ASH 2025
6. bis 9. Dezember, Orlando
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hematooncology
wissenschaftliche Highlights mitExpertenmeinungen zur Praxisrelevanz
PROFESSIONELL – AKTUELL – PRAXISRELEVANT
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Dr. med. Thomas Schroeder, Universitätsklinikum Düsseldorf
Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind klonale hämatopoetische Systemerkrankungen mit sehr heterogenen klinischen und prognostischen Eigenschaften. Die verschiedenen Formen der MDS lassen sich morphologisch und anhand typischer genetischer Veränderungen differenzieren, was prädiktiv für den klinischen Verlauf der Erkrankung ist und zu neuen, prognostisch relevanten Klassifikationen führt (z. B. IPSS-Score-Update) [1, 2, 3]. Gerade durch den Einsatz kombinierter moderner Methoden zum Nachweis genetischer Veränderungen wie Chromosomenanalysen, die Polymerasekettenreaktion (PCR) und Hochdurchsatz-Sequenzierungen (NGS) lassen sich patienten- oder subtypenspezifische Polymorphismen einzelner Nukleotide (SNPs), Variationen in der Kopienzahl (CNVs) oder individuelle Mutationen nachweisen, die prognostisch relevant sind oder für den Nachweis minimaler Resterkrankung im Verlauf der Erkrankung verwendet werden können [4].
Ein großer Teil der diesjährigen Beiträge befasste sich mit der pathogenetischen und prognostischen Rolle neu entdeckter Mutationen für den Krankheitsverlauf. Der Fokus der klinisch orientierten Beiträge lag vor allem auf der Optimierung der Therapie mit Azacitidin als Monotherapie oder in Kombination mit einem zweiten Medikament wie Vorinostat oder Lenalidomid – mit dem Ziel, das Ansprechen zu verbessern. Zudem wurde Azacitidin in verschiedenen, meist prognostisch ungünstigen MDS-Subgruppen spezifisch getestet. Fortsetzung fand auch die Diskussion, wie Azacitidin im Rahmen der allogenen Blutstammzelltransplantation möglichst optimal einzusetzen ist. Neue Substanzen zur Behandlung der MDS wurden nicht vorgestellt.
Durch die Einführung von Sequenzierungstechniken mit stetig verbesserter Auflösung können immer wieder neue Mutationen (z. B. RNA-Helicase, Cohesin-Mutationen) in großen Patientengruppen gefunden werden. Dadurch verbessert sich einerseits das Verständnis der MDS-Pathogenese, andererseits hofft man, diese Methoden für die Diagnostik, Prognostik und Therapieprädiktion einsetzen zu können. In diesen Daten spiegelt sich auch die klinische Heterogenität der MDS wider. Es wird daher wahrscheinlich nicht gelingen, die Prognose oder den Erfolg einer Therapie mit einer spezifischen Mutation vorherzusagen. Vielmehr wird die Kombination mehrerer Marker erforderlich sein.
Einen ersten Ansatz stellte die Arbeitsgruppe aus Cleveland vor [5]. Nach dieser Arbeit könnten ASXL1- in Kombination mit Cohesin-Mutationen als Prädiktoren für das Ansprechen auf hypomethylierende Substanzen wie z. B. Azacitidin fungieren.
Jedoch bedarf es zunächst einer Validierung der molekularen Daten in unabhängigen Patientengruppen. Erschwerend kommt hinzu, dass die Vergleichbarkeit zwischen europäischen und amerikanischen Patientengruppen nicht immer möglich scheint, da einerseits in den USA z. B. Azacitidin auch für Patienten mit Low- und Intermediate-1-IPSS zugelassen ist und andererseits die untersuchten Kollektive teilweise auch mit dem in Europa nicht zugelassenen Decitabin behandelt wurden. Die Umsetzung der neuen Erkenntnisse in den klinischen Alltag ist daher derzeit noch erschwert. Die International Working Group (IWG-MDS) arbeitet jedoch an einer einheitlichen Integration der molekularen Daten in Prognosesysteme.
Fazit
Für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS wurden keine neuen Therapieoptionen vorgestellt. Nach der diesjährigen Zulassung von Lenalidomid für Patienten mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko in Verbindung mit einer isolierten Deletion 5q befassten sich mehrere retrospektive Beiträge mit der Auswertung der Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser Substanz. Die Daten bestätigen, dass die Balance zwischen Effektivität und Verträglichkeit gegeben ist: Mehr als 80 % der Patienten mit solitären Deletionen am langen Arm von Chromosom 5 erreichten unter Lenalidomidbehandlung zytogenetische Remissionen, die durchschnittlich 10 Monate anhielten. Die so behandelten Patienten wiesen ein geringes Risiko auf, eine sekundäre AML zu entwickeln und sie waren weniger häufig transfusionspflichtig, was wiederum direkt mit dem Überleben korrelierte [6, 7, 8, 9].
„Das Fehlen neuer MDS-spezifischer Medikamente erfordert die Optimierung der vorhandenen Therapieoptionen für Hochrisiko-Patienten.“ Dr. Thomas Schroeder Azacitidin gilt als Goldstandard für Patienten mit fortgeschrittenem MDS. Dennoch sprechen nur etwa 15–30 % der Patienten im Sinne einer partiellen oder kompletten Remission auf die Therapie an und das mediane Überleben mit 24 Monaten ist ebenfalls nicht zufriedenstellend [10]. In zwei Beiträgen wurde gezeigt, dass Azacitidin als Erst- oder Rezidivmonotherapie auch bei den prognostisch eher ungünstigen Subgruppen mit Chromosom 3q-Veränderungen und bei Patienten mit begleitender Knochenmarkfibrose zu moderaten Ansprechraten führen kann [11, 12].
Da keine neuen Substanzen zur Behandlung von Hochrisiko-Patienten verfügbar sind, wird derzeit versucht, das Therapieansprechen und Überleben durch Kombination synergistisch wirksamer Substanzen zu steigern. Vielversprechende Daten einer Phase-II-Studie zur Kombination mit dem HDAC-Inhibitor Vorinostat stellte Silverman et al. vor [13]: Die Kombination der Substanzen war gut verträglich und führte zu einer Gesamtansprechrate von 70 % (23 von 33 Patienten), davon erreichten 42 % (14 von 33) der Patienten eine komplette bzw. inkomplette Remission. Auch das Gesamtüberleben war vielversprechend mit aktuell 21 Monaten auf die Gesamtgruppe bezogen, wobei sogar in dem Dosisarm mit der klassischen Azacitidin-Dosis ein Überleben von 37 Monaten erreicht wurde.
Drei weitere Arbeitsgruppen untersuchten die Kombination aus Azacitidin mit Lenalidomid [14, 15, 16]. Die Daten der meist prognostisch ungünstigen Subtypen zeigten eine akzeptable Verträglichkeit bei gleichzeitig relevantem Therapieansprechen zwischen 20–75 % (Tab. 1).
Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse bei Kombinationstherapien von Azacitidin mit Vorinostat oder Lenalidomid initiierte die MDS-Intergroup eine dreiarmige randomisierte Studie: In den USA wird aktuell Azacitidin-Monotherapie mit den Kombinationen Azacitidin + Vorinostat bzw. Azacitidin + Lenalidomid verglichen. Die Vorstellung der Studienergebnisse wird voraussichtlich beim ASH 2014 erfolgen.
Eine weitere Option, das Therapieansprechen und gleichzeitig die Akzeptanz der Behandlung durch die Patienten zu verbessern, könnte die orale Verabreichung von Azacitidin sein. Die gute Wirksamkeit des Medikaments (Gesamtansprechen 50 %, komplette Remissionsrate 22 %) scheint hierbei, eventuell bedingt durch die prolongierte Exposition, weiterhin gegeben [17].
Die Bedeutung pharmakologischer Mechanismen bei der Behandlung mit Azacitidin bzw. Decitabin im Vergleich zu klassischen Medikamenten wie Cytarabin wurde in einem „Educational“ [18] betont, wenngleich die Rolle der neuen (kombinierten) hypomethylierenden Substanzen beispielsweise bei der Umgehung möglicher Resistenzen aus pharmakologischer Sicht derzeit noch unklar ist.
„Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es neben Azacitidin keine medikamentöse Alternative zur Behandlung der fortgeschrittenen MDS.“ Dr. Thomas Schroeder
Fazit
Die Einführung von dosisreduzierten Konditionierungsprotokollen und die daraus resultierende Verminderung der therapieassoziierten Mortalität (TAM) ermöglichen zunehmend auch älteren Patienten den Zugang zur allogenen Blutstammzelltransplantation – die Rezidivrate ist jedoch unverändert hoch. Eine Vorbehandlung der Patienten mit Azacitidin oder Chemotherapie zur Reduzierung der Tumorlast könnte möglicherweise die Rezidivrate nach allogener Blutstammzelltransplantation verringern. Dieser Fragestellung gingen drei Beiträge nach, die zusammen 632 Patienten retrospektiv untersuchten [19, 20, 21]. Tabelle 2 zeigt, dass die Ergebnisse nach allogener Transplantation mit verschiedenen Vorbehandlungen vergleichbar sind, wenngleich Patienten ohne Behandlung möglicherweise bessere Ergebnisse aufweisen. Azacitidin stellt eine gute Alternative zu Chemotherapien dar und kann bei Patienten mit progredienter Grunderkrankung bzw. Wartezeiten bis zur allogenen Transplantation erfolgreich eingesetzt werden [19, 21]. Im Gegensatz hierzu konnte eine andere Gruppe herausarbeiten, dass Patienten am meisten profitieren, wenn sie möglichst umgehend und ohne Vortherapien einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden [20]. Einschränkend sei für alle drei Beiträge erwähnt, dass die Daten retrospektiv ausgewertet wurden und somit eine mögliche einseitige Selektion der Daten vorliegen kann.
Bis prospektive Daten wie zum Beispiel aus der bereits rekrutierenden VidazaAllo-Studie (NCT01404741) zur Verfügung stehen, könnte der von Platzbecker in einem Educational vorgestellte Vorschlag eine praxisnahe Lösung darstellen (Abb. 1) [22]: Dabei werden drei alternative Strategien vorgeschlagen, die je nach Krankheitsaktivität, Risikoprofil, Vorbehandlungen, Allgemeinzustand und Alter der Patienten Behandlungen mit unterschiedlicher Effektivität bzw. Verträglichkeit empfehlen.
Hypomethylierende Substanzen werden zunehmend auch nach einer allogenen Blutstammzelltransplantation eingesetzt. Pusic et al. [23] berichteten über erste Ergebnisse einer Erhaltungstherapie mit Decitabin bei Patienten mit AML oder MDS nach einer allogenen Blutstammzelltransplantation (Beginn Tag +50 bis +100). Bisher wurden 19 Patienten mit Dosen von 5–15 mg/m²/Tag über 5 Tage behandelt. Etwa die Hälfte der Patienten war in der Lage, alle 8 Zyklen zu durchlaufen. Hierbei zeigte sich bei allen Dosisstufen eine akzeptable Verträglichkeit. Die Ergebnisse dieser sowie mehrerer ebenfalls aktuell durchgeführter Studien mit Azacitidin dürften in den nächsten Jahren den Stellenwert einer Erhaltungstherapie nach allogener Transplantation mit hypomethylierenden Substanzen bewertbar machen.
Eine retrospektive Analyse der Deutschen Kooperativen Transplantationsstudiengruppe [24] mit 115 rezidivierten Patienten mit AML oder MDS nach allogener Transplantation zeigte eine vielversprechende Ansprechrate von 34 % (29 % CR und 4 % PR) nach Behandlung mit Azacitidin. Verglichen mit historischen Kontrollen (Zweittransplantation, DLI) erscheint auch die 2-Jahresüberlebensrate von 32 % vielversprechend und lässt Azacitidin als wertvolle Alternative zu den bisherigen Therapieoptionen erscheinen. Insbesondere Patienten mit einer niedrigen Blastenzahl im Knochenmark scheinen von einer Azacitidinbehandlung zu profitieren.
„Hypomethylierende Substanzen vor und/oder nach allogener Blutstammzelltransplantation sind ein wichtiger Bestandteil des Therapiealgorithmus.“ Dr. Thomas Schroeder
Fazit