ASH 2014

Dr. med. Thomas Schroeder, Universitätsklinikum Düsseldorf

In den vergangenen Jahren ist die molekulare Charakterisierung der myelodysplastischen Syndrome (MDS) und akuten myeloischen Leukämien (AML) weit vorangeschritten. Dieses bessere Verständnis der Pathophysiologie der myeloischen Neoplasien scheint – so die Essenz der auf der diesjährigen ASH-Jahrestagung vorgestellten Beiträge – möglicherweise zu neuen zielgerichteten Therapieansätzen zu führen.
Dabei befinden sich Substanzen wie Arsentrioxid zur Erstlinienbehandlung der akuten Promyelozytenleukämie (APL) bereits in der Anwendung bzw. in fortgeschrittener klinischer Prüfung. Letzteres gilt auch für Azacitidin. Hier wurden in mehreren Beiträgen die Ergebnisse einer randomisierten Studie zur Behandlung älterer AML-Patienten vorgestellt.

Erste sehr vielversprechende Ergebnisse von frühen klinischen Phase-I/II-Studien wurden für den Isocitrat-Dehydrogenase-2 (IDH2)-Inhibitor AG-221 zur Behandlung von Patienten mit AML präsentiert.

Auch für MDS-Patienten lassen die auf dem ASH präsentierten Daten auf neue Therapieansätze hoffen. Vielversprechend ist das Medikament ACE-536, das zur Stimulation der Erythropoese bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten eingesetzt wird. Hier könnte unter Umständen auch Lenalidomid eine Option sein. Für die Hochrisiko-MDS-Patienten zeigte sich, dass – anders als erhofft – die Kombination von Azacitidin und Lenalidomid bzw. Vorinostat im Vergleich zur Azacitidin-Monotherapie keinen Vorteil bringt.

Neuer Therapiestandard für Patienten mit Nicht-Hochrisiko-APL

Für Patienten mit AML gab es auf dem diesjährigen ASH zahlreiche Beiträge, die bereits kurz- bis mittelfristig zu Veränderungen im Therapiealgorithmus führen könnten.

So wurden die finalen Ergebnisse der italienisch-deutschen APL0406-Studie für Patienten mit Nicht-Hochrisiko-APL vorgestellt, in der die bisherige Standardtherapie, bestehend aus Chemotherapie und All-trans-Retinsäure (ATRA), mit der chemotherapiefreien Therapie mit ATRA und Arsentrioxid (ATO) verglichen wurde [1]. Die diesjährige Analyse umfasste insgesamt 254 Patienten und ist damit ein Update der bereits vor 2 Jahren auf dem ASH präsentierten und mittlerweile publizierten Daten der ersten 162 Patienten [2]. Die neuen Daten bestätigten, dass die Kombination ATRA-ATO auch bei längerem Follow-Up (Median 36 Monate) der Chemotherapie-basierten Therapie hinsichtlich des primären Endpunktes „ereignisfreies Überleben (EFS)“ überlegen ist (2-Jahres-EFS 98 % vs. 84,9 %; p = 0,0002) (Abb. 1). Dies basiert vor allem auf einer höheren Rezidivinzidenz im Chemotherapiearm (9,4 % vs. 1,1 %; p = 0,005) und dem daraus resultierenden kürzeren krankheitsfreien Überleben. Ebenso war das Gesamtüberleben im ATRA-ATO-Arm signifikant länger (99,1 % vs. 94,4 %; p = 0,01). Auch hinsichtlich der Hämatotoxizität war die ATRA-ATO-Kombination besser. Daher ist die Schlussfolgerung der Autoren gerechtfertigt, dass sich ATRA-ATO als Standardtherapie für die Nicht-Hochrisiko-APL etablieren dürfte.

Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-Inhibition als neues Therapieprinzip

Mit den ersten klinischen Studien und präklinischen Testungen zu den IDH-Inhibitoren AG-221 [3, 4] und AG-120 [5] eröffnet sich für eine Subgruppe von Patienten mit myeloischen Neoplasien möglicherweise ein völlig neuer, vielversprechender Ansatz für eine zielgerichtete Therapie.

Die Enzyme IDH1 und IDH2 sind physiologischerweise Bestandteil des Krebszyklus und vermitteln die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu alpha-Ketoglutarat. „Gain-of function“-Mutationen finden sich bei ca. 10 %–30 % der AML- und bei ca. 10 % der MDS-Patienten und führen zu einer veränderten Enzymfunktion. Hierdurch kommt es zu einer Akkumulation des „Onkometaboliten“ 2-Hydroxyglutarat, welches wiederum eine Hemmung des Enzyms ten-eleven translocation 2 (TET2) und damit eine gesteigerte DNA-Methylierung bewirkt. Dies führt zu einer Blockade der Zelldifferenzierung und stellt einen wesentlichen Pathomechanismus bei den IDH-mutierten myeloischen Neoplasien dar (Abb. 2).

Auf dem diesjährigen ASH wurden nun die ersten Ergebnisse einer Phase-I-Studie präsentiert, welche Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit des ersten oralen IDH2-Inhibitors AG-221 bei Patienten mit IDH2-mutierten myeloischen Neoplasien untersuchte [6]. Aktuell sind 73 Patienten mit einem medianen Alter von 67 Jahren eingeschlossen worden, von denen der Großteil an einer meist rezidivierten bzw. refraktären AML (n = 62) und die anderen 11 Patienten an einem MDS oder einer CMML litten. In dieser prognostisch sehr ungünstigen, vorbehandelten Patientengruppe war das Ansprechen auf eine orale Monotherapie bemerkenswert: Die Gesamtansprechrate der 45 bisher auswertbaren Patienten betrug 56 %. Hiervon erreichten 6 Patienten eine komplette Remission (CR) sowie weitere 9 Patienten eine CR mit nicht-vollständiger hämatopoetischer Erholung. Weitere 10 Patienten erreichten eine partielle Remission, wobei diese zu einer Erholung der peripheren Blutwerte infolge der  Differenzierungsinduktion durch AG-221 führten. Letztere ist auch Ursache für vereinzelt auftretende Hyperleukozytosen, welche zusammen mit Blutungs- und Infektionsereignissen sowie gastrointestinalen Beschwerden die häufigsten, meist nicht schwer ausgeprägten Nebenwirkungen darstellen.

Zusammengefasst wecken die Ergebnisse dieses neuen Therapieprinzips die Hoffnung, dass in näherer Zukunft für die Patientengruppe mit IDH-Mutationen eine gut verträgliche, wirksame orale Monotherapie zur Verfügung stehen könnte.

Azacitidin als Therapieoption für Subgruppen älterer AML-Patienten

Azactidin ist aktuell für die Behandlung von fortgeschrittenen MDS sowie für die AML mit maximal 30 % Blasten zugelassen. In der randomisierten AZA-AML-001-Studie, deren Ergebnisse auf der letzten EHA-Tagung vorgestellt worden waren, wurde bei 488 älteren AML-Patienten (> 65 Jahre) mit > 30 % Knochenmarkblasten eine Behandlung mit Azacitidin mit konventionellen Therapien (best supportive care, low-dose-AraC, intensive Chemotherapie) verglichen. Während in der Gesamtstudie das primäre Studienendziel bisher nicht erreicht wurde, erfolgten nun 2 Subgruppenanalysen.

Die erste Analyse betrachtete die Ergebnisse fokussiert auf die 158 Patienten (33 %), die eine „AML with MDS-related changes“ gemäß WHO-Klasssifikation aufwiesen [7]. Hierbei zeigte sich, dass Azacitidin (12,7 Monate; 95 % KI: 7,2–14,1) verglichen mit konventionellen Therapien (6,3 Monate; 95 % KI: 4,3–9,6) zu einer Verdopplung des medianen Überlebens führte (HR = 0,69; 95 % KI: 0,48–0,98, p = 0,0357). Auch das 1-Jahres-Überleben war in der Azacitidin-Gruppe höher als in der Gruppe mit konventionellen Therapien, auch wenn nur Patienten berücksichtigt wurden, die low-dose AraC erhielten. Interessanterweise unterschieden sich die Ansprechraten zwischen den beiden Studienarmen nicht. Die Therapie mit Azacitidin führte jeweils bei einem Drittel zur Transfusionsfreiheit für Erythrozytenkonzentrate und Blutplättchen.

Die zweite Subgruppenanalyse betrachtete die Ergebnisse der Studie gemäß der verschiedenen zytogenetischen Risikogruppen [8]. Hierbei zeigte sich, dass Azacitidin bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik zu einer Verdopplung des medianen Überlebens verglichen mit den konventionellen Therapieformen führte (6,4 Monate vs. 3,2 Monate; p = 0,019). Somit scheint Azacitidin neben den Patienten mit „AML with MDS-related changes“ insbesondere für AML-Patienten mit Hochrisikozytogenetik eine sinnvolle Behandlungsoption zu sein.

„Für verschiedene AML- und einzelne MDS-Subgruppen sind neue, teils zielgerichtete Therapien möglicherweise in naher Zukunft verfügbar.“ Dr. Thomas Schroeder

Fazit

• Für die Nicht-Hochrisiko-APL etabliert sich ATRA-ATO als neue Standardtherapie.
• Die Daten für den IDH-Inhibitor AG-221 als Therapieoption für Patienten mit IDH-mutierten myeloischen Neoplasien sind vielversprechend.
• Azacitidin ist für ältere Patienten mit „AML with MDS related changes“ und/oder Hochrisikozytogenetik eine relevante Alternative zu den konventionellen Optionen.

MDS – gibt es denn hier auch Neues?

Für die Niedrigrisiko-Patienten kann man diese Frage mit „ja“ beantworten, denn hier scheint sich ein neuer Therapieansatz abzuzeichnen. Im Mittelpunkt zweier Beiträge standen transfusionsbedürftige Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, die auf eine Standardtherapie mit Erythropoetin (EPO) nicht ansprachen bzw. einen hohen endogenen EPO-Spiegel aufwiesen. Als neue Substanz wurde hier von der Deutschen MDS-Studiengruppe die Substanz Luspatercept (ACE-536) untersucht [9]. Diese Substanz ist ein Fusionsprotein, bestehend aus der Rezeptordomäne des Activin-Rezeptor IIb und einem Fc-Teil des humanen IgG und bindet Liganden der TGF-beta-Superfamilie wie GDF-11. Rationale dieses „Ligand-trapping-Approaches“ ist ein gesteigertes Vorkommen der Liganden im MDS-Knochenmark, was inhibierend auf die Erythropoese wirkt. Bisher sind 26 Patienten mit meist hohem Transfusionsbedarf in diese einarmige Phase-II-Dosisfindungsstudie eingeschlossen worden und erhielten das Medikament alle 3 Wochen subkutan appliziert. Die bisherigen Ergebnisse zeigen bei einer guten Verträglichkeit eine dosisabhängige Wirkung, die bei 80 % der Patienten zu einem relevanten Hb-Anstieg mit Rückgang der Transfusionsbedürftigkeit bis hin zur Transfusionsfreiheit (25 %) führte.

Auch die zweite Studie untersuchte transfusionsbedürftige Niedrigrisiko-MDS-Patienten ohne del5q, die nicht auf EPO ansprachen [10]. Diese 239 Patienten erhielten placebokontrolliert Lenalidomid 10 mg/Tag. Damit erreichten 26,9 % das primäre Studienendziel „Transfusionsfreiheit > 56 Tage“ (mediane Transfusionsfreiheit 8 Monate). Weder die Leukämierate noch die Rate an Thrombosen waren im Verumarm höher, jedoch zeigten sich relevante Raten an Grad-3- oder Grad-4-Neutro- und Thrombopenien. Dies stellt daher den Erfolg der Erythrozytentransfusionsfreiheit in Frage.

„Für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS stellt Luspatercept den einzigen wesentlich neuen und vielversprechenden Therapieansatz dar.“ Dr. Thomas Schroeder

Für Patienten mit Hochrisiko-MDS ist die Frage nach neuen Entwicklungen leider mit “nein“ zu beantworten. Basierend auf nicht-randomisierten Studien gab es die Hoffnung, dass eine Kombinationstherapie aus Azacitidin und Lenalidomid oder mit dem HDAC-Inhibitor Vorinostat zu einem besseren Ansprechen und Überleben führt. Dieser Hypothese ging eine Phase-II-Studie der North American Intergroup Study SWOG 1117 nach, in welcher 282 Patienten mit fortgeschrittenem MDS oder CMML mit Azacitidin oder Azacitidin in Kombination mit Lenalidomid oder mit Vorinostat behandelt wurden [11]. Anders als erwartet verfehlte die Studie jedoch ihr primäres Endziel, da – wie Tabelle 1 und Abbildung 3 zeigen – die Kombinationstherapien hinsichtlich der Ansprechraten und des rezidivfreien Überlebens der Monotherapie nicht überlegen waren. Insbesondere im Lenalidomid-Arm traten sogar vermehrt gastrointestinale und kutane Nebenwirkungen auf.

Die Azacitidin-Monotherapie bleibt vorerst der Standard für Patienten mit Hochrisiko-MDS. Dr. Thomas Schroeder

Fazit

• Für Niedrigrisiko-Patienten mit Transfusionsbedarf stellt Luspatercept einen pathophysiologisch sinnvollen Therapieansatz dar.
• Bei Hochrisiko-MDS-Patienten ist die Kombinationstherapie bestehend aus Azacitidin und Lenalidomid oder Vorinostat der Azacitidin-Monotherapie nicht überlegen.

Literatur

1. Platzbecker U, Avvisati G, Ehninger G et al. Improved Outcome with ATRA-Arsenic Trioxide Compared to ATRA-Chemotherapy in Non-High Risk Acute Promyelocytic Leukemia – Updated Results of the Italian-German APL0406 Trial on the Extended Final Series. Blood 2014; 124: Abstract 12.
2. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369: 111-121.
3. Shih AH, Shank KR, Meydan C et al. AG-221, a Small Molecule Mutant IDH2 Inhibitor, Remodels the Epigenetic State of IDH2-Mutant Cells and Induces Alterations in Self-Renewal/Differentiation in IDH2-Mutant AML Model in Vivo. Blood 2014; 124: Abstract 437.
4. Fan B, Chen Y, Wang F et al. Evaluation of Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PKPD) Relationship of an Oral, Selective, First-in-Class, Potent IDH2 Inhibitor, AG-221, from a Phase 1 Trial in Patients with Advanced IDH2 Mutant Positive Hematologic Malignancies. Blood 2014; 124: Abstract 3737.
5. Hansen E, Quivoron C, Straley K et al. AG-120, an Oral, Selective, First-in-Class, Potent Inhibitor of Mutant IDH1, Reduces Intracellular 2HG and Induces Cellular Differentiation in TF-1 R132H Cells and Primary Human IDH1 Mutant AML Patient Samples Treated Ex Vivo. Blood 2014; 124: Abstract 3734.
6. Stein EM, Altman JK, Collins R et al. AG-221, an Oral, Selective, First-in-Class, Potent Inhibitor of the IDH2 Mutant Metabolic Enzyme, Induces Durable Remissions in a Phase I Study in Patients with IDH2 Mutation Positive Advanced Hematologic Malignancies. Blood 2014; 124: Abstract 115.
7. Seymour JF, Döhner H, Butrym A et al. Azacitidine (AZA) Versus Conventional Care Regimens (CCR) in Older Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (>30% Bone Marrow Blasts) with Morphologic Dysplastic Changes: A Subgroup Analysis of the AZA-AML-001 Trial. Blood 2014; 124: Abstract 10.
8. Döhner H, Seymour JF, Butrym A et al. Overall Survival in Older Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) with >30% Bone Marrow Blasts Treated with Azacitidine By Cytogenetic Risk Status: Results of the AZA-AML-001 Study. Blood 2014; 124: Abstract 621.
9. Platzbecker U, Germing U, Giagounidis A et al. ACE-536 Increases Hemoglobin and Reduces Transfusion Burden in Patients with Low or Intermediate-1 Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): Preliminary Results from a Phase 2 Study. Blood 2014; 124: Abstract 411.
10. Santini V, Almeida A, Giagounidis A et al. Efficacy and Safety of Lenalidomide (LEN) Versus Placebo (PBO) in RBC-Transfusion Dependent (TD) Patients (Pts) with IPSS Low/Intermediate (Int-1)-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) without Del(5q) and Unresponsive or Refractory to Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs): Results from a Randomized Phase 3 Study (CC-5013-MDS-005). Blood 2014; 124: Abstract 409.
11. Sekeres MA, Othus M, List AF et al. A Randomized Phase II Study of Azacitidine Combined with Lenalidomide or with Vorinostat Vs. Azacitidine Monotherapy in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML): North American Intergroup Study SWOG S1117. Blood 2014; 124: Abstract LBA-5.