Kernfakten des Kongresses fürHämato-OnkologieFachkräfte
Kernfakten des Kongresses fürHämato-OnkologieFachkräfte
Für diesen Artikel ist noch kein Video verfügbar.
Für diesen Artikel ist noch kein Video verfügbar.
Für diesen Artikel ist noch kein Video verfügbar.
Für diesen Artikel ist noch kein Video verfügbar.
Für diesen Artikel ist noch kein Video verfügbar.
Für diesen Artikel ist noch kein Video verfügbar.
Für diesen Artikel ist noch kein Video verfügbar.
Dr. med. Florian Nolte, Universitätsklinikum Mannheim
Mit über 300 Beiträgen gehörten die myelodysplastischen Syndrome (MDS) auch auf dem diesjährigen ASH-Kongress zu den stark vertretenen hämatologischen Neoplasien. Die MDS dürften damit einen festen Stellenwert sowohl in der hämatologischen Forschungs- wie Kliniklandschaft haben. Nachdem insbesondere im letzten Jahr die Identifizierung neuer molekularer Marker, wie der Mutationen in Genen des Spliceosoms, die Nachrichten zum MDS dominiert haben, blieben wesentliche „Neuentdeckungen“ auf diesem Gebiet in diesem Jahr weitgehend aus.
Hinsichtlich der molekulargenetischen Veränderungen beim MDS standen Beiträge zu molekularen Veränderungen des p53-Gens und assoziierter Gene sowohl bezüglich ihrer pathobiologischen wie prognostischen Relevanz im Vordergrund. Auf dem Gebiet der therapeutischen Möglichkeiten beim MDS spielten Therapieoptionen nach Versagen der Standardtherapien wie 5-Azacytidin und Lenalidomid eine wesentliche Rolle.
Nach wie vor ist keine „MDS-exklusive“ molekulare Veränderung bekannt, die pathognomonisch für eine bestimmte MDS-Entität ist. Auch die Frage, warum die einen Patienten ein MDS entwickeln und andere nicht, bleibt unklar. Vor diesem Hintergrund untersuchten McGraw und Mitarbeiter, ob das Vorliegen bestimmter sogenannter Einzelnukleotid-Polymorphismen (engl.: single nucleotide polymorphism; SNP) im p53-assoziierten Gen MDM2 mit einer höheren Vulnerabilität dieser Patienten für die Entwicklung eines MDS einhergeht und fanden heraus, dass Patienten, die entweder den Polymorphismus SNP285 oder SNP309 trugen, eine höhere „Empfindlichkeit“ für die Entwicklung eines MDS aufwiesen [1].
Diese Daten sollten allerdings – und hierauf wurde von den Autoren auch hingewiesen – an weiteren unabhängigen und vor allem auch größeren Kohorten validiert werden, ehe derartige – zwar sehr interessante, aber präliminäre – Befunde in die Beratung von Patienten Eingang finden und unter Umständen zu enormer Unsicherheit und Besorgnis führen.
Zur obligaten Diagnostik und Prognostik der MDS gehört neben der Zytomorphologie die Zytogenetik. Während bisher eine Knochenmarkpunktion zur zytogenetischen Diagnostik als unumgänglich angesehen wurde, wurden aus der Arbeitsgruppe um Prof. Haase vom Universitätsklinikum Göttingen interessante Daten zur Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) aus angereicherten CD34+-Zellen aus dem peripheren Blut präsentiert [2]. Insgesamt wurden 361 Patienten über 3 Jahre sequenziell mittels FISH analysiert. Zirkulierende CD34+-Zellen wurden mittels immunomagnetischer Zellseparation aus dem peripheren Blut isoliert und angereichert. Die FISH-Befunde wurden mit den Befunden der konventionellen Metaphasenzytogenetik aus dem Knochenmark und den peripheren angereicherten CD34+-Zellen korreliert. Zur FISH-Analyse kamen Sondenpanels gegen die häufigsten zytogenetischen Aberrationen bei MDS zum Einsatz. Chromosomale Aberrationen konnten in 71,5 % aller analysierten Patienten in den CD34+-Zellen des peripheren Blutes nachgewiesen werden. Bei 99 % der Patienten mit Deletion (5q) in der Chromosomenbänderungsanalyse aus dem Knochenmark wurde diese Aberration auch in den CD34+-Zellen des peripheren Blutes nachgewiesen. Die Korrelation zwischen FISH und konventioneller Chromosomenbänderungsanalyse war in beiden Kompartimenten (peripheres Blut, Knochenmark) hochsignifikant.
„Die FISH-Analyse aus zirkulierenden CD34+-Zellen wird in Zukunft eine Rolle in der Diagnostik und im Follow-up von MDS-Patienten spielen.“ Dr. Florian Nolte
Lenalidomid ist in Deutschland zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Low- und Int-1-MDS und Deletion (5q) [MDSdel(5q)] nicht zugelassen, wohl aber in den USA. In mehreren Studien hat Lenalidomid seine Wirksamkeit und gute Verträglichkeit in dieser Indikation gezeigt, was auch auf dem diesjährigen ASH-Kongress durch verschiedene Beiträge unterstützt wurde, wie zum Beispiel in der Auswertung des italienischen Registers von Mecucci et al. [3].
Das oben erwähnte MDM2-Gen ist ein negativer Regulator des p53-Gens, welches zuletzt in den Fokus des Interesses beim MDS geraten ist, nachdem Mutationen im p53-Gen als mögliche Ursache für die große prognostische Heterogenität bei Patienten mit MDSdel(5q) identifiziert wurden [4]. Welchen Einfluss das Vorliegen einer solchen Mutation auf das Therapieansprechen mit Lenalidomid hat und ob p53-Mutationen in diesen Patienten einen Einfluss auf das Gesamtüberleben haben, wurde von einer französischen Arbeitsgruppe untersucht. Bally und Kollegen konnten zeigen, dass Patienten mit MDSdel(5q) ein gutes hämatologisches Ansprechen zeigten, unabhängig davon, ob die Patienten eine p53-Mutation aufwiesen oder nicht [5]. Auch das Gesamtüberleben und die AML-Transformationsrate waren in beiden Patientengruppen gleich. Interessanterweise erreichten die Patienten mit einer p53-Mutation signifikant seltener eine zytogenetische Remission als die Patienten mit dem Wildtyp-Gen.
„Die prognostische Relevanz von Mutationen im p53-Gen bei Patienten mit MDSDel(5q) ist noch nicht abschließend geklärt.“ Dr. Florian Nolte
Im Falle einer Resistenz von Patienten mit MDSdel(5q) gegenüber Lenalidomid stellt sich die Frage nach möglichen anderen therapeutischen Angriffspunkten. Lenalidomid scheint über eine Stabilisierung von MDM2 die Degradierung von p53 zu bewirken. Erythroide Vorläuferzellen zeigen bei Patienten mit MDSdel(5q), die auf eine Behandlung mit Lenalidomid ansprechen, einen Abfall in der p53-Expression, während es im Falle der Entwicklung einer Resistenz zu einem Anstieg der p53-Expression kommt. Die Arbeitsgruppe um Alan List konnte in In-vitro-Analysen zeigen, dass Cenersen – ein Antisense-Oligonukleotid, welches komplementär zur kodierenden Sequenz von Exon 10 des p53-Gens ist – in der Lage ist, das erythroide Differenzierungspotenzial von CD34+-Stammzellen von Patienten mit MDSdel(5q) wiederherzustellen [6].
Die Wirksamkeit von 5-Azacytidin bei Patienten mit MDSdel(5q) und Lenalidomidresistenz wurde von Komrokji und Kollegen untersucht [7]. Insgesamt wurden 36 Patienten mit Low- und High-Risk-MDS mit 5-Azacytidin, das in Deutschland für die Therapie der High-Risk-MDS zugelassen ist, nach Lenalidomidversagen behandelt. Die Gesamtansprechrate lag hier bei 50 %, wobei bei der Mehrheit der Patienten eine Stabilisierung mit hämatologischem Ansprechen erreicht wurde. Eine Minderheit erreichte eine komplette Remission (CR), eine zytologische CR beziehungsweise eine partielle Remission. Die Autoren folgern daraus, dass 5-Azacytidin eine wirkungsvolle Salvagetherapie bei mit Lenalidomid vorbehandelten Patienten mit MDSdel(5q) ist.
„5-Azacytidin ist eine wirkungsvolle und gut verträgliche Therapieoption bei Patienten mit MDSdel(5q) und Lenalidomidversagen.“ Dr. Florian Nolte
Vielversprechende Daten wurden auch zur Behandlung von Patienten mit Niedrigrisiko-MDS präsentiert, die mit der oral verfügbaren Formulierung von 5-Azacytidin behandelt wurden, wobei zwei unterschiedliche Dosierungsschemata untersucht wurden: 300 mg täglich an Tag 1–14 und 300 mg täglich an Tag 1–21, jeweils in 28-Tage-Zyklen. Das Ansprechen lag in der Kohorte, die 300 mg täglich über 14 Tage erhalten hatte, bei 42,3 %, während es in der Kohorte, die 300 mg täglich über 3 Wochen erhalten hatte, bei 37 % lag. Über beide Dosisgruppen lag das Gesamtansprechen bei 39,6 %. Die Autoren folgern daraus, dass mit beiden Dosierungen eine vergleichbare Effektivität zu erzielen ist. Neben hämatologischen Nebenwirkungen wie Zytopenien traten vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen auf, die aber gut zu beherrschen waren [8] (s. Tab. 1). Der Start einer Phase-III-Studie steht auch in Deutschland kurz bevor.
In Deutschland ist bisher lediglich 5-Azacytidin in der Therapie der Hochrisiko-MDS zugelassen. Die gute Wirksamkeit (unter anderem auch bei Hochrisiko-Karyotypen wie sich in einigen Beiträgen in diesem Jahr wieder bestätigte [9,10]) und Verträglichkeit beider Substanzen hat dazu geführt, dass 5-Azacytidin der Goldstandard in der Behandlung der Patienten ist. Vor dem Hintergrund der meist älteren Patienten mit oft vorliegenden Begleiterkrankungen wie unter anderem Niereninsuffizienz stellt sich jedoch oft die Frage nach der Verträglichkeit und nach notwendiger Dosisreduktionen. Douvali und Mitarbeiter untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von 5-Azacytidin bei Patienten mit leichter bis moderater Niereninsuffizienz beziehungsweise normaler Nierenfunktion entsprechend der glomerulären Filtrationsrate [11]. Alle Patienten (n = 42) wurden mit 5-Azacytidin (75 mg/m2) für 7 Tage in 28-Tage-Zyklen behandelt. Das mediane Follow-up und die mediane Anzahl der 5-Azacytidin-Zyklen betrugen 9,5 Monate (1–37,2 Monate) beziehungsweise 5,5 Monate (1–29 Monate). Weder hinsichtlich der Wirksamkeit (Event free survival = EFS), Overall Survivals = OS) noch im Hinblick auf unerwünschte Nebenwirkungen fand sich ein Unterschied zwischen den 3 Patientengruppen, allerdings wiesen die Autoren auf die kleine untersuchte Patientenzahl hin (s. Abb.1).
„5-Azacytidin scheint auch bei leichter bis moderater Einschränkung der Nierenfunktion gut verträglich und wirksam zu sein, was vor dem Hintergrund der oft vorliegenden Komorbiditäten der MDS-Patienten von großer klinischer Bedeutung ist.“ Dr. Florian Nolte
In eine ähnliche Richtung ging eine Subgruppenanalyse der oben genannten AZA-001-Studie, die zur Zulassung von 5-Azacytidin geführt hatte. In dieser Studie wurde 5-Azacytidin mit konventionellen Behandlungsstrategien, wie der reinen Supportivtherapie, niedrig dosiertem Cytarabin oder der intensiven Induktionschemotherapie, verglichen [12]. Erstmals konnte für 5-Azacytidin als erstem Medikament bei Hochrisiko-MDS unter anderem ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Die prognostische Relevanz einer Hypozellularität des Knochenmarks wird aktuell kontrovers diskutiert: Während einige Publikationen sie mit einer schlechteren Prognose assoziieren, weisen andere Daten auf keinerlei prognostische Relevanz hin. Seymour und Koautoren konnten nun in einer Post-hoc-Analyse zeigen, dass auch Patienten mit hypozellulärem Knochenmark von der Behandlung mit 5-Azacytidin profitieren bei gleichem Nebenwirkungsprofil wie bei Patienten mit normo- beziehungsweise hyperzellulärem Knochenmark [13].
„Das Vorliegen eines hypozellulären Knochenmarks scheint nicht rechtfertigen zu können, Patienten mit Hochrisiko-MDS eine Behandlung mit 5-Azacytidin vorzuenthalten.“ Dr. Florian Nolte
Inwiefern p53-Mutationen bei Patienten mit Hochrisiko-MDS unter 5-Azacytidinbehandlung eine prognostische Relevanz besitzen, wurde ebenfalls von der französischen MDS-Studiengruppe untersucht [14]. Interessanterweise war in dieser Untersuchung an 72 Patienten (29 Patienten davon mit p53-Mutationen) das Vorliegen einer p53-Mutation in der multivariaten Analyse (weitere Variablen: Karyotyp, medullärer Blastenanteil) ein unabhängiger prognostischer Marker für ein kürzeres Gesamtüberleben (s. Abb. 2).
Myelosuppression ist eine häufige Nebenwirkung von 5-Azacytidin, insbesondere während der ersten Therapiezyklen. Bei der in der absoluten Mehrzahl ambulant durchgeführten Therapie besteht oft Unsicherheit über das Management von Patienten mit Neutropenie, die ein deutlich höheres Risiko für die Entwicklung von Infektionen haben. Der Frage, welche Faktoren schwere infektiöse Komplikationen begünstigen und welchen Stellenwert eine Infektionsprophylaxe bei Patienten unter einer 5-Azacytidintherapie hat, wurde in einer retrospektiven Analyse weiter nachgegangen [15]. Insgesamt wurden 144 Patienten untersucht, wobei 90 dieser Patienten eine Infektionsprophylaxe mit Levofloxacin und Posaconazol erhielten und 54 Patienten keine Prophylaxe. In dieser Analyse war der einzige Faktor, der signifikant mit schweren, intensivpflichtigen und tödlichen Verläufen assoziiert war, die absolute Neutrophilenzahl (engl.: absolute neutrophil count; ANC) vor Therapiebeginn, wobei die Patienten mit einem fatalen Verlauf im Median einen ANC von 700/µl aufwiesen im Gegensatz zu den übrigen Patienten (ANC 1.900/µl). Allerdings war der Anteil der Patienten, die wegen Sepsis stationär aufgenommen werden mussten oder aufgrund von Infektionen verstarben, bei den Patientengruppen mit und ohne Infektionsprophylaxe nicht signifikant unterschiedlich. Die Autoren fordern zu recht prospektive und randomisierte Studien, um den genauen Stellenwert einer antiinfektiösen Prophylaxe zu etablieren.
„Derzeit kann keine generelle Empfehlung für eine antiinfektiöse Prophylaxe gegeben werden.“ Dr. Florian Nolte
Die Prognose von Patienten mit primärem Versagen auf 5-Azacytidin oder von Patienten, die im Verlauf refraktär werden, ist schlecht. Das mediane Überleben dieser Patienten liegt bei ca. 4–6 Monaten. Ob in dieser Situation eine Umstellung auf die ebenfalls demethylierende Substanz Decitabin, die in Europa bislang nur für die Indikation AML zugelassen ist, sinnvoll ist, wurde von einer amerikanischen Arbeitsgruppe untersucht, die retrospektiv 22 Patienten mit MDS oder akuter myeloischer Leukämie (AML) analysiert hat. Hier zeigte sich, dass alle Patienten, die nach 5-Azacytidinversagen auf Decitabin umgestellt worden waren, refraktär auf die Behandlung waren oder nach einem Median von 2 Zyklen progredient waren [16]. Allerdings wurden auch Daten präsentiert, die den gegenteiligen Schluss zulassen, nämlich dass Decitabin, gefolgt von 5-Azacytidin, durchaus erfolgversprechend sein kann [17].
„Die Datenlage zur sequenziellen Salvagetherapie mit zwei demethylierenden Substanzen ist schwach. Prospektive, randomisierte Studien wären wünschenswert.“ Dr. Florian Nolte
Für Patienten mit 5-Azacytidinversagen scheinen erfreulicherweise einige Substanzen identifiziert worden zu sein, die hoffnungsvoll stimmen. So wurden zum Beispiel Phase-I-II-Daten zur Wirksamkeit von Rigosertib bei Patienten, die entweder refraktär auf demethylierende Substanzen waren oder ein Rezidiv unter Therapie erlitten hatten, mit diesem Multi-Kinase/PI3-Kinase-Inhibitor behandelt. Es wurden insgesamt 21 Patienten behandelt, deren medianes Alter bei 79 Jahren lag, die Mehrheit der Patienten hatte eine sekundäre AML aus MDS. Rigosertib wurde in unterschiedlichen Dosierungen (min. 650 mg bis max. 1.700 mg) alle 2 Wochen über 72 Stunden als kontinuierliche Infusion gegeben. Insgesamt zeigten 50 % der auswertbaren Patienten (n = 18) ein zytologisches Ansprechen (Knochenmark oder peripheres Blut) oder eine stable disease. Das Gesamtüberleben der Patienten, die eine CR oder PR im Knochenmark erreichten, war signifikant verlängert im Vergleich zu Patienten, die dies nicht erreichten (10,1 versus 2 Monate) [18].
Demethylierende Substanzen scheinen – sei es als Bridging vor Transplantation [19], Maintentancen [20] oder Salvagetherapie im Rezidiv [21] nach Transplantation – im Setting der allogenen Stammzelltransplantation bei MDS Potenzial zu haben, allerdings fehlen prospektive, randomisierte Studien, die eine belastbare Aussage zum Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation insbesondere bei älteren Patienten im Vergleich zu demethylierenden Substanzen erlauben.
6. bis 9. Dezember, Orlando
Der 67. Kongress der American Society of Hematology (ASH) wurde vom 6. bis 9. Dezember in Orlando abgehalten und verdeutlichte eindrucksvoll das rasante Fortschreiten der onkologischen Forschung. Besonders im Bereich des multiplen Myeloms wurden zahlreiche innovative Therapiekonzepte und Technologien präsentiert, die einen entscheidenden Schritt hin zu individuellen und effektiven Behandlungsstrategien markieren.
9. bis 12. Dezember, San Diego, USA
Weg von den Standards hin zu individuellen Therapien: neue therapeutische Strategien für die Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie und follikulärem Lymphom Mit der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) fand 2023 vom 9. bis 12. Dezember der weltweit wichtigste und umfassendste Kongress in der hämatologischen Onkologie in San Diego und virtuell statt. Internationale Experten haben sich in zahlreichen Sitzungen zu den neuesten Forschungsergebnissen sowie den aktuellsten Diagnostik- und Therapieansätzen auf dem Gebiet ausgetauscht. Unser Experte hat für Sie die wichtigsten Fakten vom ASH-Kongress zu den Indikationen indolente Lymphome und CLL zusammengefasst.
Sponsor wird geladen…
