rücken. Natürlich müssen diese Daten aber angesichts der noch fehlenden, abschließend belastbaren Ergebnisse aus den derzeit laufenden Studien [12, 13] sehr vorsichtig interpretiert werden.

Fazit

Bei resektablen Pankreaskarzinomen sind perioperative Therapiekonzepte in Bezug auf die Toxizität und Morbidität sicher umsetzbar.
Perioperative Therapiekonzepte stellen außerhalb von klinischen Studien bei primär resektablen Pankreaskarzinomen, trotz erster positiver Signale, derzeit noch keinen klinischen Standard dar.

“Im Hinblick auf die trotz modernster Resektionstechniken hohe Frührezidivrate und aufgrund des großen Anteils an Patienten, die postoperativ keine adjuvante Systemtherapie erhalten, scheinen perioperative Therapiekonzepte bei resektablen Pankreaskarzinomen weiterhin sinnvoll und logisch. Nach den Ergebnissen erster klinischer Studien sind diese auch sicher umsetzbar, jedoch noch kein klinischer Standard.“ Dr. Thomas J. Ettrich

Therapie des lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

Die Therapiekonzepte beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (LAPC) zielen in erster Linie auf das Downsizing und auf die daraus resultierende sekundäre Resektabilität ab. Das Pankreaskarzinom ist für solche Therapieansätze jedoch nur eingeschränkt zugänglich. Eine große Metaanalyse zeigte für die Anwendung von FOLFIRINOX aber immerhin eine sekundäre Resektionsrate von 25,9% [14]. Gerade in diesem Bereich wurde bereits über lange Zeit versucht, auch das Konzept der kombinierten Radiochemotherapie zu etablieren. In der LAP07-Studie konnte bei Patienten mit LAPC zuletzt kein sicherer Vorteil gegenüber einer Therapie „nur“ mit Gemcitabin gezeigt werden [15]. Die im letzten Jahr auf der ASCO-Tagung präsentierte PREOPANC-1-Phase-III-Studie (siehe auch Bericht vom ASCO-Kongress 2018 auf hematooncology.com) konnte dagegen einen Überlebensvorteil für ein gemcitabinbasiertes, neoadjuvantes Konzept (präoperative Radiochemotherapie mit Gemcitabin mit postoperativer, adjuvanter Gemcitabin-Chemotherapie) im Vergleich zur primären Operation mit adjuvanter Gemcitabin-Therapie bei resektablen und grenzwertig resektablen Pankreaskarzinomen zeigen. Insbesondere war die R0-Resektionsrate nach einer präoperativen Radiochemotherapie doppelt so hoch (65%) wie bei der Gruppe von Patienten, die primär operiert wurden (31%) [16]. Ergebnisse neuer Studienkonzepte beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom zu einer intensivierten Systemtherapie mit (CONKO-007-Studie [NCT01827553]) und ohne (NEOLAP-Studie [NCT02125136]) Radiochemotherapiekomponente stehen derzeit noch aus und werden mit Spannung erwartet.

Der ASCO-GI-Kongress brachte hierzu in diesem Jahr – vor allem durch retrospektive Auswertungen – zwar neue Erkenntnisse, doch diese bleiben ohne direkte Konsequenzen für den klinischen Alltag. Die hier präsentierten Daten untermauerten weitestgehend unseren aktuellen Wissensstand. Relevante strukturierte klinische Studien, die mehr Klarheit in diese Konzepte bringen könnten, wurden nicht präsentiert.

Fazit

Der Stellenwert der Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom ist weiterhin ungeklärt. Dieser Behandlungsansatz sollte daher Studien vorbehalten bleiben.

“Das Rennen um die optimale Therapie beziehungsweise Therapiesequenz beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom bleibt weiterhin offen.“ Dr. Thomas J. Ettrich

Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms

In der metastasierten Situation gab es dieses Jahr weniger Ergebnisse großer Phase-III-Studien. Stattdessen wurden Phase-II-Daten zu intensivierten Therapien und molekularen Subgruppen präsentiert.

Die amerikanische Arbeitsgruppe um Michael J. Pishvaian von der Georgetown University in Washington D.C. [17] stellte retrospektive Daten einer Registerstudie zu speziellen Subgruppen der Pankreaskarzinome vor. Die Wissenschaftler betrachteten insbesondere Patienten, deren Tumoren Mutationen in den Genen aufwiesen, die für DNA-Reparaturmechanismen (DNA Damage Repair [DDR] Mutations) verantwortlich sind. Diese Subgruppe ist größer als allgemein erwartet und besteht aus 16–17% aller Patienten mit der Neudiagnose eines Pankreaskarzinoms. Das Gesamtkollektiv (n = 1.449) dieser Studie wurde aus 2 Registern (n1 = 616; n2 = 833) rekrutiert. Die häufigsten Mutationen (für n1 = 616) lagen in den Genen ATM (28 [4,5%]), BRCA2 (18 [2,9%]) und SMARCA4 (10 [1,6%]) vor. Weitere betroffene Gene waren BAP1 (8 [1,3%]), BRCA1 (8 [1,3%]), BRIP1 (6 [1,0%]), PALB2 (5 [0,8%]), CHEK2 und FANCA (jeweils 4 [0,6%]), FANCC und RAD50 (jeweils 3 [0,5%]), STAG2 (2 [0,3%]) sowie BARD1, CHEK1 und FANCG (jeweils 1 [0,2%]).

Es ist bekannt, dass beispielsweise Patienten mit BRCA1/2-Mutationen, die eine platinbasierte Erstlinientherapie erhalten, einen Vorteil im medianen Gesamtüberleben (mOS) gegenüber nichtplatinhaltigen Therapieregimen aufweisen (22 vs. 9 Monate, p = 0,039) [18] und möglicherweise von einer frühzeitigen Therapie mit PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitoren, wie zum Beispiel Olaparib, profitieren [19]. Die nun von Pishvaian et al. präsentierten Daten zeigen sowohl in der Kohorte der tumorresezierten Patienten (n = 545) als auch in der Kohorte der nicht resezierten, primär metastasierten beziehungsweise irresektablen Patienten (n = 515) keine signifikanten Unterschiede im mOS nach einer nichtplatinhaltigen Systemtherapie. Es spielt dabei keine Rolle, ob eine DDR-Mutation vorliegt (DDRmut) oder nicht (pDDR). Ein signifikanter Überlebensvorteil konnte jedoch bei Patienten mit DDR-Mutationen gegenüber Patienten mit Wildtyp-Tumoren bei platinbasierter Systemtherapie beobachtet werden (mOS nichtresezierter Patienten nach platinbasierter Systemtherapie: 2,4 Jahre [DDRmut] vs. 1,4 Jahre [pDDR]; p = 0,00008). Eine molekulare Charakterisierung, insbesondere die Beurteilung des DDR-Status, erscheint daher sinnvoll und könnte zukünftig einen wichtigen Stellenwert in der Therapieauswahl erhalten. Phase-III-Daten zu PARP-Inhibitoren insbesondere in der Erhaltungstherapie nach platinbasierter Therapie stehen aktuell jedoch noch aus (POLO-Trial, NCT 02184195) und werden mit Spannung erwartet.

Die Arbeitsgruppe um Howard Safran von der amerikanischen Brown University [20] präsentierte ganz im Sinne der aktuellen Maxime, wonach intensivierte Systemtherapien ein besseres Ansprechen und OS bei Pankreaskarzinomen erreichen, erste Sicherheitsdaten der BrUOG-Phase-II-Studien (BrUOG-292: metastasiertes Pankreaskarzinom, n = 36; BrUOG-318: LAPC, n = 23; BrUOG-295: adjuvant systemisch therapiertes Pankreaskarzinom, n = 22). In diesen wird in den jeweils genannten Therapiesituationen eine Kombinationschemotherapie mit FOLFOX+nab-Paclitaxel (= FOLFOX-A-Regime: Oxaliplatin 85 mg/m² an Tag 1; nab-Paclitaxel 150 mg/m² an Tag 1; Folinsäure 400 mg/m² an Tag 1; 5-FU 2.400 mg/m² kontinuierlich i. v. über 46 h; alle 14 Tage) verabreicht. Insbesondere Fatigue führt unter diesem Regime zu einer Dosisreduktion bei 50% der Patienten. Auch Neutropenien (Grad 2: 26%; Grad 3: 17%; Grad 4: 6%), Diarrhöen (Grad 2: 9%; Grad 3: 15%; Grad 4: 0%) und die zu erwartende chemotherapieassoziierte Polyneuropathie (Grad 2: 29%; Grad 3: 2%; Grad 4: 0%) wurden beobachtet. Insgesamt stellt sich das Regime aber als gut anwendbar und mit gut beherrschbarer Toxizität dar. Ergebnisse zur Effizienz und zu den Indikationen für das FOLFOX-A-Regime in der Phase II stehen allerdings noch aus, wobei die Daten aus der Phase-I-Studie vielversprechend sind [21].

Auch ein Beitrag zum Thema Immunonkologie soll an dieser Stelle noch vorgestellt werden. 51 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom (nach durchschnittlich 3 Vortherapien) wurden im Rahmen einer Phase-I-Studie zunächst in 2 Studienarme mit stereotaktischer Körperbestrahlung (Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT) randomisiert: Gruppe 1: 8 Gy x 1; Gruppe 2: 5 Gy x 5. Anschließend erfolgte die systemische Therapie mit Durvalumab (DUR) beziehungsweise DUR+Tremelimumab (TRE) [22]. Die Studie zielte primär auf den gemutmaßten abskopalen Effekt der SBRT und den dadurch erzielten systemischen, immunogenen Effekt ab. Auf diese Weise sollte eine Wirkungsverstärkung der Checkpointinhibitoren auch in nicht direkt bestrahlten Tumormanifestationen erreicht werden. Die Verträglichkeit der Therapie war für alle Studienarme gegeben. Trotz der fortgeschrittenen Therapielinie konnte über alle Studienarme hinweg eine Krankheitskontrolle bei 11 Patienten (37,9%) und eine partielle Remission (PR) bei 3 Patienten (10,3%) erreicht werden (Abb. 4). In der Gruppe, die 5 Gy x 5 + TRE/DUR erhielt, konnte bei 2 Patienten eine PR über mehr als 12 Monate und ein mOS von 6,4 Monaten (95-%-KI: 1,5─17,6 Monate) erreicht werden. In der Kohorte mit 5 Gy x 5 + DUR lag das mOS bei 9,1 Monaten (95-%-KI: 0,9─11,4 Monate) und in der Gruppe mit 8 Gy x 1 + TRE/DUR bei 3,0 Monaten (95-%-KI: 0,7─6,6 Monaten). Ob der limitierte Therapieeffekt durch die Immuntherapie allein oder zusätzlich durch den mutmaßlich immunmodulatorischen Effekt der SBRT bedingt ist, müssen weitere Studien zeigen.

Abb. 4: Ansprechen auf die Therapie mit dem Immuncheckpointinhibitor Durvalumab bzw. die Kombination von Durvalumab mit Tremelimumab (modifiziert nach [22])

Fazit

Für das metastasierte Pankreaskarzinom ergeben sich aktuell keine Änderungen in der Therapielandschaft. Allerdings hat die molekulare Charakterisierung Einzug bei den therapeutischen Überlegungen gehalten und beginnt bereits, die Therapiealgorithmen fundamental zu ändern.
Der diesjährige ASCO-GI-Kongress konnte überraschend wenig Neues zum brandaktuellen Thema der Immunonkologie bieten.

“Die molekulare Charakterisierung beeinflusst mit ihren neuen Möglichkeiten der Subtypisierung zunehmend die therapeutischen Entscheidungen beim metastasierten Pankreaskarzinom. Sie kann so zukünftig die Therapieoptionen tiefgreifend verändern.“ Dr. Thomas J. Ettrich

Real-World-Daten

Auch den Real-World-Daten soll noch ein Kapitel gewidmet werden, da diese, besonders bei der Therapie der älteren Patienten, zunehmend unseren ärztlichen Alltag prägen. Hier wissen wir wenig bezüglich der Evidenz für bestimmte Therapien, da in den großen Zulassungsstudien mit ihren relativ jungen Patientenkollektiven diese Patientengruppe unterrepräsentiert beziehungsweise nicht existent ist. In 2 retrospektiven Arbeiten konnte für die Therapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin (n = 56) [23] und mFOLFIRINOX (n = 24) [24] bei Patienten, die im Median älter als 70 Jahre waren, gezeigt werden, dass die Daten zu Sicherheit und Effektivität mit denen der Originalpublikationen vergleichbar waren [25, 26]. Neben der Effektivität steht vor allem die Toxizität und die daraus resultierenden Komplikationen und Einschränkungen durch die Therapie gerade beim älteren Patienten im Vordergrund. Die Aussagekraft der vorgenannten, zudem retrospektiven Studien ist deshalb dahingehend auch kritisch zu sehen. Die Patienten, die mit mFOLFIRINOX therapiert wurden [24], erhielten im Median nur 4 Therapiezyklen. Grad-3/4-Nebenwirkungen traten bei 46% der Patienten auf. Ein toxizitätsbedingter Therapieabbruch erfolgte in 42% der Fälle, wobei Fatigue hier als führendes Entscheidungskriterium angegeben wurde. Eine Verbesserung der Therapieadhärenz kann durch eine Modifikation der etablierten Therapieschemata erreicht werden. So konnten die durch eine Therapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin bedingten Grad-3/4-Nebenwirkungen durch die Ausdehnung der Therapie auf 14-Tage-Zyklen (Applikation erfolgte an den Tagen 1 und 15 statt an den Tagen 1, 8 und 15) relevant gesenkt werden [23]. Es zeigte sich dabei kein signifikanter Unterschied (p = 0,1) im mOS zwischen den Patienten, die das modifizierte Therapieschema (11,7 Monate) erhalten hatten, und den Patienten mit dem Standardschema (13,0 Monate). Ähnliche Ergebnisse ergab die retrospektive Datenauswertung von 83 Patienten, die im median 79 Jahre alt waren und als Erstlinientherapie nab-Paclitaxel+Gemcitabin erhalten hatten [27]. Auch hier war die maßgeblich limitierende Nebenwirkung eine Fatigue, die durch eine gezielte Dosisreduktion verbessert werden konnte. Das mOS der Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom (9,6 Monate) war mit dem der Zulassungsstudie (8,5 Monate) vergleichbar [26]. An dieser Stelle sei jedoch nochmals ausdrücklich auf den retrospektiven und monozentrischen Charakter der Daten hingewiesen. Daraus resultieren entsprechende Limitationen für die Interpretation.

Fazit

Kombinationschemotherapien sind bei älteren Patienten (Patientenselektion!) ähnlich sicher und effektiv einsetzbar wie in den Zulassungsstudien.
Die Einordnung von als klinisch relevant wahrgenommenen Nebenwirkungen unter Kombinationschemotherapien variiert teilweise im Alter.
Primäre beziehungsweise frühzeitige Dosisanpassungen oder Modifikationen der Therapieschemata können zur Verbesserung der Therapieadhärenz führen.

“Der demographische Wandel, den wir insbesondere in unserer täglichen klinisch-onkologischen Arbeit erleben, zeigt uns die Notwendigkeit, moderne Therapieoptionen auch in die spezifischen Altersgruppen zu überführen.“ Dr. med. Thomas J. Ettrich

Ausblick

Auf dem ASCO-GI-Symposium 2019 zeigte sich als roter Faden der Onkologie die zunehmende Implementierung molekularbiologischer Methoden in den Alltag, insbesondere auch beim Pankreaskarzinom. Dies hat nicht nur diagnostische, sondern in vielen Fällen auch therapeutische Konsequenzen – zum Beispiel, wie bereits oben angeführt, beim DNA-reparaturdefizienten Pankreaskarzinom.

Mittels Whole Exome Sequencing konnten Sudo und Kollegen zum Beispiel zeigen, dass sich somatische Mutationen des Transkriptionsfaktors ARID1A als prognostisch günstig erweisen und zu einem verlängerten Langzeitüberleben beitragen können (mOS: 47,7 Monate bei 5 Patienten mit ARID1A-Mutation vs. 8,9 Monate bei 30 Patienten mit Wildtyp-Tumoren; p = 0,0101) [28]. Eine Ergänzung in der tumorgenetischen Diagnostik können auch Liquid Biopsies sein, wie 2 Arbeiten auf dem diesjährigen ASCO-GI-Kongress herausgearbeitet haben [29, 30]. In einer dieser Arbeiten konnte anhand der Bestimmung von zirkulierender Tumor-DNA (Circulating Tumor DNA, ctDNA) mit KRAS-Mutationen im Plasma die Tumordynamik im zeitlichen Verlauf für ein Kollektiv von 78 Patienten dargestellt werden [30]. Dies sind erste Schritte hin zu einem spezifischeren und akkurateren Therapiemonitoring.

Einen möglichen Einblick in unser zukünftiges Vorgehen zeigten die ersten präliminären Ergebnisse der COMPASS-Studie [31]. In dieser translationalen, prospektiven Studie wurden 180 Patienten mit der Erstdiagnose eines fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms eingeschlossen. Aus der primär gewonnen Tumorbiopsie wurde ein molekulares Profil parallel zur begonnen Erstlinientherapie mit mFOLFIRINOX (mFFX) beziehungsweise nab-Paclitaxel+Gemcitabin (GA) erstellt. Als relevantestes klinisches Ergebnis wurden 2 Subgruppen nach Moffitt et al. [32] gebildet. Es wurde unterschieden zwischen einem „classical“ Typ und einem „basal-like“ Typ des Pankreaskarzinoms (ähnlich zum Urothelkarzinom). Diese Typen lassen sich anhand des Transkriptionsfaktors GATA6 diskriminieren. Der "basal-like“ Typ zeichnet sich dabei durch eine besonders niedrige Expression von GATA6 aus und ist mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet. Daraus lassen sich unmittelbare klinische Schlüsse ziehen: So zeigte sich bei der Therapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin kein relevanter Unterschied hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des OS, jedoch beobachtete man fundamentale Unterschiede unter der Therapie mit mFOLFIRINOX. Bei Anwendung von mFOLFIRINOX zeigte der „basal-like“ Typ nahezu eine Halbierung des mOS im Sinne einer möglichen Resistenz gegenüber dieser Kombinationschemotherapie (mOS bei Firstline-mFOLFIRINOX: 10,1 Monate beim „classical“ Typ vs. 5,3 Monate beim „basal-like“ Typ; HR = 0,33; 95-%-KI: 0,17─0,63; p = 0,005 (Abb. 5).

Abb. 5: COMPASS-Studie: Beim Vorliegen des „basal-like“ Typs reduziert sich das Gesamtüberleben unter einer Therapie mit mFOLFIRINOX signifikant, während sich unter der Therapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben ergeben (modifiziert nach [31]).

Fazit

Abschließend bleibt festzuhalten, dass die neuen Methoden der molekularen Charakterisierung zunehmend Einzug in unseren onkologischen Alltag finden und bereits teilweise Therapieentscheidungen beeinflussen können. Inwieweit dies effizient und zeitnah in der täglichen Routine umsetzbar ist, bleibt vorerst noch offen.

Quellen

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scheinen perioperative Therapiekonzepte bei resektablen Pankreaskarzinomen weiterhin sinnvoll und logisch. Nach den Ergebnissen erster klinischer Studien sind diese auch sicher umsetzbar, jedoch noch kein klinischer Standard.“ Dr. Thomas J. Ettrich

ASCO-GI 2019