Kernfakten des Kongresses fürHämato-OnkologieFachkräfte
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Prof. Dr. med. Michael Kiehl, Klinikum Frankfurt (Oder)
Für das Indikationsgebiet der Lymphome gab es auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Hematology (ASH) wieder eine fast unüberschaubare Anzahl an Beiträgen. Ein erster Überblick über den aktuellen Stand der Lymphom-Therapie wurde in drei "Educational Sessions" gegeben. Zahlreiche Vortragssitzungen und Poster berichteten von den Fortschritten, die in den letzten Jahren auf dem Gebiet der Pathogenese und neuer Therapieoptionen gemacht wurden. Aufgrund der Fülle an Beiträgen sollen die Höhepunkte zum Thema aggressiver und indolenter NHL herausgegriffen werden.
In einer Vortragssitzung konnten jetzt aktuelle Daten der ersten randomisierten Kopf-an-Kopf-Studie mit zwei Antikörpern (Obinutuzumab versus Rituximab) in der Therapie refraktärer/rezidivierter indolenter NHL demonstriert werden. Bei Obinutuzumab handelt es sich um den ersten monoklonalen Anti-CD20-Antikörper vom Typ II, der im Glykoengineering-Verfahren hergestellt wurde. Die GAUSS-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Obinutuzumab im Vergleich zu Rituxumab bei insgesamt 175 Patienten mit einem Rezidiv eines indolenten NHL (149 Follikuläre NHL und 26 nichtfollikuläre indolente NHL) nachdem sie vorher für mehr als sechs Monate auf ein Rituximab-haltiges Regime angesprochen hatten (1). Die Patienten erhielten entweder eine 4-malige Gabe (Tag 1, 8, 15, 22) von GA101 (1000 mg, n = 87) oder Rituximab (375 mg/m2, n = 88). Das Ansprechen wurde 28 bis 42 Tage nach der letzten Infusion beurteilt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 15 Monate. Bezüglich der Sicherheitsaspekte waren 86 Patienten im Rituximab-Arm und 87 Patienten im GA-101-Arm auswertbar. Bezogen auf die Patienten mit einem follikulären Lymphom (75 Rituximab/74 GA-101) zeigte sich ein Gesamtansprechen (ORR) von 43,2 Prozent für GA-101 und 38,7 Prozent für Rituximab. Die Raten an kompletten Remissionen waren 10,8 Prozent im GA-101-Arm und 6,7 Prozent im Rituximab-Arm. Das progressionsfreie Überleben war in beiden Gruppen nahezu gleich. Auch die Nebenwirkungen waren nahezu vergleichbar. Im Rituximab-Arm traten jedoch während der 4-wöchigen Induktionsphase häufiger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) auf (neun Patienten im Rituximab-Arm versus fünf Patienten im GA-101-Arm). Die Autoren schlussfolgerten, dass unter GA-101 ein Trend zu höheren Ansprechraten zu vermuten sei.
GA-101 wurde zudem auch in der Kombination mit CHOP (G-CHOP) und FC (G-FC) untersucht. Hierzu erhielten Patienten in der GAUDI-Studie GA-101 (1.600 mg/800 mg vs. 400 mg/ 400 mg) in der Kombination mit CHOP (6–8 Zyklen) (n = 28) oder FC (4–6 Zyklen) (n = 28) gefolgt von einer Erhaltungstherapie bei Ansprechen mit GA-101 über zwei Jahre (2). In der FC-Kombination zeigte sich ein deutlicher Trend zu höherer Hämatotoxizität. Das Gesamtansprechen (ORR) betrug 96,4 Prozent (G-CHOP) und 92,2 Prozent (G-FC). Die Rate an kompletten Remissionen (CR) lag bei 39,3 Prozent (G-CHOP) und 50 Prozent (G-FC). Interessanterweise werden unter G-CHOP auch deutlich höhere Plasmaspiegel für GA-101 im Vergleich zu GA-FC gemessen (3). Die Spiegel korrelieren mit dem Ansprechen (bestes Ansprechen, höherer Spiegel). Der Unterschied in der Pharmakokinetik des Antikörpers zwischen den beiden Chemotherapieprotokollen ist nicht klar.
Die präsentierten Studien konnten zeigen, das GA-101 dem Rituximab nicht unterlegen ist und eventuell sogar bessere Ansprechraten bei refraktären/rezidivierten follikulären Lymphomen erzielen könnte. In Kürze wird eine Phase-3-Studie gestartet, in der die Kombination aus GA-101 und CHOP mit dem Therapiestandard R-CHOP verglichen wird.
„GA-101 wird mittelfristig der neue Standard in der Therapie der B-Zell- Lymphome darstellen. Interessant ist, dass hier zum ersten Mal gezeigt werden konnte, dass die begleitenden Chemotherapeutika eine Einfluss auf die Plasmakonzentration und somit auf das Ansprechen eines biologischen Medikaments haben.“ Prof. Michael Kiehl
Während im nordamerikanischen Raum die Therapie follikulärer Lymphome häufig eine Radioimmunkomponente enthält, wird dieser Ansatz in Deutschland eher selten verfolgt. Eine Präsentation verglich nun CHOP-R mit CHOP in Kombination mit dem Radioimmunkonjugat I-131-Tositumomab (CHOP-RIT) (4). Auswertbar waren im CHOP-R-Arm 263 Patienten sowie im CHOP-RIT-Arm 260 Patienten. Die Gesamtansprechraten war in beiden Studienarmen vergleichbar (85 Prozent versus 86 Prozent). Die Rate kompletter Remissionen lag im CHOP-R-Arm bei 41 Prozent und im CHOP-RIT-Arm bei 46 Prozent. Das progressionsfreie Überleben nach zwei Jahren lag bei 76 Prozent (CHOP-R) beziehungsweise 80 Prozent (CHOP-RIT). Auch das Gesamtüberleben war in beiden Armen vergleichbar (97 Prozent versus 93 Prozent). An schweren Nebenwirkungen trat bei 18 Prozent unter der Radioimmuntherapie eine Thrombozytopenie auf im Vergleich zu nur zwei Prozent unter CHOP-R. Der Studienleiter Oliver Press aus Seattle folgerte daraus, dass beide Therapieverfahren somit vergleichbar seien, stellte jedoch die Frage in den Raum, ob mit einer Erhaltungstherapie mit Rituximab ein verbessertes Ansprechen erzielt werden könne. Hierzu wird in Kürze eine Phase-2-Studie durchgeführt (S0180).
Ein weiterer interessanter Ansatz in der Therapie der follikulären Lymphome könnte mit TRU-016, einem humanisierten anti-CD37 small molecular immunopharmaceutical (SMIP) zur Verfügung stehen. CD37 wird auf normalen und transformierten B-Zellen in verschiedenen Reifestadien exprimiert. TRU-016 zeigte bereits Wirkung bei der CLL. In einer als Poster vorgestellten Studie wurde TRU-016 im Rahmen einer Phase-1-Studie bei rezidiviertem oder refraktärem follikulären Lymphom (n = 8), Mantelzelllymphom (n = 4) oder Morbus Waldenström (n = 4) untersucht (5). Ein Ansprechen (PR, MR, SD) zeigte sich bei sieben Patienten mit follikulärem Lymphom, zwei Patienten mit Mantelzelllymphom und drei Patienten mit M. Waldenström. An Nebenwirkungen wurde bei 40 Prozent der Patienten eine Neutropenie Grad III/IV beobachtet. TRU-016 zeigte somit in diesem kleinen Patientenkollektiv mit hochrefraktären NHL eine Aktivität. Kürzlich wurde eine Studie gestartet, in der TRU-016 in Kombination mit Bendamustin und Rituximab untersucht wird.
„Der „deutsche“ Weg ohne Radioimmuntherapie ist nicht so falsch. Mit den SMIPs werden in Kürze weitere innovative Medikamente Einzug in den klinischen Alltag finden.“ Prof. Michael Kiehl
In einer Phase-2-Studie wurde der klinische und immunmodulatorische Effekt von Lenalidomid bei 35 Patienten mit rezidiviertem kutanen T-Zell-Lymphom (CTCL) untersucht (6). Die Gesamtansprechrate lag bei 32 Prozent mit einer medianen Remissionsdauer von fünf Monaten (Range 1–12+ Monate). Grad 4-Toxizitäten wurden nicht beobachtet. Bei neun Patienten musste die Therapie wegen konstitutioneller Symptome abgebrochen werden und acht Patienten entwickelten einen Tumor flare Grad 1–2. Die Autoren schließen daraus, dass Lenalidomid bei kutanem T-Zell Lymphom eine Aktivität zeigt, die wahrscheinlich mit einem Abfall der regulatorischen T-Zellen (Tregs und CD4+-T-Zellen) assoziiert ist. Sie folgern überdies, dass Lenalidomid als Erhaltungstherapie oder in Kombination mit anderen Substanzen bei diesem Patientenkollektiv in weiteren klinischen Studien untersucht werden sollte.
Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) haben unter der Standardtherapie mit CHOP eine schlechte Prognose. In letzter Zeit zeigten mehrere neue Therapieansätze eine gute Wirksamkeit bei PTCL. Dazu gehört auch Romidepsin, ein Histon-Deacetylase-Inhibitor, der in den USA bereits zur Zweitlinientherapie bei kutanen T-Zell-Lymphomen und PTCL zugelassen ist. Eine Subanalyse der Phase-2-Studie GPI-006-0002, die in den USA zur Zulassung von Romidepsin bei rezidivierten PTCL führte, wurde nun von Bertrand Coiffier aus Lyon vorgestellt (7). Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit von Romidepsin bei den drei häufigsten Subtypen der PTCL zu untersuchen (nicht weiter spezifiziert [NOS], angioimmunoblastische T-Zell-Lymphome [AITL] und anaplastische Lymphom-Kinase-1-negative großzellige Lymphome [ALK-1-negative ALCL]). Patienten mit rezidivierten PTCL erhielten in der Studie Romidepsin in einer Dosierung von 14 mg/m2 intravenös an Tag 1,8 und 15 alle 28 Tage für insgesamt sechs Zyklen. Von den 130 Patienten mit histologisch gesicherten PTCL war die Ansprechrate in allen drei Subtypen vergleichbar (Tab. 1). Die meisten Patienten mit einem kompletten Ansprechen (62 Prozent) hatten auf die vorangegangene Therapie nicht angesprochen. Bei fast der Hälfte der Patienten (46 Prozent) konnte eine Krankheitskontrolle erreicht werden. Die mittlere Dauer des Ansprechens (DOR) lag bei 17 Monaten (mit bis zu mehr als 34 Monaten bei Patienten mit AITL). Die häufigsten Grad-III und -IV-Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (25 Prozent), Neutropenie (18 Prozent) sowie Infektionen (15 Prozent). Romidepsin führte somit zu guten Ansprechraten in allen drei untersuchten Subtypen der PTCL.
Basierend auf diesen Ergebnissen wird Romidepsin jetzt in der Kombinationstherapie bei PTCL untersucht. In einer Postersession wurde hierzu eine erste Dosisfindungsstudie präsentiert. Romidepsin wurde dabei in Kombination mit CHOP (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Tag 1; Vincristin 1,4 mg/m2 Tag 1, Doxorubicin 50 mg/m2 Tag 1 und Prednisolon 40 mg/m2 Tag 1–5) bei neun Patienten mit einem fortgeschrittenen peripheren T-Zell-Lymphom (Ann- Arbor-Stadium III + IV 8/9, ECOG ‹ 2 8/9) an den Tagen 1 und 8 verabreicht (8). Schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad III/IV) waren Neutropenien und Thrombozytopenien. Aktuell haben sechs Patienten die geplanten acht Zyklen komplettiert. Von diesen sind fünf in einer kompletten Remission. Ein Patient war unter der Therapie progredient. Die Dosis von 10 mg/m2 zeigte keine unerwarteten Toxizitäten. Wenn sich die Daten in einer Phase-3-Studie bestätigen, könnte dies die Behandlungsoptionen von Patienten mit T-NHL deutlich verbessern.
„T-Zell-Lymphome sind bei Einsatz der etablierten Therapieprotokolle mit einer sehr schlechten Prognose verknüpft. Neben Lenalidomid, für das ein Ansprechen bei rezidivierten T-NHL gezeigt werden konnte, kommen mit Romidepsin, einem Histon-Deacetylase-Inhibitor, der in den USA bereits für die Rezidivtherapie der T-NHL und PTCL zugelassen ist, und Alisertib drei effektive Substanzen hoffentlich bald auch in Deutschland in die Klinik.“ Prof. Michael KiehlEine weitere interessante Komponente in der Therapie der T-Zell-NHL könnte Alisertib, ein oral verfügbarer Aurorakinase-Inhibitor, darstellen. In einer Phase-2-Studie wurde jetzt Alisertib in einer Dosierung von 50 mg zweimal pro Tag für sieben Tage (Wiederholung ab Tag 21) bei 48 Patienten mit DLBCL (21), Mantelzelllymphomen (13), T-NHL (acht), follikulären Lymphomen (fünf) und Burkitt-Lymphom (einer) untersucht (9). Die Gesamtansprechrate lag bei 32 Prozent. Bei 50 Prozent der Patienten musste wegen Nebenwirkungen die Dosis auf 40 mg reduziert werden (Neutropenie 63 Prozent, Thrombozytopenie 31 Prozent, Stomatitis 15 Prozent, Fatigue sechs Prozent). Bei den T-NHL- Patienten war das Ansprechen mit 57 Prozent im Vergleich zu den DLBCL (20 Prozent) und den Mantelzelllymphomen (23 Prozent) am besten. Basierend auf diesem Ergebnis sind jetzt Studien geplant, die Alisertib als Monotherapie bei T-Zell-NHL untersuchen.
Die Vorträge 291 und 292 stellten die Ergebnisse für Lenalidomid in der Kombination mit Rituximab (James DF et al.) (10) oder in der Kombination mit Rituximab und Fludarabin (Egle A et al.) (11) in der Primärtherapie der CLL vor. Insgesamt wurden in die Studie von James et al. zur Kombination Lenalidomid-Rituximab 69 Patienten eingeschlossen. Davon waren 40 Patienten unter 65 Jahre alt (im Median 57 Jahre) und 29 Patienten 65 Jahre (im Median 70 Jahre) und älter. Geplant waren insgesamt sieben Therapiezyklen. Von den 27 älteren Patienten konnten 16 die sieben Zyklen aufgrund von Toxizitäten nicht beenden. Das Gesamtansprechen (ORR) bei den jüngeren Patienten betrug 94 Prozent (90 % CI, 83–99 %). Davon wiesen 20 Prozent eine komplette Remission (CR) und 17 Prozent eine nodale partielle Remission auf (nPR). Bei den älteren Patienten betrug das Gesamtansprechen (ORR) 77 Prozent (90 % CI, 58–91 %). Von diesen erreichten 9 Prozent (2 %, 26 %) eine komplette Remission (CR). Bei den Patienten unter 65 Jahren lag das mediane Follow-up bei 18 Monaten (ab Tag 1 der Therapie) und einem berechneten medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 19 Monaten. Die Patienten über 65 Jahre hatten ein medianes Follow-up von 17 Monaten und ein progressionsfreies Überleben. Das progressionsfreie Überleben war somit in beiden Altersgruppen vergleichbar (Abb. 1). Als häufigste hämatologische Nebenwirkung (Grad III/IV) war eine Neutropenie zu verzeichnen. Die Autoren heben die hohen Ansprechraten (88 Prozent) in der Primärtherapie der CLL besonders hervor.
In einer Phase-1/2-Studie von Egle et al. wurde die Kombination von Lenalidomid mit Fludarabin und Rituximab in der Primärtherapie der CLL untersucht. Zur Dosisfindung wurde Lenalidomid dabei über sechs Zyklen aufdosiert. Die Daten von 39 der insgesamt 45 Patienten konnten bezüglich des Therapieansprechens ausgewertet werden. 49 Prozent der Patienten wiesen dabei ein komplettes Ansprechen (CR) auf. Bei 88 Prozent der Patienten trat eine Grad III/IV-Neutropenie auf. Bei mehr als einem Drittel der Patienten kam es zu Hauttoxizitäten. Die Autoren erklären, dass die Ergebnisse für eine Primärtherapie aus Lenalidomid mit Fludarabin/Rituximab vielversprechend seien und eine weitere Studie mit dieser Kombination, jedoch mit einer höheren Lenalidomid-Startdosis in Planung sei.
Auch bei rezidivierter/refraktärer CLL scheint die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab eine vielversprechende Therapieoption zu sein. Eine Phase-2-Studie von Badoux et al. zeigte für die chemotherapiefreie Kombination von Rituximab und Lenalidomid bei refraktärer und/oder rezidivierter CLL beeindruckende Ansprechraten (12). Die 59 Patienten wiesen ein Gesamtüberleben von 75 Prozent bei einer aktuellen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten auf (Abb. 2). Rituximab wurde in dieser Studie wöchentlich für insgesamt zwölf Zyklen gegeben (Tag 1, 8, 15, 22). Lenalidomid in der Dosis von 10 mg wurde ab Tag 9 des ersten Zyklus täglich gegeben. Das Gesamtansprechen betrug 66 Prozent. Davon konnte man bei sieben Patienten (zwölf Prozent) komplette Remissionen feststellen bei sieben (12 Prozent) noduläre partielle Remissionen und bei 25 Patienten (42 Prozent) partielle Remissionen. Die Kombination erwies sich auch als effektiv bei Fludarabin-refraktären Patienten und bei Patienten mit del(17p). Wegen fehlenden Ansprechens musste die Therapie bei 19 Patienten (32 Prozent) abgebrochen werden. Bei 17 Patienten (29 Prozent) führte Intoleranz zum Therapieabbruch.
„In der Therapie der CLL sind in den vergangenen zehn Jahren entscheidende Fortschritte gemacht worden – erst Rituximab, jetzt Lenalidomid als Immunmodulator, in der Primär-und Rezidivtherapie, Ofatumumab in der Rezidivsituation und als neue Substanzen die Brutons-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren. Diese Substanzen werden in den nächsten Jahren die Therapie dieser Erkrankung gravierend verändern. Vorstellbar ist, ähnlich der Therapie der HIV-Erkrankung, eine komplett chemotherapiefreie orale medikamentöse Kombinationstherapie der CLL.“ Prof. Michael Kiehl
Die Kombination von Ofatumumab mit Lenalidomid wurde an 36 Patienten mit Rezidiv einer CLL nach einer FCR-Therapie untersucht (13). Von den 36 Patienten waren zwölf Fludarabin refraktär. Lenalidomid wurde initial mit 10 mg über einen Zeitraum von 24 Monaten (MDT 5 mg, Bereich 2,5–10 mg) dosiert. Fünf der Patienten erreichten eine komplette und 17 Patienten eine partielle Remission. Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 65 Prozent. An Nebenwirkungen vom Grad III/IV wurden erwartungsgemäß Neutropenien (44 Prozent), Thrombozytopenien (neun Prozent) und Anämien (drei Prozent) beobachtet. Somit ist die Kombination aus Ofatumumab und Lenalidomid eine vielversprechende Kombination sowohl bei rezidivierten als auch bei Fludarabin-refraktären Patienten.
Interessante neue therapeutische Zielmoleküle bei der Behandlung der CLL sind die B-Zell-Rezeptor-assoziierten Kinasen. In der klinischen Prüfung sind im Moment Inhibitoren der Brutons-Tyrosin-Kinase (BTK) (14). Die meisten Daten gibt es im Moment für den BTK-Inhibitor PCI-32765. Diese Substanz wurde im Rahmen einer Phase-1b/2-Studie bei 117 Patienten in zwei Patientenkollektiven (behandlungsnaive und rezidivierte/therapierefraktäre Patienten) und zwei Dosisgruppierungen (420 mg/d p.o.versus 840 mg/d p.o.) untersucht. Vorgestellt wurden die Daten für rezidivierte/therapierefraktäre Patienten (n = 63). Von diesen Patienten hatten 27 die niedrige Dosierung mit 420 mg/d und 34 Patienten die hohe Dosierung mit 840 mg/d erhalten. Das Gesamtansprechen lag bei 67 Prozent (420 mg/d) (Abb. 3) und 68 Prozent (840 mg/d). Somit war keine Dosisabhängigkeit bezüglich des Ansprechens erkennbar. Die Rate kompletter Remissionen betrug vier Prozent (1/4) beziehungsweise null Prozent. Das progressionsfreie Überleben nach 12 Monaten lag bei 86 Prozent. Es zeigte sich keine Korrelation mit negativen prognostischen Faktoren (wie beispielsweise Zytogenetik, IgH, Mutationsstatus). Unter der Therapie mit PCI-32765 kam es bei beiden Dosierungen zu einer sehr schnellen Verbesserung der Hämatologie bei guter Verträglichkeit. Als Nebenwirkungen wurden Diarrhoen Grad I/II beobachtet, die jedoch unter der Therapie sistierten.
Ein weiteres interessantes Zielmolekül aus der Gruppe der B-Zell-Rezeptor-assoziierten Kinasen ist der selektive orale Phosphatidylinositol-3-Kinase-Delta-Inhibitor (PI3K), auch CAL-101 genannt. Die Substanz wurde bei 27 Patienten im Rahmen einer Phase-1-Studie in Kombination mit Rituximab, Bendamustin und Bendamustin/Rituximab in einer Dosierung von 100 bis 150 mg zweimal täglich verabreicht untersucht (15). Die meisten Patienten in den drei Behandlungsarmen waren älter als 60 Jahre, wiesen eine Bulky-Disease auf und waren stark vorbehandelt (Tab. 2). In allen drei Therapiearmen kam es beim Großteil der Patienten zu einer deutlichen Reduktion der Lymphadenopathie Bei fehlenden überlappenden Toxizitäten konnte CAL-101 mit 150 mg zweimal täglich in den Kombinationen voll dosiert werden. Eine Phase-3-Studie ist aktuell in Vorbereitung.
„T-Zell Lymphome sind bei Einsatz der etablierten Therapieprotokolle mit einer sehr schlechten Prognose verknüpft. Neben Lenalidomide, für das ein Ansprechen bei rezidivierten T-NHL gezeigt werden konnte, kommen mit Romidepsin, einem Histon Deacetylase Inhibitor, der in den USA bereits für die Rezidivtherapie der T-NHL und PTCL zugelassen ist, und Alisertib drei effektive Substanzen hoffentlich bald auch in Deutschland in die Klinik.“ Prof. Michael Kiehl
6. bis 9. Dezember, Orlando
Der 67. Kongress der American Society of Hematology (ASH) wurde vom 6. bis 9. Dezember in Orlando abgehalten und verdeutlichte eindrucksvoll das rasante Fortschreiten der onkologischen Forschung. Besonders im Bereich des multiplen Myeloms wurden zahlreiche innovative Therapiekonzepte und Technologien präsentiert, die einen entscheidenden Schritt hin zu individuellen und effektiven Behandlungsstrategien markieren.
9. bis 12. Dezember, San Diego, USA
Weg von den Standards hin zu individuellen Therapien: neue therapeutische Strategien für die Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie und follikulärem Lymphom Mit der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) fand 2023 vom 9. bis 12. Dezember der weltweit wichtigste und umfassendste Kongress in der hämatologischen Onkologie in San Diego und virtuell statt. Internationale Experten haben sich in zahlreichen Sitzungen zu den neuesten Forschungsergebnissen sowie den aktuellsten Diagnostik- und Therapieansätzen auf dem Gebiet ausgetauscht. Unser Experte hat für Sie die wichtigsten Fakten vom ASH-Kongress zu den Indikationen indolente Lymphome und CLL zusammengefasst.
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