ASH 2025
6. bis 9. Dezember, Orlando
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hematooncology
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PROFESSIONELL – AKTUELL – PRAXISRELEVANT
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Dr. med. Thomas Schroeder, Universitätsklinikum Düsseldorf
Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) waren auf der 53. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) mit mehr als 350 Beiträgen außerordentlich stark vertreten. Dies demonstriert den stetig steigenden Stellenwert der MDS in der Hämatologie. Trotz der Fülle an Beiträgen ist aktuell nicht mit der Einführung revolutionär neuer Medikamente zu rechnen. Für den klinischen Alltag im Mittelpunkt steht vielmehr, die verfügbaren pharmakologischen Behandlungsoptionen zu optimieren. Darüber hinaus zeigte sich, dass sich das Anwendungsfeld der vorhandenen Substanzen um spezifische Subgruppen und Therapiesituationen erweitern wird. Zunehmend diskutiert wurde zudem der Stellenwert der allogenen Blutstammzelltransplantation in der Therapie der MDS.
Ein Schwerpunkt zahlreicher Beiträge war es, Wirksamkeit und Verträglichkeit der für die Therapie des MDS bereits verfügbaren Substanzen zu verbessern. Hierzu wurden beispielweise neue Kombinationstherapien mit Acacitidin und dem bisher nur in den USA für die Therapie des MDS zugelassenen Lenalidomid untersucht.
In diesem Kontext stellten Sekeres et al. Resultate einer Phase-2-Studie vor, in welcher 36 Patienten mit Hochrisiko-MDS kombiniert mit Lenalidomid (10 mg/Tag Tag 1–21, maximal sieben Zyklen) und 5-Azacitidin (75mg/m2 Tag 1–5) behandelt wurden (1). Mit der Kombinationstherapie konnte im Median nach drei Monaten (Range 1–7 Monate) ein bemerkenswertes Gesamtansprechen von 71 Prozent (40 Prozent komplette Remission [CR], 31 Prozent Verbesserung der Blutbildparameter [HI]) erreicht werden. Die erzielten kompletten Remissionen hielten bis zum letzten Follow-up für im Median 16 Monate (Range 3–36 Monate) an und gingen mit einem medianen Gesamtüberleben von 27 Monaten (Range 7–55 Monate) einher. Die häufigsten Grad-III/IV-Nebenwirkungen waren Fieber in Neutropenie und andere Infektionen (39 Prozent) sowie kardiopulmonale Nebenwirkungen (22 Prozent). Aufgrund dieser vielversprechenden Daten wird jetzt in den USA eine zeitnah anlaufende dreiarmige Phase-2-Studie durchgeführt, in welcher randomisiert die Kombination aus 5-Azacitidin und Lenalidomid sowohl gegen 5-Azacitidin als Monotherapie – den derzeitigen Therapiestandard – als auch gegen die Kombination aus 5-Azacitidin und Vorinostat verglichen werden soll (Abb. 1)
„Die Kombination von 5-Azacitidin und Lenalidomid bei Patienten mit Hochrisiko-MDS führt zu einer ermutigenden Ansprechrate und geht mit einer akzeptablen Verträglichkeit einher.“ Dr. Thomas Schroeder
Nachdem in den letzten Jahren eine Vielzahl von neuen Mutationen beim MDS entdeckt wurde, evaluierten nun mehrere Beiträge deren Stellenwert für die Prognose und das Therapieansprechen.
Eine Arbeitsgruppe aus dem Taussig-Center in Cleveland untersuchte bei 88 Patienten mit unterschiedlichen MDS-Subtypen das Ansprechen auf eine Therapie mit 5-Azacitidin oder Decitabine bei jeweils zwölf unterschiedlichen Mutationen. Dabei waren die Gesamtansprechraten (ORR) bei Patienten, die eine DNMT3A-, TET2- oder ASXL1-Mutation aufwiesen, signifikant höher als bei Patienten, die keine dieser Mutationen hatten (Tab. 1) (2). In einer weiteren Untersuchung wurde das Therapieansprechen auf Decitabin bei 46 Patienten mit unbehandelter oder rezidivierter AML untersucht. Dabei demonstrierten Patienten, die eine Mutation im DNMT3A-Gen aufwiesen, ein signifikant höheres Therapieansprechen auf Decitabin als Patienten ohne diese Mutation. (CR 75 Prozent versus 34 Prozent, p = 0,05) (3).
Die Entwicklungen auf dem Gebiet der Mutationsanalyse werden – ähnlich wie bereits bei der AML geschehen – aller Voraussicht nach in Zukunft immer mehr an Bedeutung für die Risikostratifizierung der MDS gewinnen.
„Mit der Entdeckung neuer molekularer Veränderungen wird die Risikostratifizierung und die Prädiktion für das Therapieansprechen künftig weiter an Bedeutung gewinnen.“ Dr. Thomas Schroeder
Als neuer interessanter Therapieansatz bei der Behandlung der MDS und AML im Hinblick auf die klinische Praktikabilität sowie auf die Wirkung und Verträglichkeit könnte sich die orale Gabe von 5-Azacitidin erweisen. Vor dem Hintergrund der wachsenden Evidenz, dass eine niedrigere, dafür aber über einen längeren Zeitraum kontinuierlich verabreichte 5-Azacitidin-Dosis möglicherweise zu einer gesteigerten Wirksamkeit führt, wurden jetzt die Daten einer Studie präsentiert, die eine orale Applikation von 5-Azacitidin bei 23 AML-Patienten (13 de novo AML/ 10 AML aus MDS) untersuchte (4).
Die Studie verglich eine orale Gabe von 5-Azacitidin in einer Dosierung von 300 mg einmal pro Tag oder 200 mg zweimal täglich über 14 oder 21 Tage innerhalb eines 28-tägigen Behandlungszyklus mit einer 7-tägigen subkutanen Applikation (75 mg/m2 einmal täglich). Die Autoren konnten zeigen, dass im Vergleich zur 7tägigen subkutanen Applikation mit der oralen Applikation abhängig vom Dosierungsschema kumulativ eine Azacitidin-Exposition von 55 bis 104 Prozent erzielt und eine effektive Reduzierung des Methylierungsstatus erreicht werden kann. Die Ansprechrate lag bei 33 Prozent, allerdings erreichte nur ein Patient eine komplette Remission, die anderen Patienten lediglich eine Verbesserung der Blutbildparameter. Da der Schwerpunkt dieser Studie jedoch auf der Pharmakokinetik/-dynamik lag, bedarf es größerer Studien, um die Wirksamkeit der oralen Formulierung abschließend beurteilen zu können.
Infolge der SPM(secondary primary malignancy, Sekundarneoplasie)-Diskussion um die Phase-3-Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom wurde die Sicherheit von Lenalidomid hinsichtlich der Entstehung von Sekundärneoplasien auch bei MDS näher analysiert. Dieser Frage haben sich zwei Beiträge retrospektiv genähert. Giagounidis et al. untersuchten 557 Patienten (im Median 71 Jahre) mit IPSS low- oder int-1 Risiko-MDS mit und ohne del5q, die innerhalb von fünf prospektiven Studien mit einer Lenalidomid-Monotherapie behandelt worden waren, hinsichtlich der Entstehung von Sekundärneoplasien (5). In dieser Analyse waren akute myeloische Leukämien, die im Verlauf der MDS therapieunabhängig auftreten können, ausgeschlossen. Insgesamt 28 Patienten entwickelten Sekundärneoplasien (15 solide Tumore, zwei B-Zellneoplasien, zwölf Hauttumore) im Median 13,5 Monate (Range 0,3–48,6 Monate) nach Therapiebeginn. Die Inzidenzrate der Sekundärneoplasien während der Lenalidomid-Therapie betrug 2,6 pro 100 Personenjahre und war somit nahezu identisch mit der Inzidenzrate in dieser Altersgruppe (2,1 bei Personen > 65 Jahre (Quelle: Surveillance, Epidemiology, and End Results cancer registry, Howalder N et al. National Cancer Institute, 2011).
Den Einfluss einer Lenalidomid-Therapie auf die AML-Progression und das Gesamtüberleben der Patienten haben Kündgen et al. analysiert (6). Hierfür wurden 295 Patienten mit MDS del5q, die innerhalb der MDS-003- und MDS-004-Studien mit Lenalidomid behandelt wurden, mit 125 unbehandelten Patienten mit MDS del5q verglichen, die aus den Registern von neun MDS-Zentren in Europa und den USA stammten. Bis auf den Transfusionsbedarf waren die Baseline-Charakteristika der Patienten in den beiden Kohorten vergleichbar (mittleres Alter 65 versus 66,2 Jahre, weiblich 71 Prozent versus 68 Prozent, IPSS low- oder int-1 Risiko 43/57 Prozent versus 43/57 Prozent). Die Registerpatienten gingen vom Zeitpunkt der Erstdiagnose an in die Auswertung ein, während in der Lenalidomid- Kohorte zum Zeitpunkt des Behandlungsstarts bereits im Median 2,7 Jahre seit der Erstdiagnose vergangen waren. Der mögliche Bias, der sich aus den unterschiedlichen Beobachtungszeiträumen ergeben könnte, wurde deshalb in der durchgeführten Statistik berücksichtigt (left truncation). Während die kumulative 2- und 5-Jahres-AML-Inzidenz mit sieben Prozent und 23 Prozent für die Lenalidomid-behandelten Patienten vergleichbar war mit der derr Unbehandelten (zwölf Prozent und 20 Prozent), hatten die innerhalb der Studien behandelten Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil (Abb. 2). In der Multivariat-Analyse konnten als Risikofaktoren für eine AML-Progression ein komplexer Karyotyp, ein medullärer Blastenanteil von 5–10 Prozent sowie ein erhöhter Transfusionsbedarf identifiziert werden. Lenalidomid war in dieser Analyse hingegen nicht mit einer gesteigerten AML-Progression (Hazard Ratio 0,939, p = 0,860) assoziiert, jedoch mit einem geringen Risiko für das Ereignis Tod (Hazard Ratio 0,597, p = 0,012).
„Lenalidomid erhöht nicht die Rate akuter myeloischer Leukämien und sekundärer Neoplasien, sondern bewirkt wahrscheinlich einen Überlebensvorteil für transfusionspflichtige Patienten mit IPSS low- oder int-1 Risiko mit del5q.“ Dr. Thomas Schroeder
Die allogene Transplantation stellt weiterhin den einzigen potenziell kurativen Therapieansatz bei der Behandlung der MDS dar. Kontrovers diskutiert wird bisher der Zeitpunkt der Transplantation. Auch ein Beitrag der Pavia-Gruppe und eine Untersuchung eines Multicenter-Konsortiums um Cutler et al. konnten dieser Diskussion keine neue Richtung geben. Analog zur Analyse aus dem Jahr 2004 (7) bei Patienten unter 60 Jahren hat die Gruppe um Cutler nun ältere Patienten (60–70 Jahre), die eine allogene Transplantation nach einer dosisreduzierten Konditionierung erhielten, hinsichtlich des optimalen Zeitpunktes für die Transplantation untersucht (8). Dazu verglichen sie anhand eines Markov-Entscheidungsmodels die Lebenserwartung nach einer frühen T-Zell-depletierten dosisreduzierten allogenen Transplantation gegenüber einer Standardtherapie ohne Transplantation. Die Ergebnisse lieferten den Schluss, dass Patienten mit einem IPSS low- oder int-1-Risiko nicht von einer frühen Transplantation profitieren (Gesamtlebenserwartung 38 Monate bei früher Transplantation versus 77 Monate bei später Transplantation) und diese erst dann erfolgen solle, wenn das MDS die Lebensqualität signifikant mindert. Dagegen verlängert eine frühe Transplantation bei IPSS int-2 oder high-Risiko Patienten die Lebenserwartung signifikant gegenüber einer Therapie mit demethylierenden Substanzen (Gesamtlebenserwartung bei früher Transplantation 36 Monate versus 28 Monate bei später Transplantation).
Die Gruppe aus Pavia um Alessandrino et al. analysierte diese Fragestellung ebenfalls mit einem Markov-Entscheidungsmodell, allerdings auf der Basis des WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) (9). Sie kam zu dem Ergebnis, dass bei transplantationsfähigen Patienten mit low- oder int-WPSS-Risiko die Transplantation bereits bei ersten Zeichen eines Krankheitsprogresses durchgeführt werden sollte, um so einen Survival-Benefit zu bewahren. Der Überlebensvorteil bei früher Transplantation in der low-oder int-WPSS-Risikogruppe nahm jedoch mit zunehmendem Alter ab, sodass insbesondere jüngere Patienten mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko von einer frühen Transplantation zu profitieren scheinen.
Innerhalb einer retrospektiven französisch-belgischen Multicenter-Studie wurde der Frage nach dem Stellenwert einer Reduktion der Krankheitslast durch eine vorangeschaltete Induktionstherapie mit unterschiedlichen Therapieregimes nachgegangen (10). Insgesamt wurden 405 MDS-Patienten mit allogener Transplantation analysiert. Diese Patienten hatten vor der Transplantation entweder 5-Azacitidin alleine, 5-Azacitidin vor oder nach intensiver Chemotherapie, eine beste unterstützende Therapie (BSC) oder eine alleinige intensive Chemotherapie erhalten. Eine Induktion mit 5-Azacitidin allein führte hierbei zu einer Gesamtansprechrate von 71 Prozent (CR + PR) vor der allogenen Transplantation (versus 73 Prozent bei Induktion mit intensiver Chemotherapie). Auch das Outcome nach einer Transplantation in der 5-Azacitidin-Gruppe war mit einem Gesamtüberleben von 60 Prozent, einer Rezidivrate von 31 Prozent und therapieassoziierten Mortalität von 13 Prozent nach drei Jahren im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie augenscheinlich gut (versus 49 Prozent , 20 Prozent und 38 Prozent). Eine Monotherapie mit 5-Azacitidin könnte somit eine interessante Therapieoption als Induktion vor einer allogenen Transplantation darstellen. Der Stellenwert dieser Ergebnisse sollte in prospektiven Studien abschließend geklärt werden.
MDS- und AML-Patienten, die nach einer allogenen Transplantation ein Rezidiv erleiden, haben angesichts limitierter Therapieoptionen eine meist schlechte Prognose. Unsere Arbeitsgruppe konnte auf der diesjährigen Tagung der ASH erstmalig abschließende Daten einer prospektiven Multicenter-Phase-2-Studie (AZARELA-Studie) zeigen, in welcher 30 Patienten im Rezidiv mit 5-Azacitidin und Donorlymphozyten als erste Salvagetherapie (Abb. 3) behandelt wurden (11). Mit diesem Regime konnte bei sieben Patienten (23 Prozent) eine CR erreicht werden, die bei fünf Patienten für mittlerweile über zwei Jahre im Median anhält. Insgesamt sind die Daten ermutigend, da diese Behandlungsform eine recht milde, jedoch zumindest für eine Subgruppe von Patienten effektive Option auf eine anhaltende Remission darstellt.
Die Wirkung von 5-Azacitidine in der Rezidivsituation lässt sich möglicherweise über Effekte auf tumorspezifische T-Zellen und regulatorische T-Zellen, die in der Erhaltungstherapie nach einer allogenen Transplantation gezeigt wurden, erklären. Dennis et al. konnten jetzt zeigen, dass 5-Azacitidin bei Patienten nach einer Transplantation zu einer Expansion von tumorspezifischen T-Zellen gegen Cancer testis-Antigene und WT-1 sowie zu einer Expansion regulatorischer T-Zellen führt (12). Dies könnte die langfristige Leukämiekontrolle und die in der AZARELA-Studie beobachtete geringe Graft-versus-Host-Disease (GvHD)-Rate bedingen. Somit steht mit 5-Azacitidin möglicherweise erstmals ein epigenetischer Ansatz zur Manipulation des Graft-versus-Leukemia-Effekts und der GvHD zur Verfügung.
„Die Frage nach dem „Wann“ bleibt, aber 5-Azacitidin gewinnt an Bedeutung in der Zeit vor der Transplantation sowie auch für die Behandlung eines Rezidives nach Transplantation.“ Dr. Thomas Schroeder