ASH 2025
6. bis 9. Dezember, Orlando
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hematooncology
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PROFESSIONELL – AKTUELL – PRAXISRELEVANT
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Priv.-Doz. Dr. med. Georg Heß, Universitätsmedizin Mainz
Maligne Lymphome weisen immer noch eine hohe krankheitsbezogene Mortalität auf. Umso erfreulicher ist es, dass sich auf diesem Feld weiterhin zahlreiche innovative und vielversprechende Therapieoptionen entwickeln. Jedoch hat es in diesem Jahr keine Arbeit aus dem Bereich „maligne Lymphome“ in die Plenary Session geschafft – ein Zeichen dafür, dass sich die neuen Substanzen häufig noch in einer frühen Entwicklung befinden und bestätigende Ergebnisse noch ausstehen. Deshalb hatten viele Präsentationen Ergebnisse früher Phase-I- und -II-Studien zum Inhalt, die häufig das Potential der neuen Substanzen oder innovativer Kombinationen aufzeigten, aber auch die eine oder andere Idee endgültig von der Liste potentieller Therapieoptionen eliminierte.
Weiterhin stehen insbesondere die Tyrosinkinaseinhibitoren stark im Mittelpunkt, allerdings gab es auch sehr spannende Präsentationen zu CAR-T-Zellen, die den Weg zu echten individualisierten Therapieregimen weisen könnten. Weniger Daten fanden sich in diesem Jahr für „klassische“ monoklonale Antikörper und Immunkonjugate. Hier stehen die Ergebnisse großer Studien noch aus – insbesondere zu Zweitgeneration-anti-CD20-Antikörpern.
Zunächst aber ein kurzer Blick auf die spannendsten Daten des Kongresses:
Was waren die Highlights?
Was ist gescheitert?
Einige Medikamente haben sich wahrscheinlich endgültig aus der Weiterentwicklung von Behandlungsoptionen maligner Lymphome verabschiedet, zum Beispiel Alisertib bei den T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (T-NHL) [4] und Bortezomib beim diffus großzelligen Lymphom (DLBCL) [3].
Die höchste therapeutische Not herrscht weiterhin bei Patienten mit Rezidiv eines aggressiven Lymphoms. Eine Nachanalyse der CORAL-Studie unterstrich dies noch einmal nachdrücklich [5]. Im Rahmen dieser Studie konnten DLBCL-Patienten im transplantationsfähigen Alter nur zu 50 % einer Hochdosistherapie zugeführt werden. Von dieser Hälfte aller eingeschlossenen Patienten erlitt wiederum die Hälfte ein Rezidiv – zum Teil mit sehr kurzer Latenz (Abb. 1). Das bedeutet, dass es selbst unter Studienbedingungen nur bei einem Viertel der Patienten gelingt, im Rezidiv erfolgreich zu therapieren. Es zeigte sich, dass insbesondere bei einem frühen Rezidiv nach Hochdosistherapie das Überleben in der Regel nur noch wenige Monate betrug. Diese Resultate zeigen die Notwendigkeit, alle Optionen zur Rezidivvermeidung auszuschöpfen.
Auch wenn sich die Diskussion heute hauptsächlich den neuen Substanzen widmet, bleibt die Chemotherapie das zentrale Element der Therapie aggressiver Lymphome. Die Optimierung des therapeutischen Vorgehens ist dabei noch nicht abgeschlossen. Die Ergebnisse von dosisadjustiertem EPOCH-R bei Patienten mit Burkitt-Lymphom waren vor 2 Jahren nach der Publikation im NEJM aufgrund der geringen Fallzahl und des monozentrischen Charakters der Studie noch mit einer gewissen Zurückhaltung aufgenommen worden [6].
Nun wurde ein Update der Studie mit erhöhter Patientenzahl im multizentrischen Ansatz vorgestellt [7]. In der Studie kam zusätzlich ein risikoadaptiertes Vorgehen zum Einsatz, für Patienten mit PET-Negativität im Zwischenstaging war eine verkürzte Therapie vorgesehen. Insgesamt wurden die Ergebnisse von 88 Patienten vorgestellt: medianes Alter 46 Jahre, ZNS-Befall (leptomeningeal) bei 13 % der Patienten, 24 % der Patienten waren HIV-positiv. Erneut zeigten sich sehr gute Ergebnisse für die Therapie, insbesondere bei Niedrigrisikopatienten (PFS 100 % bei Niedrigrisiko- bzw. 81 % bei Hochrisikopatienten; Gesamtüberleben [OS] 100 % bzw. 84 %). Es wurden keine Unterschiede zwischen HIV-positiven und -negativen Patienten beobachtet. Die Toxizität des Verfahrens scheint gegenüber dem in Deutschland in der Regel verwendeten B-ALL-Protokoll geringer zu sein. Ein randomisierter Vergleich der Therapien wäre insbesondere unter diesem Aspekt interessant. Fraglich scheint, ob die in der Studie verwendete niedrigdosierte intrathekale Methotrexat-Gabe als ausreichend betrachtet werden kann.
Mit der erfolgreichen Einführung von Brentuximab hat die Klasse der Immunkonjugate Einzug in die Therapie maligner Lymphome gehalten. Verschiedene weitere Konstrukte sind in der klinischen Entwicklung. Denintuzumab Mafodotin (SGN-CD19A) ist ein CD19-Antikörper, der an Monomethylauristatin F (MMAF) gekoppelt ist, einem synthetischen Mitoseinhibitor. Aufgrund der universellen Expression von CD19 ist er für die Behandlung verschiedenster Lymphomentitäten interessant.
In einer Phase-II-Studie wurden 62 Patienten mit Denintuzumab Mafodotin behandelt (85 % DLBCL, 8 % MCL, 5 % follikuläres Lymphom [FL], medianes Alter 65 Jahre, median 2 Vortherapien, 60 % refraktär auf die letzte Vortherapie) [8]. Bei diesen Patienten wurden 2 verschiedene Dosisschemata getestet, ein drei- und ein sechswöchiges Regime. Bei diesem Kollektiv zeigte sich für die Patienten mit rezidivierter Erkrankung eine Ansprechrate von 60 % (40 % komplette Remission [CR]) und bei refraktären Patienten eine – nicht überraschend – geringere Ansprechrate von 23 % (11 % CR). Die mediane Ansprechdauer lag bei 39 Wochen für rezidivierte und 41 Wochen für refraktäre Patienten. Neben den häufig zu beobachtenden Nebenwirkungen mit einer vergleichsweise geringen Rate an Zytopenien zeigten sich insbesondere ophthalmologische Probleme im Sinne einer superfiziellen mikrozystischen Keratopathie. Auch wenn die Veränderungen unter topischer Behandlung rückläufig waren, kann dies für die Einbindung in frühe Kombinationskonzepte – was durchaus attraktiv wäre – limitierend sein und muss engmaschig beobachtet werden.
CAR-T-Zellen haben in den vergangenen Jahren schon große Aufmerksamkeit erzielt. Bei diesem individualisierten Therapieverfahren werden autologe T-Zellen mit einem CD19-spezifischen chimären Antigenrezeptor versehen. Die Spezifität des Antikörpers, verbunden mit der Aktivierung der T-Zellen durch kostimulatorische Moleküle, macht die retransfundierten T-Zellen in hohem Maß aktiv gegenüber entsprechenden T-Zellen. Durch Persistenz dieser Zellen ergibt sich die grundsätzliche Möglichkeit einer langfristigen Tumorkontrolle. Frühere Ergebnisse bei der CLL oder dem MCL haben die Wirksamkeit dieses Prinzips bereits gezeigt. Problematisch bei ersten Einsätzen waren jedoch insbesondere Komplikationen wie Tumorlysesyndrom (TLS), Cytokine Release Snydrom (CRS) oder Neurotoxizitäten. Auf dem ASH wurden nun Ergebnisse laufender Therapieprotokolle vorgestellt.
In eine Studie der Gruppe der University of Pennsylvania wurden Patienten mit fortgeschrittenem Lymphom (DLBCL, FL, MCL) und fehlender kurativer Option eingeschlossen [9]. Die Patienten erhielten ein bis vier Tage nach einer lymphozytendepletierenden Chemotherapie eine einzige Infusion transfizierter T-Zellen. Ziel der Studie war die Untersuchung des Ansprechens nach 3 Monaten. Die Ergebnisse wurden nach Entität getrennt präsentiert. Insgesamt wurden 43 Patienten mit einem rezidivierten DLBC eingeschlossen (medianes Alter 54,5 Jahre, im Median 3 Vortherapien, 35 % der Patienten mit vorausgegangener Hochdosistherapie, 15 Patienten erhielten eine lymphozytendepletierende Therapie). Zum Zeitpunkt der Vorstellung lagen Ergebnisse von 15 Patienten vor. Drei Monate nach Therapie zeigte sich eine Ansprechrate von 47 %, davon erreichten 3 Patienten eine komplette Remission (Tab. 1). Interessanterweise hatte keiner dieser Patienten nach einem Jahr ein Rezidiv, was das Potential des Verfahrens zeigt. Auch für die 14 Patienten mit FL (medianes Alter 59 Jahre, 5 Vortherapien) zeigte sich eine sehr gute Ansprechrate von 73 % (CR 36 %). Das mediane progressionsfreie Überleben bei kurzer Nachbeobachtung war noch nicht erreicht. Jedoch zeigte sich erneut das mögliche Nebenwirkungsprofil: 16 Patienten hatten eine CRS und 3 Patienten zum Teil schwere neurologische Toxizitäten.
Eine ähnliche Arbeit der Gruppe am Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle untersuchte insbesondere den Einfluss verschiedener lymphodepletierender Strategien und unterschiedlicher T-Zell-Dosen [10]. 39 Patienten mit B-Zell-Lymphom oder CLL wurden in die Studie eingeschlossen. Vorgestellt wurden die Ergebnisse von 30 Patienten. Auch hier fand sich ein insgesamt gutes Ansprechen (ORR 63 %; CR 33 %). Interessant war insbesondere die Korrelation verbesserten Ansprechens mit der Nutzung einer Cyclophosphamid/Fludarabin-haltigen Induktion und dem Einsatz höherer T-Zell-Dosen, wobei hohe Dosen mit einer dosislimitierenden Toxizität assoziiert waren. Eine Neurotoxizität trat bei 33 % der Patienten auf.
„Insgesamt bestätigen diese Arbeiten das hohe Potential von CAR-T-Zellen zur Therapie von Lymphomen. Sie belegen aber auch die Notwendigkeit einer Anwendung in erfahrenen Behandlungszentren, der Ausarbeitung optimaler Therapieregime und den Einbezug von Supportivtherapien. In den kommenden Jahren wird das Therapieverfahren auch in Europa bzw. in Deutschland zur Verfügung stehen und für geeignete Patienten eine attraktive Therapieoption sein.“ PD Dr. Georg Heß
Kein Stellenwert für den Einsatz von Bortezomib bei aggressiven Lymphomen
Seit Jahren wurde der mögliche Stellenwert von Bortezomib für insbesondere sogenannte non-GCB-Lymphome (GCB = germinal center B-cell-like) diskutiert und in verschiedenen Studien evaluiert. Aktuell wurden nun die Ergebnisse zweier Studien vorgestellt, die dieser Fragestellung nachgingen.
Leonard [11] stellte die Ergebnisse der Pyramid-Studie vor, bei der R-CHOP +/- Bortezomib für Patienten mit non-GCB-DLBCL untersucht wurde. Die Diagnose wurde in diesem Konzept anhand der Immunhistochemie getroffen (sogenannter Hans-Classifier). Insgesamt wurden 206 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 186 auswertbar waren. Kurz gefasst zeigten die Ergebnisse keinen Unterschied bei Ansprechrate, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben im Vergleich der beiden Gruppen – weder in der Gesamtgruppe noch für die ca. 50 % Hochrisikopatienten.
Die Studie der britischen und schweizerischen Lymphomgruppe wendete einen etwas anderen Ansatz an, bei dem insbesondere die Evaluation des molekularen Subtyps mithilfe des gene expression profiling (GEP) implementiert war. Davies stellte die Daten dieser „REMoDL-B“-Studie vor [3]. Alle eingeschlossenen Patienten (nicht sehr gutes Risiko, DLBCL, Erstdiagnose) wurden zunächst mit einem Zyklus R-CHOP behandelt. Während dieser Zeit erfolgte die Evaluation des molekularen Subtyps mithilfe des oben genannten Verfahrens. Von 1.132 Patienten konnten 1.085 Patienten randomisiert werden – eine beeindruckende Leistung, die Diagnostik so zuverlässig zur Verfügung zu stellen. Von den erfolgreich analysierten Patienten hatten 51 % ein GCB, 26,8 % ein ABC (activated B-cell-like) und 21,7 % ein unklassifiziertes DLBCL. Alle Patienten mit erfolgreicher molekularer Analyse wurden für 5 weitere Zyklen zwischen R-CHOP und RB-CHOP randomisiert. Diese Studie hatte somit mehrere große Vorteile: erstens ein präzises molekulares Verfahren und zweitens eine Evaluation des Effektes nicht nur in einer Gesamtkohorte, sondern auch getrennt für alle Subtypen. Die Ergebnisse waren ebenso eindeutig wie ernüchternd. Es zeigte sich kein Vorteil zugunsten der Hinzunahme von Bortezomib bezüglich Ansprechen, Progressionsrate oder Überleben.
„Die große Fallzahl und die sehr gute Studiendurchführung der REMoDL-B-Studie legen nahe, dass Bortezomib keinen Stellenwert bei der Behandlung des DLBCL hat.“ PD Dr. Georg Heß
Darüber hinaus wurden weitere interessante Resultate zu Verbesserungen der Primärtherapie präsentiert. Exemplarisch ausgewählt brachte die Kombination von Everolimus mit R-CHOP im Rahmen einer Phase-II-Studie bei DLBCL mit noch kleiner Patientenzahl (und zumeist gutem Risikoprofil) ein Ansprechen von 100 % in der MTD-Kohorte (MTD = maximal tolerable Dosis), wobei alle Patienten eine CR erreichten [12]. Mit den erwarteten Ergebnissen zu Lenalidomid, Ibrutinib und Obinotuzumab in der Primärtherapie ergeben sich hier in den kommenden Jahren Erkenntnisse, die eine Verbesserung der Primärtherapie realistisch erscheinen lassen.
Für den Bereich der DLBCL des ZNS wurden spannende Daten vorgestellt [13]. Als neues Behandlungskonzept wurde in dieser Arbeit ein Protokoll speziell für ZNS-Lymphome präsentiert, das auf DA-EPOCH basiert. Es zeichnet sich durch einen Austausch verschiedener Medikamente durch liquorgängige Substanzen und die Hinzunahme von Ibrutinib, das die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann, aus. Dieses sogenannte Dose adjusted TEDDIR-Protokoll zeigte eine überraschend gute Wirksamkeit mit zum Teil im Rezidiv lang anhaltenden kompletten Remissionen – bei zum Zeitpunkt der Vorstellung noch geringer Fallzahl – und soll in Zukunft in einem multizentrischen Rahmen weiter entwickelt werden. Spannend wird zu beobachten sein, ob eine zielgerichtete Substanz die Prognose der Patienten mit diesem schwierigen Krankheitsbild wirklich verbessern kann.
Fazit
Die Inhibition von bcl-2 hat in den letzten Jahren eine zunehmende Aufmerksamkeit erlangt, insbesondere nachdem mit Venetoclax (früher ABT-199) eine Substanz zur Verfügung steht, die nicht mehr die Thrombopenierate aufweist, die bei früheren Generationen von bcl-2-Inhibitoren beobachtet wurde. Bisher zeigte sich insbesondere bei der CLL eine zum Teil überraschend gute Ansprechrate (zum Beispiel in einer aktuellen Arbeit im NEJM [14]). Auch ein Einsatz bei anderen Lymphomentitäten ist attraktiv, insbesondere auch beim FL wegen der dominanten bcl-2-Expression. In einer Phase-I-Studie wurden 70 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Lymphom (20 DLBCL; 14 FL; 28 MCL; 4 Morbus Waldenström [MW]; 3 Marginalzonenlymphom [MZL]; 1 Multiples Myelom [MM] mit einer Venetoclax-Monotherapie behandelt und eine Dosiseskalation auf 1.200 mg Tagesdosis evaluiert [2]. In dieser Dosisstufe wurden nochmals 36 Patienten behandelt (21 DLBCL; 15 FL).
Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen bisherigen Erfahrungen: gastrointestinale Beschwerden, Anämie, Hyponatriämie und 2 Patienten mit laborbasiertem TLS. Dosislimitierend war das Auftreten von Neutropenien. Beim Ansprechen ergab sich ein differenziertes Bild: insbesondere Patienten mit MCL und MW sprachen gut an. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom zeigte sich zwar bei 97 % der Patienten eine Krankheitsstabilisierung oder besseres Ansprechen, die objektive Ansprechrate lag jedoch nur bei 38 %, was vergleichsweise enttäuschend war. Noch schlechter waren die Ergebnisse für das DLBCL, bei dem nur 18 % der Patienten ein Ansprechen zeigten (Tab. 2). Ein wesentlicher Aspekt kann jedoch in der Auswahl der richtigen Dosis liegen, da bei höheren Dosen ein höheres Ansprechen gesehen wurde. Entsprechende weiterführende Ergebnisse sind von hohem Interesse. Beachtenswert war die lange Remissionsdauer bei Patienten, die eine CR erreichten. Mit diesen Resultaten erlangen die Ergebnisse der laufenden Kombinationsstudien, die aufgrund des Wirkmechanismus von Venetoclax besonders attraktiv erscheinen, eine besondere Bedeutung.
Die Ergebnisse einer solchen kleinen Phase-I-Kombinationsstudie bei verschiedenen Lymphomentitäten wurde bereits von de Vos vorgestellt [15]. Die Kombination bestand aus Bendamustin-Rituximab plus Venetoclax. Von den 48 Patienten in dieser Studie zeigte sich insbesondere bei den Patienten mit FL ein vielversprechendes Ansprechen (87 % CR + PR; n = 20) bei guter Verträglichkeit. Wenn die Resultate der Contralto-Studie vorliegen, können diese Ergebnisse möglicherweise bestätigt werden.
Der Quervergleich zu Kombinationen mit Tyrosinkinaseinhibitoren lässt Interessantes erwarten. Für Ibrutinib wird bei verschiedenen Lymphomentitäten ein hoher Stellenwert erwartet. Erste Ergebnisse bei nodalen Lymphomen waren jedoch nicht einheitlich positiv. Deshalb ist es besonders interessant, diese Substanz in verschiedenen Kombinationen zu evaluieren.
Erste Daten zur Kombination von Ibrutinib mit Rituximab bei FL-Patienten wurden nun vorgestellt [16]. Dabei wurde Ibrutinib in einer Dosis von 560 mg eingesetzt, jedoch weitgehend bei Patienten mit niedriger Tumorlast. Insgesamt zeigte sich ein Ansprechen von 82 %, wobei eine substantielle Anzahl kompletter Remissionen erreicht wurde. Weitere Ergebnisse insbesondere randomisierter Studien bleiben abzuwarten. Interessant werden auch die Ergebnisse der von der German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG) geplanten Kombination mit GA-101 sein.
Fazit
Gerade beim Mantelzelllymphom haben sich in den vergangenen Jahren zahlreiche neue Therapieoptionen ergeben. Bisher lagen randomisierte Vergleiche von Temsirolimus und Lenalidomid mit Chemotherapie vor, jetzt wurde erstmals der Vergleich von 2 nicht klassischen Chemotherapien gezeigt. Diese wegweisende Studie beim Mantelzelllymphom verglich randomisiert Ibrutinib mit Temsirolimus im Rezidiv und wurde nun zeitgleich auf dem ASH vorgestellt [1] und im Lancet publiziert [17]. Insgesamt wurden 280 Patienten im Rahmen der Studie randomisiert und erhielten jeweils eine Behandlung bis zur Progression oder bis zum Absetzen aufgrund von Unverträglichkeit. Um die Ergebnisse richtig einzuordnen, muss beachtet werden, dass die Patienten in beiden Armen im Median zwei Vortherapien erhalten hatten. Es zeigte sich ein deutlicher Unterschied in der Ansprechrate und dem progressionsfreien Überleben zugunsten von Ibrutinib (71,9 % vs. 40,4 %; 14,4 Monate vs. 6,2 Monate, Abb. 2), was eindeutig die Überlegenheit von Ibrutinib belegt und die Substanz zweifelsfrei zum neuen Standard für Patienten in der Rezidivsituation bei Chemotherapieversagen macht. Interessant war, dass Patienten, die in einer früheren Therapielinie Ibrutinib erhielten, ein besseres Ansprechen zeigten als bei Behandlung in einer späteren Linie, was ggf. den Vorteil eines frühen Einsatzes weiter unterstreicht. Klinisch spannend bleibt die Frage, wie mit den Patienten im Rezidiv nach Ibrutinib umgegangen werden soll. Eine zusätzliche Analyse zeigte, dass nur ca. 20 % der Patienten im Falle eines Rezidivs auf die nächste Therapie ansprachen. Dies wird sicher in der Zukunft eine der großen Herausforderungen bleiben.
„Die Frage, welche Optionen es bei einem Rezidiv nach Ibrutinib-Therapie gibt, ist eine der großen Herausforderungen für die Zukunft. Spannend wird auch sein, ob mit alternativen BTK-Inhibitoren eine bessere Wirksamkeit und/oder eine bessere Nebenwirkungsrate erzielt werden kann. Mit ACP-106 gibt es hier einen ersten vielversprechenden Kandidaten [18].“ PD Dr. Georg Heß
Neben diesen sehr erfreulichen Daten zeigten zwei Untersuchungen, dass sich beim Einsatz von Bortezomib als Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie nach Induktionstherapie in der Erstlinienbehandlung kein eindeutig positiver Trend ergibt. Die CALGB untersuchte in einem historischen Vergleich den Einsatz von Bortezomib bei MCL-Patienten nach einer Hochdosistherapie (HDT) als Konsolidierung oder als Erhaltungstherapie [19]. Dabei zeigte sich (bei der aufgrund der Methodik zurückhaltend zu bewertenden Analyse) ein Unterschied beim Vergleich mit einer historischen Kohorte zugunsten einer Konsolidierung, jedoch nicht beim Einsatz als Erhaltungstherapie.
Dies konnte auch die Arbeit der niederländischen Studiengruppe zeigen [20]. Hier fand sich ebenfalls kein Effekt einer zusätzlichen Bortezomib-Erhaltungstherapie beim MCL – bei allerdings kleiner Fallzahl.
„Mit der Verfügbarkeit neuer Therapieverfahren ergibt sich aus meiner Sicht kein ausreichender Stellenwert für den Einsatz von Bortezomib beim MCL als Konsolidierung oder Erhaltung. Weitere Studien in vergleichbarem Kontext sollten sich anderen Therapieansätzen widmen.“ PD Dr. Georg Heß
Mittlerweile liegen Ergebnisse zu einer Rituximab-Erhaltungstherapie für praktisch alle Patientengruppen vor, zuletzt die Daten der LyMa-Studie. Eine erste Subanalyse dieser Studie zum Stellenwert der MRD-Diagnostik zeigte verschiedene interessante Aspekte auf [21]. Zu erwarten war der positive Aussagewert einer MRD-Negativität, es scheint aber – mit noch unzureichendem Follow-up – insbesondere für MRD-positive Patienten eine Verbesserung durch eine Rituximabtherapie möglich zu sein. Die finalen Ergebnisse der Studie bleiben abzuwarten. Wenn sich diese aber bestätigen, wird eine Rituximab-Erhaltungstherapie auch nach einer HDT Standard werden.
Fazit
Im vergangenen Jahr hatten die Daten zur anti-PD-1-Therapie beim M. Hodgkin großes Aufsehen erregt. In einem Update der Untersuchung wurden nun die Ergebnisse zu Nivolumab bei Patienten mit Morbus Hodgkin mit längerer Nachbeobachtung bestätigt (Gesamtansprechen 20/23, dauerhaftes Ansprechen 10/23) [22]. Dennoch zeigt sich, dass die Therapie mit Nivolumab im Rezidiv nicht bei allen Patienten zu einer dauerhaften Remission führt, was einen selektiven und möglicherweise früheren Einsatz der Substanz sinnvoll erscheinen lässt. In der von M. Roemer vorgestellten Arbeit wurde nun die Prävalenz von 9p24.1/PD-L1/PD-L2-Veränderungen in einer Gruppe neu diagnostizierter Patienten mit MH untersucht und eine mögliche prognostische Korrelation analysiert [14]. Bei der noch relativ kleinen Serie fand sich neben der Bestätigung der bekannten Risikofaktoren interessanterweise eine höhere Assoziation mit fortgeschrittenen Hodgkin-Stadien. Gleichzeitig war eine entsprechende Veränderung unabhängig von etablierten Risikofaktoren mit einer schlechteren Prognose assoziiert.
Nach den Daten des vergangenen Jahres zu Nivolumab konnte die Arbeit von P. Armand nun eine ähnliche Wirksamkeit für den Einsatz des anti-PD-1-Antikörpers Pembrolizumab aufzeigen [23]. In diese Studie wurden 31 Patienten eingeschlossen, mit einem hodgkintypischen medianen Alter von 32 Jahren. 68 % der Patienten hatten mehr als 3 Therapien erhalten, und 71 % hatten sich zuvor einer Hochdosistherapie unterzogen. Bei diesen deutlich vorbehandelten Patienten zeigte sich eine Ansprechrate von 65 % und eine Rate von 16 % kompletter Remissionen. Mit kurzer Nachbeobachtung verblieben 14 von 20 Patienten weiterhin unter Therapie. Zu beachten ist das Nebenwirkungsprofil. So fanden sich typische Nebenwirkungen wie Hypothyreose (16 %), Diarrhoe (13 %), Übelkeit (13 %) und Pneumonitiden (10 %). Ob es grundlegende Unterschiede der Wirksamkeit von Checkpoint-Modulatoren gibt oder Kombinationen die Effektivität noch steigern können, ist Aufgabe kommender Studiengenerationen. Erste Studien möglicher Kombinationen sind schon aktiv [24].
„Expressionsanalysen und die Definition von Hochrisikogruppen könnten in Zukunft eine rationale Strategie für die Berücksichtigung der Checkpoint-Modifier beim Hodgkin-Lymphom sein. Wirksam scheinen verschiedene Modulatoren zu sein – ob einer oder eine Kombination verschiedener die optimale Therapie darstellt, ist Frage zukünftiger Studienstrategien.“ PD Dr. Georg Heß
In den vergangenen Jahren hatten sich im Gegensatz zu den B-NHL nur wenige richtungsweisende Veränderungen bei den Therapieoptionen für das T-NHL ergeben. Der Stellenwert der HDAC-Inhibitoren, Pralatrexat und anderer neuer Medikamente ist bis heute nicht eindeutig geklärt. Auf dem diesjährigen ASH gab es dazu nun interessante Arbeiten.
Zum einen wurden die Ergebnisse einer Phase-III-Studie gezeigt, in der Alisertib – ein Aurorakinase-Inhibitor – mit konventioneller (HDAC-Inhibitoren, Gemcitabin) Therapie verglichen wurde. In einer Phase-II-Studie hatte sich zuvor ein Ansprechen von 30 % für das Medikament gezeigt [25]. Die aktuelle Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da die erwartete Wirksamkeit des experimentellen Arms bei Weitem nicht erreicht werden konnte (Gesamtansprechen 34 %, erwartet worden waren 55 %) [4]. Somit muss diese Substanz aus dem Kreis der Therapieoptionen für das T-NHL gestrichen werden.
Überraschend positive Daten gab es hingegen zu einer Kombination von Belinostat mit CHOP für unbehandelte Patienten mit T-NHL [26]. Es zeigte sich eine überraschend gute Verträglichkeit sowie eine vielversprechende Ansprechrate von 86 % mit 67 % CR. Eine Phase-III-Studie ist nun geplant.
Fazit
Patienten mit Rezidiv oder Hochrisiko-Subtyp eines ATL (Variante des peripheren T-Zell-Lymphoms, assoziiert mit humanem T-Zell-Leukämievirus Typ 1 [HTLV-1]) wurden im Rahmen einer Phase-II-Studie mit 25 mg/d Lenalidomid behandelt [27]. Von den 26 behandelten Patienten (medianes Alter 68 Jahre, median 2 Vortherapien inkl. Mogamulizumab bei 42 % der Patienten) sprachen 42 % auf die Therapie an. Zusätzlich zeigten 31 % zumindest eine stabile Erkrankung als bestes Ansprechen. Das mediane PFS lag allerdings bei 3,9 Monaten, womit einer Remission auf diese Therapie nach Möglichkeit eine definitive Konsolidierung folgen sollte.
Fazit