ASH 2015

Dr. med. Hans Salwender, Asklepios Kliniken Hamburg, Altona und St. Georg

In den vergangenen 12 Monaten haben sich die Möglichkeiten der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) gravierend geändert. Zwischen den Jahren 2000 und 2013 hatten wir zur Behandlung des MM neben den „alten“ Alkylantien und Glukokortikoiden im Wesentlichen drei „neue“ Substanzen: Thalidomid, Lenalidomid (welches zunehmend Thalidomid ersetzt) und Bortezomib. Seit 2013 kamen 6 weitere Substanzen hinzu, mit teilweise vollkommen neuen Wirkmechanismen.

Als Erstes wurde Pomalidomid (IMiD der 3. Generation) bereits vor ca. 2 Jahren in Deutschland zugelassen. Dann erschienen in diesem Jahr eine Reihe mit Erfolg abgeschlossener Phase-III-Studien, die zur Zulassung von 5 weiteren Substanzen in Deutschland oder den USA führten, die meisten in den letzten Wochen:

Panobinostat: ein Histondeacetylase-Inhibitor, der vor wenigen Monaten in Deutschland zugelassen wurde (PANORAMA-1-Studie: Panobinostat plus Bortezomib/Dexamethason (VD) vs. VD allein im 1.–3. Rezidiv) [1].

Carfilzomib: ein i.v.-Proteasominhibitor der 2. Generation, aktuelle Zulassung in Deutschland (ASPIRE-Studie: Carfilzomib plus Lenalidomid/Dexamethason (Rd) vs. Rd allein im 1.–3. Rezidiv) [2].

Elotuzumab: ein SLAMF7-Antikörper, Zulassung in den USA, in Deutschland verfügbar (ELOQUENT-2-Studie: ERd vs. Rd im 1.–3. Rezidiv) [3].

Daratumumab: ein CD38-Antikörper, Zulassung in den USA (SIRIUS- [4] und GEN501- [5] Studien: Daratumumab-Monotherapie ab dem 3. Rezidiv) [6].

Ixazomib: der erste orale Proteasominhibitor (TOURMALINE-MM1-Studie: IRd vs. Rd im 1.–3. Rezidiv) [7].

Bis auf die TOURMALINE-MM1-Studie, die für Ixazomib/Lenalidomid/Dexamethason (IRd) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM einen Vorteil des progressionsfreien Überlebens von 6 Monaten (20,6 vs. 14,7 Monate) im Vergleich zu Rd gezeigt hatte (bei Unabhängigkeit der Wirksamkeit von genetischen Veränderungen) [7], waren die oben genannten Studien spätestens seit den ASCO/EHA-Meetings im Juni bekannt.

Was konnte der diesjährige ASH-Kongress noch Neues bringen?

Zum einen neue Kombinationsstudien, die aber oftmals nur über geringe Fallzahlen verfügten. Außerdem Updates mit längerer Nachbeobachtungszeit, sowie eine ganze Reihe interessanter – weil klinisch wichtiger – Subgruppenanalysen. Hier sei zum Beispiel die Analyse der Pomalidomid/Dexamethason-Therapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz erwähnt, aber auch Analysen zu verschiedenen genetischen Risikogruppen, gebrechlichen Patienten oder zu unterschiedlichen Vortherapien.

Großen Raum nahm auch die Diskussion zur Untersuchung auf minimale Resterkrankung und zur Frage nach dem Stellenwert der Hochdosistherapie und autologen Stammzelltransplantation im Lichte der großen Erfolge mit den oben genannten neuen Substanzen ein.

Daratumumab-Monotherapie bei stark vorbehandelten MM-Patienten

Sehr interessant war die Präsentation von Usmani, in der die Daten von zwei Studien (SIRIUS, GEN501) zur Daratumumab-Monotherapie bei stark vorbehandelten MM-Patienten kombiniert wurden [6]. Trotz im Median fünf Vorbehandlungen (mehr als drei Vortherapien bei 76 % der Patienten) und Refraktärität gegenüber den meisten zur Verfügung stehenden Substanzen (84 % Bortezomib, 84 % Lenalidomid, 39 % Carfilzomib, 55 % Pomalidomid) zeigten die 148 Patienten ein Ansprechen von 31 % und – noch viel bemerkenswerter – ein medianes Überleben von 19,9 Monaten (Abb. 1). Und dies mit einer Monotherapie eines relativ gut verträglichen Antikörpers. Hier bietet sich eine Reihe von Kombinationsmöglichkeiten, die derzeit in mehreren Studien getestet werden.

Fazit

• Daratumumab führte bei stark vorbehandelten MM-Patienten zu einem Ansprechen von 31 % und einem medianen Überleben von 19,9 Monaten – bei relativ guter Verträglichkeit.

Elotuzumab beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom

Im Update der ELOQUENT-2-Studie [8] zeigte sich bei der Hinzunahme des Antikörpers Elotuzumab zu Rd im Vergleich zu Rd – trotz nur moderatem absolutem Unterschied im 3-Jahres-PFS von 8 % – ein signifikanter Unterschied in der Zeit bis zur nächsten Behandlung von im Median 1 Jahr. Das ist ein Hinweis auf weniger aggressive Rezidive nach einer Vorbehandlung mit dieser Immuntherapie. Ein wichtiger Punkt bei der Therapie mit diesem Antikörper ist die geringe Rate an Nebenwirkungen, die nun erneut bestätigt wurde.

Fazit

• Die Kombination aus Elotuzumab und Rd führte im Vergleich mit Rd zu einer Verlängerung der Zeit bis zur nächsten Behandlung von einem Jahr.

Pomalidomid bei MM-Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine klinisch sehr wichtige Subgruppenanalyse erbrachte Daten zu Pomalidomid bei Patienten mit Niereninsuffizienz (NI) [9] .Bei dieser Zwischenanalyse der MM-013-Studie wurden die bisher 47 Patienten in 3 Gruppen eingeteilt: Patienten mit moderater NI, mit schwerer NI ohne Dialysepflichtigkeit und mit schwerer NI mit Dialysepflichtigkeit. Unabhängig von der Schwere der NI konnte in allen drei Gruppen die Therapie mit der Standarddosis 4 mg pro Tag bei ähnlicher Plasmakonzentration durchgeführt werden. Die Rate an Nebenwirkungen im Dialyse-Arm war zwar höher, entspricht aber auch der weiter fortgeschrittenen Erkrankung der Patienten. Somit gilt die Empfehlung, Patienten unabhängig von der NI zu Beginn mit 4 mg/d Pomalidomid zu behandeln.

Fazit

• Auch bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz kann Pomalidomid in einer Anfangsdosierung von 4 mg pro Tag eingesetzt werden.

Kontinuierliche Gabe von Lenalidomid/Dexamethason (Rd) bei gebrechlichen MM-Patienten

Eine weitere wichtige Frage für die Routinebetreuung von Patienten ist, ob auch gebrechliche Patienten kontinuierlich mit Rd behandelt werden können, oder ob mit Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT) auf eine Kombination ohne Dexamethason ausgewichen werden sollte. Hierzu präsentierte Facon eine Subgruppenanalyse der FIRST-Studie (Erstlinientherapie bei älteren Patienten mit kontinuierlich Rd vs. MPT), getrennt nach fitten, wenig fitten und gebrechlichen Patienten [10]. Darin profitierten auch die gebrechlichen Patienten von einer kontinuierlichen Rd-Therapie als Erstlinienbehandlung (Verlängerung des PFS um 21 %, Verlängerung des Gesamtüberlebens [OS] um 20 % im Vergleich zu MPT). In einer anderen Subgruppenanalyse zu dieser Studie konnte Avet-Loiseau zeigen, dass Patienten mit günstiger Zytogenetik den größten Nutzen von einer kontinuierlichen Rd-Therapie bis zum Progress gegenüber MPT haben [11]. Patienten mit ungünstiger Genetik (del(17p), t(4;14)) profitieren weit weniger.

Fazit

• Auch gebrechliche Patienten profitieren hinsichtlich PFS und OS von einer kontinuierlichen Therapie mit Lenalidomid/Dexamethason (Rd).

Lenalidomid/Dexamethason (Rd) plus Bortezomib

Im Lichte der Möglichkeiten der neuen Medikamente war eine Studie besonders beeindruckend, da sie das Potential der mittlerweile älteren Substanzen aufzeigte. Nachdem 2008 eine Phase-II-Studie von Richardson eine sehr gute Ansprechrate auf eine Kombination aus Rd mit Bortezomib gezeigt hatte [12], folgten nun die Daten der entsprechenden Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM, bei denen zunächst keine Hochdosistherapie geplant war [13]. Die Patienten erhielten am Anfang entweder Bortezomib + Rd (VRd) oder nur Rd über 24 Wochen und anschließend eine Erhaltungstherapie mit Rd bis zum Progress. Durch die Hinzunahme von Bortezomib wurde das PFS von 30 auf 43 Monate verlängert (p = 0,0018) und das Gesamtüberleben von 64 auf 75 Monate (p = 0,025) (Abb. 2). Das mediane Follow-up der 525 Patienten betrug 55 Monate. Die Rate an neurologischen Nebenwirkungen (NW) vom Grad 3 oder höher war zwar mit 11 % vs. 33 % und die der gastrointestinalen NW mit 8 % vs. 22 % beim Vergleich Rd ohne bzw. mit Bortezomib erhöht. Bortezomib wurde aber in dieser Studie noch intravenös eingesetzt. Es sollte heutzutage jedoch nicht mehr i.v. sondern nur noch s.c. verabreicht werden.

Fazit

• Neu diagnostizierte MM-Patienten, bei denen zunächst keine Hochdosistherapie geplant ist, profitieren hinsichtlich PFS und OS von einer Hinzunahme von Bortezomib über 24 Wochen zu einer kontinuierlichen Therapie mit Lenalidomid/Dexamethason (Rd).

„Die Hinzunahme von Bortezomib zu Rd verbessert das Therapieergebnis bei neu diagnostizierten MM-Patienten, die keine Hochdosistherapie erhalten. Es bleibt zu hoffen, dass die Kostenträger diese Therapie schnell akzeptieren.“ Dr. Hans Salwender

Stellenwert der Hochdosistherapie

Bei diesen spektakulären Daten mit optimiert verabreichten älteren oder neuen Substanzen stellt sich die Frage, ob Chemotherapie – insbesondere die Hochdosis-Chemotherapie – für die Behandlung von Myelompatienten überhaupt noch benötigt wird. Kurz gesagt: alle bisherigen Daten sprechen dafür.

Attal präsentierte Daten der IFM-2009-Studie [14], in der die oben genannte hochwirksame Therapie aus Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVD) über 8 Zyklen verglichen wurde mit 5 Zyklen RVD plus Hochdosis-Melphalan und autologer Stammzelltransplantation (ASZT), jeweils gefolgt von einem Jahr Lenalidomid-Erhaltungstherapie. Die 764 Patienten wurden von 11/2010 bis 11/2012 in die Studie eingebracht. Nach der Analyse der Daten in der zweiten geplanten Interimsanalyse mit einem medianen Follow-up von 39 Monaten empfahl das unabhängige Datamonitorboard, die Studie wegen Überlegenheit der Hochdosistherapie abzubrechen. Die Remissionsraten für komplette Remission (CR), sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser und Negativität für minimale Resterkrankung (MRD) waren im Hochdosisarm signifikant um 10 % (CR), 15 % (VGPR) bzw. 15 % (MRD-negativ) höher. Ebenso zeigte sich ein signifikant besseres PFS (4-Jahres-PFS 47 % vs. 35 %) (Abb. 3). Das OS war erwartungsgemäß in beiden Therapiearmen mit über 80 % noch hoch, ohne einen signifikanten Unterschied.

Vergleichbare Daten zeigte auch eine italienische Studie von Gay, in der die Patienten nach einer Induktionstherapie mit Rd randomisiert entweder mit 6 Zyklen Lenalidomid/Cyclophosphamid/Dexamethason oder mit 2 Zyklen Hochdosis-Melphalan und ASZT behandelt wurden [15]. Alle Patienten erhielten anschließend eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid. Mit einem medianen Follow-up von 47 Monaten war das PFS im Hochdosisarm signifikant mit 43,3 vs. 28,6 Monaten verlängert (p < 0,001) und die 4-Jahres-OS-Rate von 73 % auf 86 % erhöht (p = 0,004). Auch in dieser Studie war die Rate MRD-negativer Patienten im Hochdosisarm mit 48 % vs. 28 % höher.

Sonneveld [16] präsentierte das 91-Monats-Update der GMMG/HOVON-Studie zu neu diagnostizierten, jungen Patienten. In dieser Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder eine Induktion mit Vincristin/Adriamycin/Dexamethason (VAD), einmalige (HOVON) oder zweimalige (GMMG) Hochdosis-Melphalan-Behandlung mit ASZT und eine Erhaltungstherapie mit Thalidomid oder eine Induktion mit Bortezomib/Adriamycin/Dexamethason (PAD), Hochdosistherapie + ASZT wie oben beschrieben und eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib über zwei Jahre. Grundsätzlich war die bortezomibhaltige Therapie bezüglich des Überlebens überlegen, der beeindruckendste Vorteil zeigte sich jedoch bei Patienten mit del(17p) oder einer Niereninsuffizienz bei Behandlungsbeginn. Der Nutzen für Patienten mit del(17p) hatte sich zwar bereits bei der ersten Publikation angedeutet, wurde aber nun – mit fast 8 Jahren Follow-up – eindrucksvoll bestätigt. Selbst nach dieser langen Zeit zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben für Patienten mit oder ohne del(17p) (Abb. 4). Für die Gesamtgruppe der Patienten, die mit PAD-Induktion behandelt wurden, zeigte sich ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil nach 8 Jahren für die Doppeltransplantation im Vergleich zur einmaligen Transplantation (55 % vs. 42 % nach 96 Monaten; p = 0,018).

Fazit

• Auch in Zeiten neuer hochwirksamer Substanzen ist die Hochdosis-Chemotherapie (HD) mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASZT) in der Lage, die Remissionsrate signifikant weiter zu erhöhen, die Remissionstiefe weiter zu verbessern und das progressionsfreie Überleben zu verlängern.
• Vom Einbezug von Bortezomib in Induktions- und Erhaltungstherapie einer ASZT profitieren insbesondere Patienten mit del(17p) oder mit einer Niereninsuffizienz, deren Überleben nicht mehr signifikant schlechter ist als das der Patienten mit Standardrisiko.

„Für Patienten mit del(17p) ist das beschriebene bortezomibhaltige Therapieregime mit PAD-Induktion, Hochdosis-Melphalan + ASZT und Bortezomib-Erhaltungstherapie als Standardtherapie zu betrachten.“ Dr. Hans Salwender

Minimale Resterkrankung (MRD)

Zur MRD-Analyse nutzen verschiedene Arbeitsgruppen unterschiedliche Ansätze (zum Beispiel [17,18,19, 20]). Die hierzu präsentierten Daten sind beeindruckend, denn diese Gruppen sind in der Lage, eine residuelle Plasmazelle unter 10 hoch 6 Zellen aus dem Knochenmarkblut zu detektieren.

Das Problem ist, dass auch auf diesem Level immer noch Tausende von Plasmazellen vorhanden sein können. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass im Wesentlichen alle Untersuchungen erwartungsgemäß zeigten, dass die Reduktion der Tumorlast bzw. der Anzahl der Plasmazellen unterhalb der entsprechenden Nachweisgrenze die Prognose (hoch-)signifikant verbessert.

Es gibt jedoch Schwierigkeiten, diese Verfahren in die klinische Praxis einzuführen. Denn zum einen haben die meisten Arbeitsgruppen eigene Methoden zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung, sodass keine Vereinheitlichung und keine direkte Vergleichbarkeit bestehen. Zum anderen stellt sich das Problem der allgemeinen Verfügbarkeit. Denn wenn diese Untersuchungen nur an einzelnen Zentren durchführbar sind, besteht beispielsweise das Risiko der Probenalterung auf dem Transport, mit – je nach Methode – der Gefahr verfälschter Ergebnisse. Weitere grundsätzliche Probleme sind, dass Untersuchungen, die auf Knochenmark(blut) basieren, einen aggressiven, extramedullären Progress nicht erfassen.

Auch gibt es bisher keine prospektiven Daten zu einem responseadaptierten Vorgehen. In einer aktuellen Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) [21] wurden zwar die Patienten verschiedenen Behandlungen zugewiesen, je nachdem, ob sie eine VGPR erreicht hatten oder nicht (wobei eine VGPR weit von einer MRD entfernt ist). Aber noch nicht einmal auf dem Niveau der VGPR mit einem Rückgang des monoklonalen Proteins um gerade mal den Faktor 10 hoch 1, ist das beste Vorgehen prospektiv belegt. Verschiedene Gruppen leiten zum Beispiel ihre Empfehlung, eine zweite Hochdosistherapie nur bei Nichterreichen einer VGPR durchzuführen, von der IFM94-Studie aus Frankreich ab. Die Ergebnisse bezüglich der VGPR-Subgruppe – retrospektiv analysiert – wurde bereits vor über 10 Jahren publiziert [22].

Fazit

• Eine MRD-Negativität bei MM-Patienten verbessert zwar die Prognose, eine therapeutische Konsequenz ergibt sich daraus momentan aber nicht.

„Solange die meisten Empfehlungen dahingehen, dass man bei Erreichen einer VGPR oder bei immunfixationspositiver CR die Therapie stoppt, indem zum Beispiel keine zweite Hochdosistherapie durchgeführt wird, ist die Bestimmung der MRD eher von akademischem Interesse. Wir brauchen dringend prospektive Daten über den Nutzen einer Weiterbehandlung bei MRD-positiven Patienten.“ Dr. Hans Salwender

Quellen

1. San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1195-1206.
2. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015; 372: 142-152.
3. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015; 373: 621-631.
4. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ et al. Phase II study of daratumumab (DARA) monotherapy in patients with >= 3 lines of prior therapy or double refractory multiple myeloma (MM): 54767414MMY2002 (Sirius). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA8512).
5. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP et al. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015; 373: 1207-1219.
6. Usmani S, Weiss B, Bahlis N et al. Clinical Efficacy of Daratumumab Monotherapy in Patients with Heavily Pretreated Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. ASH 2015, Orlando, abstract 29.
7. Moreau P, Masszi T, Grzasko N et al. Ixazomib, an Investigational Oral Proteasome Inhibitor (PI), in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone (IRd), Significantly Extends Progression-Free Survival (PFS) for Patients (Pts) with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): The Phase 3 Tourmaline-MM1 Study (NCT01564537). ASH 2015, Orlando, abstract 727.
8. Dimopoulos M, Lonial S, White D et al. Eloquent-2 Update: A Phase 3, Randomized, Open-Label Study of Elotuzumab in Combination with Lenalidomide/Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma - 3-Year Safety and Efficacy Follow-up. ASH 2015, Orlando, abstract 28
9. Ramasamy K, Dimopoulos A, van de Donk N et al. Safety of Treatment (Tx) with Pomalidomide (POM) and Low-Dose Dexamethasone (LoDEX) in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM) and Renal Impairment (RI), Including Those on Dialysis. Presented at ASH 2015, Orlando, abstract 374.
10. Facon T, Hulin C, Dimopoulos M et al. A Frailty Scale Predicts Outcomes of Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Who Are Ineligible for Transplant Treated with Continuous Lenalidomide Plus Low-Dose Dexamethasone on the First Trial. ASH 2015, Orlando, abstract 4239.
11. Avet-Loiseau H, Hulin C, Benboubker L et al. Impact of Cytogenetics on Outcomes of Transplant-Ineligible Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Treated with Continuous Lenalidomide Plus Low-Dose Dexamethasone in the FIRST (MM-020) Trial. ASH 2015, Orlando, abstract 730.
12. Richardson PG, Weller E, Lonial S et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010; 116: 679-686.
13. Durie B, Hoering A, Rajkumar S et al. Bortezomib, Lenalidomide and Dexamethasone Vs. Lenalidomide and Dexamethasone in Patients (Pts) with Previously Untreated Multiple Myeloma without an Intent for Immediate Autologous Stem Cell Transplant (ASCT): Results of the Randomized Phase III Trial SWOG S0777. Presented at ASH 2015, Orlando, abstract 25.
14. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C et al. Autologous Transplantation for Multiple Myeloma in the Era of New Drugs: A Phase III Study of the Intergroupe Francophone Du Myelome (IFM/DFCI 2009 Trial). Presented at ASH 2015, Orlando, abstract 391.
15. Gay F, Magarotto V, Petrucci M et al. Autologous Transplantation Versus Cyclophosphamide-Lenalidomide-Prednisone Followed By Lenalidomide-Prednisone Versus Lenalidomide Maintenance in Multiple Myeloma: Long-Term Results of a Phase III Trial. ASH 2015, Orlando, abstract 392.
16. Sonneveld P, Salwender H, Van Der Holt B et al. Bortezomib Induction and Maintenance in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-Term Follow-up of the HOVON-65/GMMG-HD4 Trial. ASH 2015, Orlando, abstract 27.
17. Avet-Loiseau H, Corre J, Lauwers-Cances V et al. Evaluation of Minimal Residual Disease (MRD) By Next Generation Sequencing (NGS) Is Highly Predictive of Progression Free Survival in the IFM/DFCI 2009 Trial. ASH 2015, Orlando, abstract 191.
18. Moreau P, Attal M, Karlin L et al. Prospective Evaluation of MRI and PET-CT at Diagnosis and before Maintenance Therapy in Symptomatic Patients with Multiple Myeloma Included in the IFM/DFCI 2009 Trial. ASH 2015, Orlando, abstract 395.
19. Flores-Montero J, Paiva B, Sanoja-Flores L et al. Next Generation Flow (NGF) for High Sensitive Detection of Minimal Residual Disease (MRD) in Multiple Myeloma (MM). ASH 2015, Orlando, abstract 367.
20. Arana P, Paiva B, Vidriales M et al. Comparison Between First-Generation 4-Color Vs. Second-Generation 8-Color Multiparameter Flow Cytometry (MFC) to Monitor Minimal Residual Disease (MRD) in Multiple Myeloma (MM). ASH 2015, Orlando, abstract 2963.
21. Lenalidomid, Adriamycin, Dexamethason (RAD) versus Lenalidomid, Bortezomib, Dexamethason (VRD) als Induktionstherapie für Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom gefolgt von einer an das Ansprechen angepassten Konsolidierung und Lenalidomid Erhaltung - eine randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM XIV). Verfügbar unter http://kml.clinicalsite.org/de/cat/508/trial/1926; abgerufen am 16.12.2015.
22. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 2495-2502.

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