Kernfakten des Kongresses fürHämato-OnkologieFachkräfte
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Dr. med. Marc-Steffen Raab, Universitätsklinikum Heidelberg
Die Therapie des multiplen Myeloms (MM) hat sich in den letzten 10 Jahren entscheidend verbessert. Mittlerweile ist bekannt, dass dem MM meist Vorläuferstadien vorausgehen, die als „monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz“ (MGUS) und als „Smoldering Myeloma“ (SMM) bezeichnet werden. Eine Reihe prospektiver Studien zielt darauf ab, neue Therapiestrategien für diese „early Myeloma“ zu entwickeln [1]. Während für jüngere Patienten die Stammzelltransplantation eine wichtige Therapieoption ist, stehen für die meist älteren Patienten inzwischen – neben den herkömmlichen alkylierenden Substanzen – zahlreiche neue Substanzen wie Proteasominhibitoren und immunmodulierende Medikamente zur Verfügung, die die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten bei guter Verträglichkeit verbessert haben. Diese neuen Substanzen können sich auch zum langfristigen Einsatz nach Stammzelltransplantation (SZT) eignen [2, 3].
Zusammen mit den neuen Medikamenten hat die Hochdosistherapie gefolgt von autologer SZT das Überleben von Patienten mit MM signifikant verlängert. Durch eine verbesserte Supportivtherapie konnte dieses Therapieverfahren in den letzten Jahren auch vermehrt älteren Patienten angeboten werden. In einer Analyse von 11.430 autolog transplantierten Patienten erzielten ältere Patienten > 70 Jahre ein ähnliches progressionsfreies Überleben wie jüngere Patienten – bei vergleichbarer Toxizität, wobei eine sorgfältige Patientenselektion in dieser Patientengruppe essentiell erscheint [4]. Jedoch treten neue Medikamente, insbesondere aus der Gruppe der IMiDs sowie der Proteasomeninhibitoren, zunehmend in Konkurrenz zu transplantationsbasierten Strategien.
Als eines der Highlights des diesjährigen ASH präsentierten Facon et al. erste Daten einer großen Phase-III-Studie (MM-020/IFM0701) zum Vergleich Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT) vs. Lenalidomid/Dexamethason (Rd) kontinuierlich bis zur Progression vs. Lenalidomid/Dexamethason (Rd) für 18 28-Tage-Zyklen in der Primärtherapie neu-diagnostizierter, nicht-transplantationsfähiger Patienten [5]. Insgesamt wurde 1.623 Patienten randomisiert, 35 % waren >= 75 Jahre alt, 41 % hatten ein Hochrisikoprofil nach dem International Scoring System (ISS). Bereits in der Interimsanalyse zeigte sich eine deutliche Überlegenheit der kontinuierlichen Gabe von Rd gegenüber 12 Zyklen MPT sowohl hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS, Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 28 %) als auch des Gesamtüberlebens (OS, Risikoreduktion um 22 %). Ebenso fanden sich eine verbesserte Ansprechrate sowie weniger Neutropenien, Polyneuropathien und hämatologische Sekundärneoplasien.
Der Stellenwert von Alkylantien in einer Lenalidomid-basierten Primärtherapie nicht-transplantabler Patienten untersuchten Palumbo et al. in einer Phase-III-Studie [6]. Hier zeigte die Kombination von Lenalidomid/Prednison mit Melphalan (MPR) bzw. Cyclophosphamid (CPR) keinen Vorteil hinsichtlich PFS oder OS im Vergleich zu einer Alkylantien-freien Therapie mit Rd – bei jedoch vermehrter Hämatotoxizität.
Der Frage, ob Lenalidomid möglicherweise die autologe SZT in der Primärtherapie obsolet machen könnte, stellte sich die gleiche Studiengruppe in einer Phase-III-Studie, welche nach Rd-Induktion die SZT gegen eine Konsolidierung mit Cyclophosphamid + Rd (CRd) randomisierte [7]. Auch wenn sich in der bisherigen Nachbeobachtungszeit kein Unterschied im OS abzeichnete, so zeigte sich doch ein signifikant längeres PFS in der Transplantationsgruppe (3-Jahres-PFS 60 % vs. 38 %).
Zusammenfassend liegen somit ausgezeichnete Daten für die Lenalidomid-basierte Primärtherapie bei nicht-transplantablen Patienten vor, sodass sich hier neben der autologen SZT, die jüngeren und gesundheitlich stabilen älteren Patienten vorbehalten ist, ein neuer Standard etabliert.
In der Primärtherapie transplantabler Patienten stellt Bortezomib weiterhin einen essentiellen Therapiebestandteil dar. Follow-Up-Daten der HOVON-65/GMMG-HD4-Studie, die eine Induktion mit Bortezomib/Adriamycin/Dexamethason (PAD) gefolgt von SZT und Bortezomib-Erhaltung mit einer Induktion bestehend aus Vincristin/Adriamycin/Dexamethason (VAD) gefolgt von SZT und Thalidomid-Erhaltung verglich, zeigten eine höhere Rate kompletter Remissionen sowie ein signifikant verlängertes PFS und OS im Bortezomib-Arm [8]. Dieser Effekt war bei Patienten mit initialer Niereninsuffizienz besonders ausgeprägt.
In der Gruppe nicht-transplantabler Patienten > 75 Jahre wurden Daten zum Vergleich Bortezomib/Prednison (VP) vs. Cyclophosphamid + VP bzw. Melphalan + VP präsentiert [9]. Hier konnten die Autoren keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich PFS und OS zwischen den verschiedenen Regimen feststellen, allerdings wurden bei den Melphalan-behandelten Patienten eine erhöhte Toxizität und häufigere Therapieunterbrechungen beobachtet.
Der irreversible Proteasominhibitor Carfilzomib wurde in zwei Phase-II-Studien in der Kombination mit Cyclophosphamid/Dexamethason (CCd) [10] bzw. Lenalidomid/Dexamethason (CRd) [11] untersucht. In beiden Studien zeigte sich ein rasches und tiefes Ansprechen mit Erreichen einer mindestens partiellen Remission nach vier Zyklen in 92 % (CCd) bzw. 97 % (CRd) (Abb. 1) bei guter Verträglichkeit, insbesondere ohne Polyneuropathien >= Grad 3.
Phase-I/II-Daten zu Ixazomib, einem oralen Proteasominhibitor, konnten in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason ein gutes Ansprechen zeigen mit einer mindestens partiellen Remission in 93 % der evaluierbaren Patienten – bei adäquater Verträglichkeit [12].
Die Durchführung einer Erhaltungstherapie nach autologer SZT kann einen signifikanten Überlebensvorteil bedeuten. Zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie wurden zum einen Follow-Up-Daten der IFM2005-02-Studie präsentiert, welche zwischen einer Erhaltung mit Lenalidomid vs. Placebo randomisierte [13]. Hier zeigte sich zwar ein signifikant längeres PFS im Lenalidomid-Arm, welches jedoch aufgrund eines deutlichen kürzeren zweiten PFS (d. h. PFS nach erstem Rezidiv) keinen Gesamtüberlebensvorteil zur Folge hatte. Auch wurden gehäuft Sekundärneoplasien beobachtet. Darüber hinaus wurde eine Metaanalyse verschiedener randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien zur Lenalidomid-Erhaltung vorgestellt, in der neben einer deutlichen Verbesserung des PFS auch ein längeres OS durch die Lenalidomid-Erhaltungstherapie gezeigt wurde (Abb. 2) [14].
Ebenfall untersucht wurde in einer Phase-II-Studie eine Erhaltungstherapie mit Ixazomib plus Lenalidomid [15]. Dabei zeichnete sich eine adäquate Verträglichkeit der Kombinationsbehandlung ab.
Fazit
„Lenalidomid und Dexamethason könnte sich somit auch in Europa in der Erstlinientherapie etablieren.“ Dr. Marc-Steffen Raab
Nachdem sich in den letzten Jahren die vormals „Neuen Substanzen“ Bortezomib und Lenalidomid endgültig in der Erstlinientherapie etabliert haben, ist es für die Therapie des rezidivierten Patienten sehr erfreulich, dass nun weitere Medikamente den Schritt in den klinischen Alltag oder zumindest in fortgeschrittene klinische Studien geschafft haben.
In der zweiten Generation ihrer jeweiligen Substanzklasse wurden in den letzten Monaten der Proteasominhibitor Carfilzomib (USA) und der Immunmodulator Pomalidomid (USA und Europa) zur Therapie des mit Bortezomib und Lenalidomid vorbehandelten Myeloms zugelassen. Aus der insbesondere für Europa zulassungsrelevanten MM-003-Studie, die Pomalidomid/Dexamethason mit hochdosiertem Dexamethason bei meist doppelt refraktären Patienten untersuchte, wurden finale Daten vorgestellt. Das verlängerte Gesamtüberleben mit Pomalidomid bestätigte sich sowohl in der Gruppe der Standardrisikopatienten als auch in der mit zytogenetischem Hochrisiko (Hochrisiko: 10 vs. 5 Monate; Standardrisiko: 14 vs. 10 Monate). Die Nebenwirkungen unter Pomalidomid waren vergleichbar mit den Erfahrungen, die bereits von Therapien mit Lenalidomid bekannt sind [16].
In einer weiteren Studie wurde die Kombination aus Pomalidomid und Dexamethason zusammen mit Carfilzomib bei intensiv vorbehandelten Patienten untersucht. Interessanterweise konnten alle drei Substanzen in der etablierten Dosierung kombiniert werden (Carfilzomib 20/27 mg/m², Pomalidomid 4 mg, Dexamethason 40 mg). Bei im Median mit 6 (2–15) Therapielinien vorbehandelten Patienten konnte ein mindestens minimales Ansprechen (MR) in 81 % und eine mindestens partielle Remission in 64 % der Fälle erreicht werden – bei einem medianen Gesamtüberleben von 16 Monaten [17].
Eine mit vielversprechenden neuen Ansätzen gut gefüllte Pipeline ist auch weiterhin essentiell für unsere Patienten mit multiplem Myelom. Unter den sogenannten kleinen Molekülen („small molecules“) ist hier sicher der Kinesin-Inhibitor Filanesib (Arry-520) erwähnenswert, der sowohl allein [18] als auch in Kombination mit Bortezomib [19] oder Carfilzomib [20] bei sehr intensiv vorbehandelten Patienten (6 bzw. 4 Therapielinien) beachtliche Ansprechraten von bis zu 58 % mit mindestens einer MR erreichte. An Nebenwirkungen fiel bisher eine Hämatotoxizität auf, die eine prophylaktische G-CSF-Gabe erforderte.
Der orale HDAC-Inhibitor Panobinostat hingegen hat offenbar seine Feuerprobe in einer großen randomisierten Zulassungsstudie in Kombination mit Bortezomib bestanden, soweit dies aus einer Pressemitteilung der Herstellerfirma hervorgeht. Die eigentlichen Daten zu dieser Studie sind jedoch wohl erst im Laufe des Jahres 2014 zu erwarten. Ergebnisse zu der Kombination von Panobinostat und Carfilzomib bei Patienten mit im Median 3 Vortherapielinien, inklusive Bortezomib und Lenalidomid, weisen jedoch auf eine vielversprechende Option mit einem Gesamtansprechen von 64 % hin [21].
Eine völlig neue Gruppe von Therapeutika für die Therapie des multiplen Myeloms stellen die monoklonalen Antikörper dar. Während von den Zulassungsstudien mit Elotuzumab/Lenalidomid noch keine Daten zu erfahren waren, zeichnete sich zuletzt insbesondere für Daratumumab, einem Antikörper gegen den Plasmazellmarker CD38, eine erfreuliche Wirksamkeit ab. Aktuell wurden erste Ergebnisse für den ebenfalls gegen CD38 gerichteten Antikörper SAR650984 präsentiert, der auch Aktivität in der alleinigen Anwendung zeigte und mit dem in der Zieldosis eine Ansprechrate von über 30 % erzielt werden konnte [22]. Ein weiterer Antikörper (MOR202) gegen das gleiche Molekül (CD38), ist ebenfalls in klinischer Entwicklung, Ergebnisse wurden jedoch noch keine präsentiert.
Auch gegen den Myelomzellmarker CD138 wird ein Antikörper entwickelt, der mit einem zytotoxischen Agens (Ravtansin) gekoppelt ist. Indatuximab (BT062) erwies sich in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason in einer Phase-II-Studie als wirksam – mit einem Gesamtansprechen von 78 % und überwiegend hämatologischen Nebenwirkungen [23].
In teilweise noch sehr frühen Studien werden eine Reihe weiterer interessanter Substanzen untersucht, wie z. B. Rocilinostat [24], Veliparib [25], Afuresertib [26], LGH447 [27] und viele mehr, von denen erste Ergebnisse bereits dieses Jahr präsentiert wurden, für die belastbare Aussagen auf Basis größerer Patientenzahlen jedoch erst bei den kommenden Kongressen zu erwarten sind.
Fazit
„Es zeigt sich eine erfreulich gut gefüllte Pipeline an neuen Therapieansätzen für rezidivierte und refraktäre Patienten.“ Dr. Marc-Steffen Raab
6. bis 9. Dezember, Orlando
Der 67. Kongress der American Society of Hematology (ASH) wurde vom 6. bis 9. Dezember in Orlando abgehalten und verdeutlichte eindrucksvoll das rasante Fortschreiten der onkologischen Forschung. Besonders im Bereich des multiplen Myeloms wurden zahlreiche innovative Therapiekonzepte und Technologien präsentiert, die einen entscheidenden Schritt hin zu individuellen und effektiven Behandlungsstrategien markieren.
9. bis 12. Dezember, San Diego, USA
Weg von den Standards hin zu individuellen Therapien: neue therapeutische Strategien für die Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie und follikulärem Lymphom Mit der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) fand 2023 vom 9. bis 12. Dezember der weltweit wichtigste und umfassendste Kongress in der hämatologischen Onkologie in San Diego und virtuell statt. Internationale Experten haben sich in zahlreichen Sitzungen zu den neuesten Forschungsergebnissen sowie den aktuellsten Diagnostik- und Therapieansätzen auf dem Gebiet ausgetauscht. Unser Experte hat für Sie die wichtigsten Fakten vom ASH-Kongress zu den Indikationen indolente Lymphome und CLL zusammengefasst.
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