ASH 2015

Dr. med. Thomas Schroeder, Universitätsklinikum Düsseldorf

In den vergangenen Jahren stand die molekulare Charakterisierung der myeloischen Neoplasien im Vordergrund der Erforschung myelodysplastischer Syndrome (MDS). Hiermit wurde zunächst versucht, neue Risikoklassifikationen und Prognosesysteme zu definieren beziehungsweise vorhandene zu optimieren. Wie stellvertretend durch Rafael Bejar in einer Arbeit der International Working Group-MDS gezeigt [1], gestaltet sich dies jedoch als komplex und ist noch nicht alltagstauglich.

Im Gegensatz hierzu machen – so das Fazit des diesjährigen ASH – zielgerichtete Therapien raschere Fortschritte. Während auf dem Gebiet der Hochrisiko-MDS noch keine neue Therapie in Sicht ist, zielen die Therapiestrategien beim Niedrigrisiko-MDS auf die Stimulation der Erythropoese und der Thrombopoese ab.

Bei den akuten myeloischen Leukämien richtet sich die Therapie mittlerweile direkt gegen den malignen Zellklon, indem genetische Veränderungen wie die IDH- und FLT3-Mutationen mit sogenannten „small molecules“ zielgerichtet angegangen werden. Dabei sind die Ergebnisse so vielversprechend, dass hier unter Umständen in den kommenden Jahren seit längerer Zeit neue Medikamente zur AML-Behandlung zugelassen werden könnten.

Verbesserung der Erythropoese als Ziel der MDS-Behandlung mit Luspatercept

Das pathophysiologische Verständnis der MDS ist in den vergangenen Jahren stetig gewachsen. Im Gegensatz hierzu liegt es mittlerweile 9 Jahre zurück, dass mit Azacitidin und Lenalidomid zunächst in Amerika und dann zeitversetzt in Europa letztmalig Substanzen mit pathophysiologischem Wirkansatz zur MDS-Behandlung zugelassen wurde. Angesichts dessen stellt sich die Frage, ob und wann die neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse den „Bench to bedside“-Transfer ermöglichen und zu neuen Behandlungsformen führen:

Am weitesten fortgeschritten auf diesem Weg ist die Substanz Luspatercept (ACE-536), die darauf abzielt, die Erythropoese bei MDS-Patienten zu verbessern. Luspatercept ist ein Fusionsprotein, das aus der Rezeptordomäne des Activin-Rezeptor IIb und einem Fc-Teil des humanen IgG besteht und seine Wirkung durch ein sog. „ligand-trapping“ vermittelt, indem inhibitorische Signalmoleküle der TGF-beta-Familie wie GDF-11 im Knochenmarkmikromilieu gebunden werden. Erste klinische Resultate einer Dosiseskalationsstudie waren bereits auf dem letzten ASH gezeigt worden [2]. In einem aktuellen Beitrag wurden die Resultate der 32 von insgesamt 58 Niedrigrisiko-MDS-Patienten (IPSS low und intermediate-1) präsentiert, die nach der dreimonatigen Dosiseskalationsphase in eine bis zu 24-monatige Extensionsphase übergingen [3]. Wie schon in der Dosiseskalationsstudie konnten nur Patienten eingeschlossen werden, die entweder einen Serum-EPO-Spiegel > 500 U/l aufwiesen oder auf eine EPO-Therapie nicht angesprochen bzw. diese nicht vertragen hatten. Bei Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (definiert als weniger als vier Erythrozytenkonzentrate/8 Wochen, Hb < 10 g/dl) konnte durch die Therapie mit Luspatercept bei 69 % (n = 9/13) der primäre Studienendpunkt des hämatologischen Ansprechens (Hb-Anstieg > 1,5 g/dl für mindestens 8 Wochen) erreicht werden. Ähnlich sah es bei den Patienten mit hohem Transfusionsbedarf (definiert als >= 4 Erythrozytenkonzentrate/8 Wochen) bei Studieneinschluss aus. Von diesen zeigten 68 % (n = 13/19) ein Ansprechen der Erythropoese (Reduktion des Transfusionsbedarfes um >= 4 Einheiten oder >= 50 % für mindestens 8 Wochen). Eine mindestens 8 Wochen anhaltende Transfusionsfreiheit erreichten 11 von 22 Patienten (50 %), die bei Studieneinschluss transfusionsbedürftig waren (Abb. 1). Erfreulicherweise bestätigten sich auch die Daten hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils. Als Ausdruck der guten Verträglichkeit traten keine mit der Studienmedikation zusammenhängenden Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkungen auf. Wenn Nebenwirkungen auftraten, waren es vornehmlich muskuloskeletale Schmerzen und Übelkeit.

Basierend auf diesen vielversprechenden Daten wird Luspatercept nun in einer randomisierten Phase-III-Studie (MEDALIST Trial) bei 210 Niedrigrisiko-MDS-Patienten mit Transfusionsbedarf und Nachweis von Ringsideroblasten placebokontrolliert untersucht. Dies stellt auf dem Weg zu einer Zulassung den nächsten entscheidenden Schritt dar.

TPO-Analoga und MDS – Neuer Versuch, diesmal mit Eltrombopag

Seit mehreren Jahren werden 2 neue Thrombopoese-stimulierenden Medikamente (TPO-Analoga; TPO = Thrombopoetin) zur Behandlung der Immunthrombopenie erfolgreich eingesetzt. Seit dieser Zeit wird auch versucht, die beiden Substanzen bei Patienten mit MDS und Thrombopenie einzusetzen. Ziel dieser Behandlung ist – vergleichbar mit der Therapie mit erythropoesestimulierenden Substanzen – die bei ca. 10 % der Niedrigrisiko-MDS-Patienten vorliegende Thrombopenie zu verbessern. Eine erste randomisierte Studie mit dem subkutan zu verabreichenden Romiplostim wurde trotz einem besseren Ansprechen als in der Placebogruppe aufgrund von Sicherheitsbedenken vorzeitig abgebrochen. Ursache hierfür war die Sorge vor einer Steigerung der Blastenzahl und der AML-Progression im Romiplostim-Arm [4].

Olivia et al. stellten nun auf dem diesjährigen ASH Daten einer prospektiven, randomisierten Multicenter-Phase-II-Studie vor, in welcher Niedrigrisiko-MDS-Patienten (low und intermediate-1 gemäß IPSS) und Thrombopenie (< 30.000/μl) mit dem oralen Thrombopoese-stimulierenden Agens Eltrombopag behandelt wurden [5]. Bis zum Zeitpunkt dieser ersten Interimsanalyse wurden 70 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 46 Eltrombopag (mediane Dosis 75 mg einmal täglich) und 24 Placebo erhielten. Nach 24 Wochen sprachen insgesamt 54 % der zu diesem Zeitpunkt noch in der Studie befindlichen Patienten (n = 13) im interventionellen Arm auf die Studienmedikation an, während im Placeboarm lediglich 27 % (n = 3) ansprachen (Tab. 1). Der mediane Anstieg der Thrombozyten infolge der Eltrombopag-Einnahme betrug 53.200/μl und die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 14 Tage. Eltrombopag wurde von der Mehrzahl der Patienten gut vertragen, vereinzelt traten Leberwerterhöhungen und gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Als weiterer Endpunkt wurde in der Studie auch die Lebensqualität erfasst: auch hier zeigte sich für Eltrombopag ein Vorteil gegenüber der Placebogruppe.

Im Wissen um die Progress-Problematik, welche zum Ende der Romiplostin-Studie geführt hatte, war es umso erfreulicher, dass keine gesteigerte Progressionsrate im Eltrombopag-Arm zu beobachten war. Daher können mit Spannung die finalen Resultate dieser Studie erwartet werden, die möglicherweise eine weitere Therapieoption hervorbringen.

„Luspatercept und Eltrombopag zielen auf eine Verbesserung der insuffizienten Hämatopoese bei MDS-Patienten ab.“ Dr. Thomas Schroeder

Fazit

• Wirksamkeit und Verträglichkeit von Luspatercept wurden erneut bestätigt. Die Substanz wird nun in einer randomisierten Phase-III-Studie bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten geprüft.
• Erste Daten einer randomisierten Studie lassen hoffen, dass der Thrombopoese-Stimulator Eltrombopag zukünftig für MDS-Patienten verfügbar sein wird.

Molekulare Therapien bei der AML

Neue Daten zum Isocitrat-Dehydrogenase-2(IDH-2)-Inhibitor AG-221 zur Behandlung von AML-Patienten mit IDH-2-Mutation

Im vergangenen Jahr wurde auf dem ASH das Therapieprinzip der IDH-Inhibition zur Behandlung der AML und die Resultate einer Phase-1/2-Dosiseskalationsstudie mit 73 Patienten vorgestellt [6].

In diesem Jahr wurden nun die Ergebnisse einer Expansionsphase dieser Studie mit insgesamt 209 Patienten mit IDH-2-Mutation (R140Q- oder R172K-Mutation) vorgestellt [7]. Von diesen waren 159 Patienten (76 %) rezidiviert oder refraktär auf im Median 2 Vortherapien und 66 der Patienten (32 %) zum Zeitpunkt der Analyse noch aktiv in der Studie. Die Patienten erhielten 50 bis 650 mg AG-221 pro Tag, wobei die nun festgelegte Dosis im Phase-2-Teil 100 mg/Tag beträgt. In dieser prognostisch ungünstigen, mit einem medianen Alter von 69 Jahren älteren Patientengruppe war der Behandlungserfolg mit einer oral verabreichbaren AML-Monotherapie beachtlich. Die Gesamtansprechrate betrug 38 % (n = 79), wobei der Subtyp der IDH-2-Mutation keinen Einfluss auf das Ansprechen hatte: 27 % der Patienten erreichten eine komplette Remission (18 % komplette Remission [CR], 1 % CR mit inkompletter hämatopoetischer Regeneration [CRi], 1 % CR mit inkompletter Thrombozyten-Regeneration [CRp], 7 % morphologische CR [mCR]) und 11 % eine partielle Remission. Die mittlere Ansprechdauer betrug 6,9 Monate (95 % Konfidenzintervall 4,9–9,7).

Darüber hinaus liefert die Betrachtung der Resultate einige erwähnenswerte teilweise substanzspezifische Aspekte, die bei der Interpretation von Studiendaten bei älteren AML-Patienten bedacht werden müssen: Neben den genannten Ansprechraten erreichten weitere 45 % der Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung. Bei 42 % dieser Patienten ging dies mit einem Anstieg der Neutrophilen auf über 1.000/μl und bei 63 % der Patienten mit einem Anstieg der Thrombozyten auf Werte über 25.000/μl einher. Interessanterweise kam es weder bei diesen Patienten noch bei Patienten, die eine komplette Remission erreichten, infolge der Studienmedikation zu einer Elimination des mutationtragenden Klons. Dies zeigt zwei Dinge: Erstens muss nicht zwingend eine komplette Remission erreicht werden, damit die Patienten von einer Therapie wie zum Beispiel mit AG-221 profitieren. Gerade bei älteren AML-Patienten reicht es möglicherweise, wenn eine Stabilisierung der Erkrankung zur Verbesserung der Hämatopoese und damit zu einer Verringerung zytopeniebedingter Komplikationen führt. Zweitens führt  AG-221 nicht zur Elimination des malignen Zellklons, sondert führt vor allem zu einer Differenzierung der leukämischen Zellen. Neben der erwünschten Wirkung führte dies auch zu einer spezifischen Nebenwirkung von AG-221: 4 % der Patienten erlitten ein sogenanntes Differenzierungssyndrom, dessen klinisches Bild sich ähnlich wie das nach einer Therapie mit All-Trans-Retinoinsäure (ATRA) bei der akuten Promyelozytenleukämie darstellte und das auf eine Behandlung mit Steroiden reversibel war.

Andere schwerwiegende Nebenwirkungen traten im Zusammenhang mit der Studienmedikation nicht auf. Infolge dieser positiven Ergebnisse wird die Substanz nun in einer randomisierten Phase-3-Studie (IDHENTIFY-Trial) mit konventionellen Therapien verglichen.

„AG-221 ist bestätigt seine Wirksamkeit und Verträglichkeit bei einer weiter wachsenden Patientenzahl.“ Dr. Thomas Schroeder

Fazit

• AG-221 scheint seine Wirksamkeit mindestens zum Teil über einen neuartigen antileukämischen Effekt zu vermitteln.
• Basierend auf einer bisher positiven Nutzen-Risiko-Relation wird AG-221 nun in einer randomisierten Phase-III-Studie getestet.

Der Multikinaseinhibitor Midostaurin in Kombination mit konventioneller Chemotherapie verbessert das Outcome von AML-Patienten mit FLT3-Mutation

Etwa 30 % der AML-Patienten weisen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine aktivierende Mutation in der FLT3-Tyrosinkinase (FLT3-ITD+ oder FLT3-TKD+; ITD = internal tandem duplication; TKD = tyrosine kinase domain) auf. Insbesondere die FLT3-ITD-Mutation geht mit einer hohen Rezidivrate und einer schlechten Prognose einher.

Als nächster Schritt hin zu einer personalisierten Therapie der AML wurden auf der Basis des molekularen Wissens Studien mit verschiedenen Tyrosinkinaseinhibitoren zur Behandlung der FLT3-positiven AML initiiert. Einer davon ist Midostaurin, das zwar im Vergleich mit anderen Molekülen nicht die höchste inhibierende Potenz gegen FLT3 aufweist, jedoch sowohl gegen die ITD- als auch die TKD-Mutation sowie gegen andere Rezeptorkinasen (vascular endothelial growth factor receptor [VEGFR], Proteinkinase C [PKC], KIT und platelet-derived growth factor receptor [PDGFR]) wirkt. In der diesjährigen Plenary-Session wurden die Resultate der bisher größten randomisierten Studie hierzu vorgestellt (RATIFY-Studie) [8]. In dieser multinationalen Studie wurden insgesamt 717 Patienten mit neudiagnostizierter FLT3-mutierter AML (Alter 18–60 Jahre) eingeschlossen. Von diesen erhielten 355 Patienten nach Randomisierung Midostaurin (50 mg 2-mal täglich p. o. für 21 bzw. 28 Tage) und 354 Patienten Placebo zusätzlich zur Standardbehandlung (bestehend aus Induktions- und Konsolidierungschemotherapien). Außerdem war eine einjährige Erhaltungstherapie mit Midostaurin oder Placebo vorgesehen. Die Datenanalyse nach 357 eingetretenen Ereignissen zeigte, dass Midostaurin trotz einer vergleichbaren Tag-60-Remissionsrate zu einem signifikant verlängerten Gesamt- (primärer Endpunkt, Abb. 2), ereignisfreien und krankheitsfreien Überleben führte. Hieraus ergab sich ein um 23 % geringeres Risiko für das Ereignis Tod im Midostaurin-Arm (Hazard Ratio 0,77; p = 0,0074). Dieser Vorteil zugunsten von Midostaurin bestand auch weiter, wenn die innerhalb der Studie transplantierten Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation zensiert wurden. Dieser therapeutische Benefit war nicht mit einer gesteigerten Toxizität gekoppelt. Als einzige substanzspezifische Nebenwirkung wurden vermehrt Hautausschläge verzeichnet. Die Autoren schlussfolgerten zu Recht, dass Midostaurin ein neuer Bestandteil der Standardbehandlung von AML-Patienten mit FLT3-Mutation werden könnte. Basierend auf diesen Daten wird nun seitens der Firma die Zulassung angestrebt.

Bei der Interpretation dieser positiven Daten muss jedoch ein wesentlicher Punkt bedacht werden. Während der über 10-jährigen Konzeptions- und Laufzeit der RATIFY-Studie hat sich der Therapiealgorithmus für diese Patienten geändert: Mittlerweile wird die allogene Transplantation in erster Remission, und nicht mehr die in der Studie noch vorgesehene Chemotherapie als Konsolidierungstherapie der ersten Wahl angesehen. Dies hat die einarmige 16/10-Studie der deutschen AML-Studiengruppe berücksichtigt [9]. Auch in dieser Studie erhielten die AML-Patienten mit FLT3-Mutation Midostaurin additiv zur Standardbehandlung. Insgesamt zeigte auch diese Studie ein vielversprechendes Ansprechen und Gesamtüberleben für diese Hochrisiko-Patientengruppe und unterstreicht somit die Daten der RATIFY-Studie.

„Die Hinzunahme von Midostaurin zur Standardbehandlung von AML-Patienten mit FLT3-Mutation könnte neuer Standard werden.“ Dr. Thomas Schroeder

Fazit

• Der Tyrosinkinaseinhibitor Midostaurin ist bei guter Verträglichkeit in Kombination mit der Standardbehandlung der FLT3+ AML wirksam.
• Möglicherweise steht mit Midostaurin eine der wenigen Zulassungen auf dem Gebiet der AML an.

Quellen

1. Bejar R, Papaemmanuil E, Haferlach T et al. Somatic Mutations in MDS Patients Are Associated with Clinical Features and Predict Prognosis Independent of the IPSS-R: Analysis of Combined Datasets from the International Working Group for Prognosis in MDS-Molecular Committee. ASH 2015, Orlando, abstract 907.
2. Platzbecker U, Germing U, Giagounidis A et al. ACE-536 Increases Hemoglobin and Reduces Transfusion Burden in Patients with Low or Intermediate-1 Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): Preliminary Results from a Phase 2 Study. ASH 2014, San Franciso, abstract 411.
3. Giagounidis A, Platzbecker U, Germing U et al. Luspatercept Treatment Leads to Long Term Increases in Hemoglobin and Reductions in Transfusion Burden in Patients with Low or Intermediate-1 Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): Preliminary Results from the Phase 2 PACE-MDS Extension Study. ASH 2015, Orlando, abstract 92.
4. Giagounidis A, Mufti GJ, Fenaux P et al. Results of a randomized, double-blind study of romiplostim versus placebo in patients with low/intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome and thrombocytopenia. Cancer 2014; 120: 1838-1846.
5. Oliva EN, Santini V, Alati C et al. Eltrombopag for the Treatment of Thrombocytopenia of Low and Intermediate-1 IPSS Risk Myelodysplastic Syndromes: Interim Results on Efficacy, Safety and Quality of Life of an International, Multicenter Prospective, Randomized, Trial. ASH 2015, Orlando, abstract 91.
6. Stein EM, Altman JK, Collins R et al. AG-221, an Oral, Selective, First-in-Class, Potent Inhibitor of the IDH2 Mutant Metabolic Enzyme, Induces Durable Remissions in a Phase I Study in Patients with IDH2 Mutation Positive Advanced Hematologic Malignancies. ASH 2014, San Franciso, abstract 115.
7. Stein EM, DiNardo C, Altman JK et al. Safety and Efficacy of AG-221, a Potent Inhibitor of Mutant IDH2 That Promotes Differentiation of Myeloid Cells in Patients with Advanced Hematologic Malignancies: Results of a Phase 1/2 Trial. ASH 2015, Orlando, abstract 323.
8. Stone RM, Mandrekar S, Sanford BL et al. The Multi-Kinase Inhibitor Midostaurin (M) Prolongs Survival Compared with Placebo (P) in Combination with Daunorubicin (D)/Cytarabine (C) Induction (ind), High-Dose C Consolidation (consol), and As Maintenance (maint) Therapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients (pts) Age 18-60 with FLT3 Mutations (muts): An International Prospective Randomized (rand) P-Controlled Double-Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]). ASH 2015, Orlando, abstract 6.
9. Schlenk R, Döhner K, Salih H et al. Midostaurin in Combination with Intensive Induction and As Single Agent Maintenance Therapy after Consolidation Therapy with Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation or High-Dose Cytarabine (NCT01477606). ASH 2015, Orlando, abstract 322.
   

• Bildnachweis: „Architectural detail of Modern Building in Orlando, Florida, USA”: © murmakova/Fotolia