Kernfakten des Kongresses fürHämato-OnkologieFachkräfte
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Dr. med. Rolf Mahlberg, Klinikum Mutterhaus der Borromäerinnen, Trier
In den letzten 10–15 Jahren wurden signifikante Fortschritte im Verständnis der Biologie von Lymphomen gemacht. So führte zum Beispiel die Aufnahme von Rituximab in die First-Line-Therapie zu deutlich effektiveren Behandlungsmöglichkeiten. Etablierte Chemo-/Immuntherapien gehen aber mit erheblicher Toxizität einher. Und bei aggressiven Lymphomen sind immer noch Fragen offen, so zum Beispiel wie moderne prognostische Faktoren für individualisierte Therapien genutzt werden können und welche therapeutischen Möglichkeiten bei Patienten mit ungünstigen genetischen Profilen noch zur Verfügung stehen.
Während der diesjährigen Tagung der American Society of Hematology (ASH) wurden zum Thema Lymphome aktuelle Daten präsentiert, die sich dieser Problematik angenommen hatten. Sie wiesen auf vielversprechende neue Therapieoptionen hin, die immer mehr auf die klassischen Zytostatika verzichten können. So sind besonders der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib und der Immunmodulator Lenalidomid Kandidaten, denen in diesem Zusammenhang während der diesjährigen ASH-Tagung ganz besondere Aufmerksamkeit geschenkt wurde.
Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) gehört zu den Tyrosinkinasen der Tec-Familie, die vor allem in B-Zellen exprimiert ist. BTK übernimmt wichtige Funktionen in der Amplifikation von Signalen von mehreren Rezeptoren an der Zelloberfläche und bei der Vermittlung des B-Zell-Rezeptor-Signals ins Zellinnere, und das sowohl bei gesunden als auch bei entarteten B-Zellen. Die meisten B-Zell-Tumoren sind im Hinblick auf Proliferation und Überleben abhängig von der BTK. Insofern verspricht sich die Fachwelt viel von Inhibitoren dieses Signalwegs, unter anderem auch bei B-CLL- und Mantelzelllymphomen, zumal herkömmliche Chemotherapiebasierte Behandlungsoptionen teilweise mit erheblichen Nebenwirkungen einhergehen.
Chemoimmuntherapie-Kombinationen wie Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab haben die Therapieergebnisse der CLL besonders bei jüngeren, fitten Patienten erheblich verbessert. Für ältere Patienten gehen diese Therapien aber teilweise mit kaum zu tolerierenden Nebenwirkungen einher. Außerdem kommt es nicht selten zu Rückfällen. Das war der Grund für eine multizentrische Phase-I/II-Studie mit dem oralen BTK-Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) [1].Ibrutinib fördert bei CLL-Zellen die Apoptose und verhindert die Migration und die Adhäsion von CLL-Zellen. 116 Patienten mit CLL oder kleinzelligem Lymphom (SLL) wurden entweder in der Erst- oder Zweitlinientherapie mit zwei verschiedenen Dosen Ibrutinib (420 mg/Tag oder 840 mg/Tag) behandelt. Auch Patienten mit erhöhtem genetischem Risiko, wie del17p oder del11q, wurden rekrutiert. Die 31 Patienten in der Erstlinientherapie hatten ein medianes Alter von 71 Jahren, die 85 Patienten in der Rezidiv- oder refraktären Situation (R/R) waren im Median 66 Jahre alt. In den R/R-Gruppen waren 85 % der Patienten unmutiert, 35 % hatten eine del17p- und 39 % eine del11q-Mutation. 32 % hatten in dieser Gruppe ‹ 3 und 68 % >= 3 Vortherapien. Zu hämatologischen Nebenwirkungen der Grade III und IV kam es bei den vorbehandelten Patienten etwas häufiger als bei den nicht vorbehandelten Patienten (13 % vs.6 %). An nichthämatologischen Nebenwirkungen trat häufiger eine Diarrhö auf, die aber selten die Grade III/IV erreichte.
Patienten, die in der First-Line behandelt wurden, wiesen eine ORR-Rate von 68 % auf, rückfällige/refraktäre (R/R) Patienten sogar eine ORR-Rate von 71 %. Nach 26 Monaten waren noch 96 % der nicht vorbehandelten Patienten progressionsfrei und auch 96 % lebten noch. Von den RR-Patienten waren noch 75 % progressionsfrei und 83 % dieser Patienten lebten noch nach 26 Monaten. Mehr als die Hälfte dieser Patienten wies eine del17p-Mutation auf. Auch nach zwei Jahren kontinuierlicher Ibrutinib-Monotherapie waren keine Sicherheitsprobleme aufgetreten.
In einer weiteren Studie wurden diese positiven Ergebnisse zum BTK-Inhibitor Ibrutinib bestätigt [2]. In der Studie von Burger und Kollegen wurde der BTK-Inhibitor in Kombination mit Rituximab (IR) bei CLL-Patienten mit hohem Risiko eingesetzt. Die Hochrisikosituation definierte sich folgendermaßen:
Ibrutinib (375 mg/m2) wurde kontinuierlich einmal am Tag oral und Rituximab (375 mg/m2) im ersten Monat wöchentlich und in den Monaten 2–6 nur noch einmal pro Monat appliziert. Innerhalb der Monate 3–6 wurde bei 83 % der Patienten ein Gesamtansprechen (OR) erreicht. Besonders auffällig war die Verbesserung des Zielkriteriums TTF (Zeit bis zum Fehlschlagen der Therapie) unter der Therapie mit IR im Vergleich zu einer bisher üblichen Rezidivtherapie der 17p-Mutation (s. Abb. 1).
Nebenwirkungen waren auch in dieser Studie häufig (25 %) Diarrhö, aber überwiegend der Grade I und II, und Anämien, die aber nur selten (‹ 5 %) Grad 4 erreichten. Häufig ist eine transiente Lymphozytose bei Beginn der Therapie, die ungefähr 8 Wochen andauert.
Fazit:
In diesen beiden Studien zeigten sich sowohl bei bisher unbehandelten als auch bei rezidivierten und refraktären Patienten unter Ibrutinib hohe Ansprechraten in der Behandlung der CLL, was allerdings noch in weiteren Studien bestätigt werden sollte.
„Die Daten zum progressionsfreien und Gesamtüberleben in der Hochrisikogruppe sind die besten, die bisher je erzielt wurden. Sie könnten nach Bestätigung in Phase-III-Studien die Therapiealgorithmen der CLL verändern.“ Dr. Rolf Mahlberg
In einer internationalen multizentrischen Phase-II-Studie hatten Michael Wang und Kollegen den Einsatz von Ibrutinib in der Behandlung des rezidivierten und refraktären Mantelzelllymphoms überprüft. Erste Zwischenergebnisse wurden jetzt in Atlanta vorgestellt [3]. Die Patienten in dieser Studie werden mit 560 mg Ibrutinib täglich bis zur Progression behandelt. Eingeschlossen sind 122 Patienten, davon 65 Bortezomib-naive sowie 58 Patienten völlig ohne Vortherapie und 50 Patienten mit mindestens 2 Zyklen Bortezomib in der Vortherapie. Die aktuelle Auswertung bezog sich auf 110 Patienten. Im Median wiesen die Patienten drei Vorbehandlungen auf, 10 % der Patienten waren sogar schon einmal einer Hochdosistherapie unterzogen worden. 23 % hatten in der Vortherapie auch Lenalidomid erhalten. In der Bortezomib-naiven Gruppe zeigte sich ein komplettes Ansprechen (CR) bei 21 %, ein partielles Ansprechen (PR) bei 44 % der Patienten. Das Gesamtansprechen (RR) betrug 65 %. Bei mit Bortezomib vorbehandelten Patienten kam es bei 23 % zu einer CR, bei 49 % zu einer PR, insgesamt betrug die RR 72 %. Auffällig bei den Ansprechraten ist die Tatsache, dass die Anzahl der Vorbehandlungen, der MIPI-Score oder die Frage, ob die Erkrankung bisher refraktär war oder nicht, keine Rolle zu spielen scheint. Die Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,8–1,9 Monate, die bis zum Erreichen einer CR 3,9–5,6 Monate. Das PFS liegt im Median bei 13,9 Monaten und die mediane Ansprechdauer ist noch nicht erreicht.
Fazit:
Mit Ibrutinib lassen sich also auch bei diesem Patientenkollektiv mit niedriger Toxizität sehr hohe Ansprechraten erreichen. Das würde bei Bestätigung dieser Daten in weiteren Studien eine ganz erhebliche Verbesserung der Prognose für diese fast hoffnungslose Patientengruppe bedeuten.
Die Therapie des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DBLC) stellt immer noch eine große Herausforderung für die Hämatologie dar, zumal es potentiell auch verschiedene molekulare Subtypen zu berücksichtigen gilt. Eine Arbeitsgruppe um Wilson hatte den Einsatz von Ibrutinib bei diesem aggressiven NHL untersucht [4]. 70 Patienten mit neu diagnostiziertem DBLC erhielten 560 mg Ibrutinib oral täglich bis zur Progression. Eine Stratifikation der Patienten nach ABC (aktivierter B-Zell)-Typ und GCB (Keimzentrumstyp) des DLBCL wurde durchgeführt. Die Patienten hatten im Mittel drei Vortherapien, 23 % eine Hochdosistherapie und 54 % zeigten eine refraktäre Erkrankung. Die Patienten waren im Median 62 Jahre (ABC) und 65 Jahre (GCB) alt.
Das Auftreten von Grad 3–4-Toxizitäten lag bei weniger als 10 % in den einzelnen Toxizitätsgruppen. Die Ansprechraten unterschieden sich in der ABC-Gruppe und der GCB-Gruppe (ABC-Gruppe: CR: 17 %, PR: 24 %, RR: 41 %; GCB-Gruppe: PR: 5 %). Das mediane Überleben betrug in der ABC-Gruppe 9,76 Monate und in der GCB-Gruppe 3,35 Monate.
Auffällig ist hier, dass die Ansprechrate weitgehend auf die Patienten mit dem DLBCL vom ABC-Typ beschränkt ist. Die Mutationsanalyse zeigt, dass ein CD79B-mutiertes Lymphom eine hohe Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Ansprechens zeigt, wobei diese Mutation für die Wirkung nicht unabdingbar ist. Card11-mutierte Lymphome sind gegen die Therapie mit Ibrutinib offensichtlich resistent.
Fazit:
Die Daten, die zu Ibrutinib bei der CLL, dem Mantelzelllymphom sowie dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom vorgestellt wurden, sind allesamt ermutigend. Patienten, die in einer therapeutisch ausweglosen Situation sind, kann bald vielleicht eine wirksame und nebenwirkungsarme Therapie angeboten werden.
„Ibrutinib könnte zum Imatinib der CLL werden.“ Dr. Rolf Mahlberg
Der Immunmodulator Lenalidomid ist bisher zugelassen für die Therapie des multiplen Myeloms. Basierend auf der Annahme, dass Lenalidomid auch bei Lymphomen wirksam ist, wurden bei der ASH-Tagung einige Studien zum Einsatz von Lenalidomid bei Lymphomen präsentiert. So wurden in einer Phase-II-Studie Patienten mit dem Rezidiv einer CLL mit der Kombination aus Lenalidomid und Ofatumumab behandelt [5]. Ofatumumab, ein vollständig humanisierter CD20-AK, ist wirksam bei der rezidivierten CLL. Bereits in vitro zeigte die Kombination von Ofatumumab und Lenalidomid einen Therapiesynergismus, ohne dass hier eine überlappende Toxizität zu erwarten ist. In der Phase-II-Studie von Ferrajoli et al. betrug die Startdosis Ofatumumab 300 mg, die Folgedosis 1.000 mg. Lenalidomid wird von Tag 9 bis zur Progression mit 10 mg täglich verabreicht. Das Patientenalter lag im Median bei 64 Jahren, und bereits alle Patienten hatten eine Therapie mit FC-Rituximab in der Vorgeschichte. Bei 34 ausgewerteten Patienten war bei 24 % eine CR und bei 44 % eine PR mit einer Gesamtansprechrate von 68 % erzielt worden. Das mediane PFS betrug 16 Monate, das 2-Jahres-Überleben 73 %. An Nebenwirkungen traten Neutropenien (53 %), Thrombozytopenien (12 %) und Infektionen (alle Formen: 41 %, VTE: 1 %) auf.
Beim Vergleich dieser Daten mit einer Studie aus den Jahren 2008–2009, die eine Kombination aus Rituximab und Lenalidomid untersuchte, fällt auf, dass bei einem vergleichbaren Patientenkollektiv in der Rituximab-Kombination nur eine CR-Rate von 12 % erreicht wurde. In dieser Studie mit der Kombination aus Lenalidomid und Ofatumumab hingegen war die CR-Rate mit 24 % doppelt so hoch. PFS und OS waren allerdings in beiden Studien vergleichbar.
„Die Kombination aus Lenalidomid und Ofatumumab stellt eine sichere und gut wirksame Behandlungsalternative in der Therapie der rezidivierten CLL dar, die in weiteren Studien untersucht wird.“ Dr. Rolf Mahlberg
103 Patienten mit indolenten NHL (SLL, Marginalzonenlymphom und FL) schlossen Fowler et al in eine Phase-II-Studie ein und behandelten sie mit der Kombination aus Lenalidomid und Rituximab [6]. Die Gesamtansprechrate (ORR) aller Patienten betrug 90 %. Bei den Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) ist die Ansprechrate hoch – unabhängig vom FLIPI- Score oder den GELF-Kriterien zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Nach Beendigung der Therapie zeigen fast alle FL-Patienten eine molekulargenetische komplette Remission (CR), untersucht durch eine BCL-2-PCR. 45 Patienten hatten zu Therapiebeginn ein positives PET. 42 Patienten erreichten ein komplettes metabolisches Ansprechen. Bei einer medianen Verlaufsbeobachtung von 22 Monaten waren 83 % aller Patienten noch progressionsfrei, bei FL-Patienten sogar 89 % (s. Abb. 2). Nebenwirkungen waren eine Grad-3-Neutropenie (40 %), Thrombopenie (4 %), Rash (8 Patienten), Muskelschmerzen (7 Patienten). 6 Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.
Fazit:
Diese Kombination stellt eine hochaktive Therapie der Patienten mit indolentem Lymphom dar. Die Rate an kompletten Remissionen mit langer Dauer ist hoch. Aktuell laufen Studien, die dieses Protokoll mit traditionellen Immunchemotherapieprotokollen vergleichen.
Neben der Kombination aus Lenalidomid und Rituximab ist auch die Kombination aus Lenalidomid und R-CHOP (R2CHOP) gut verträglich und effektiv in der Erstlinientherapie aggressiver B-NHL [7]. Dies demonstrierten die Ergebnisse einer Phase-II-Studie aus der Mayo-Klinik mit 51 Patienten mit DLBCL oder follikulärem Lymphom Grad 3, die auf dem ASH-Kongress präsentiert wurden. Es ließen sich mit dieser Kombination sehr gute Ansprechraten erzielen (CR: 83 % und PR: 15 %, PD: 2 %).
Zum Vergleich erfolgte eine Case-matched-Kontrolle mit einem aktuellen Patientenkollektiv der Mayo-Klinik, das nur mit R-CHOP behandelt wurde. Das PFS ist in der nachfolgenden Grafik dargestellt (Abb. 3).
Fazit:
Die Therapie mit Lenalidomid und R-CHOP zeigt ein berechenbares Nebenwirkungsprofil, wobei durch die CT-Komponenten natürlich die hämatologische Toxizität zu berücksichtigen ist. Die CR-Rate sowie das PFS sind gerade bei den älteren Patienten mit hohem IPI-Score vielversprechend. Dieser zu erwartende Vorteil in der Therapie muss jedoch in einer Phase-III-Studie bestätigt werden. Lenalidomid scheint insbesondere das Ansprechen des non-GCB-Phänotyps (= ABC-Typ) zu verbessern.
In einer Phase-II-Studie wurde der Einsatz von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzelllymphom, die refraktär oder rückfällig auf Bortezomib waren, untersucht [8]. 134 Patienten mit mindestens zwei Vortherapien bekamen 25 mg Lenalidomid pro Tag (Tag 1–21 in 28-tägigen Zyklen). Das mediane Alter betrug 67 Jahre. 53 % hatten bereits >= 4 Vortherapien erfahren. Bei diesen stark vorbehandelten Patienten betrug die ORR noch 32 % (Investigator Review) beziehungsweise 28 % (unabhängiges Review) mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 18,5 Monaten beziehungsweise 16,6 Monaten (s. Abb. 4). Dabei handelte es sich in 16 % beziehungsweise 8 % um ein komplettes Ansprechen (CR/CRu). Ein solches CR/CRu hielt dann im Median sogar 18,5 beziehungsweise 16,6 Monate an. Nach einem medianen Follow-up von 9,9 Monaten betrug das PFS 3,8 (Investigator) bzw. 4,0 Monate (unabhängiges Review). Das Gesamtüberleben betrug in beiden Reviews 19 Monate. An hämatologischen Nebenwirkungen (Grad III/IV) traten am häufigsten Neutropenie und Thrombozytopenie auf, diese waren aber leicht zu handhaben.
„Es ist bemerkenswert, wie schnell und dauerhaft diese stark vortherapierten Patienten noch auf eine Monotherapie mit Lenalidomid ansprechen.“ Dr. Rolf Mahlberg
Chiappella et al. untersuchten die Kombination aus Rituximab-CHOP21 und Lenalidomid (R2-CHOP21) in einer Phase-II-Studie bei älteren Patienten in der Erstlinientherapie des DLBCL [9]. In diese Studie waren 49 Patienten im Alter von 60–80 Jahren mit R-CHOP21 und Lenalidomid 15 mg an Tag 1–14 therapiert worden. Das mediane Alter lag bei 69 Jahren, PS >= 1: 63 % und IPI high: 61 %. An Toxizitäten traten bei 28 % eine Grad 3+4 Leukopenie, bei 4 % eine febrile Neutropenie, bei 13 % eine Thrombopenie und bei 14 % Infektionen auf. Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen waren nicht zu verzeichnen. Die Ansprechraten unter dieser Kombination waren sehr gut (CR: 86 %, PR: 6 %, RR: 92 %), und nach einem medianen Follow-up von 22 Monaten betrug die 2-Jahres-Überlebensrate 92 %.
Fazit:
Auch diese Studie zeigt – genauso wie die Studie aus der Mayo-Klinik – eine hohe Effektivität für die Kombination aus Lenalidomid mit R-CHOP21 bei dieser älteren Patientengruppe mit hohem IPI. Die Kombination mit Lenalidomid ist sicher; eine unerwartete Toxizität ist nicht aufgetreten. Die Untersuchung der Gruppe mit dem ABC-Typ liegt noch nicht vor, wird jedoch durchgeführt.
Mit den beiden auf dem ASH in vielen Studien untersuchten Medikamenten Lenalidomid und Ibrutinib ändert sich die Welt der Möglichkeiten zur Therapie der malignen Lymphome nachhaltig. Auch wenn es noch der Absicherung in Phase-III-Studien bedarf, eröffnet sich dadurch der Weg einer chemotherapiefreien Behandlung für diese Patienten.
6. bis 9. Dezember, Orlando
Der 67. Kongress der American Society of Hematology (ASH) wurde vom 6. bis 9. Dezember in Orlando abgehalten und verdeutlichte eindrucksvoll das rasante Fortschreiten der onkologischen Forschung. Besonders im Bereich des multiplen Myeloms wurden zahlreiche innovative Therapiekonzepte und Technologien präsentiert, die einen entscheidenden Schritt hin zu individuellen und effektiven Behandlungsstrategien markieren.
9. bis 12. Dezember, San Diego, USA
Weg von den Standards hin zu individuellen Therapien: neue therapeutische Strategien für die Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie und follikulärem Lymphom Mit der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) fand 2023 vom 9. bis 12. Dezember der weltweit wichtigste und umfassendste Kongress in der hämatologischen Onkologie in San Diego und virtuell statt. Internationale Experten haben sich in zahlreichen Sitzungen zu den neuesten Forschungsergebnissen sowie den aktuellsten Diagnostik- und Therapieansätzen auf dem Gebiet ausgetauscht. Unser Experte hat für Sie die wichtigsten Fakten vom ASH-Kongress zu den Indikationen indolente Lymphome und CLL zusammengefasst.
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