Kernfakten des Kongresses fürHämato-OnkologieFachkräfte
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Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Schroeder, Universitätsklinikum Düsseldorf
Die Vorstellung der Daten aus der RATIFY-Studie im vergangenen Jahr stellte einen beispielhaften Schritt von einem besseren molekularen Verständnis hin zu einer zielgerichteten Therapie dar. Einen solchen großen Fortschritt gab es auf dem diesjährigen ASH zwar nicht, aber dennoch wurden für die akuten myeloischen Leukämien (AML) und die myelodysplastischen Syndrome (MDS) eine Reihe interessanter Entwicklungen präsentiert. Während für die Niedrigrisiko-MDS nur Kombinationen von bereits verwendeten Substanzen wie Lenalidomid und Erythropoetin in größerem Rahmen untersucht wurden, befinden sich für die Hochrisiko-MDS und die AML zahlreiche neue Wirkprinzipien, Kombinationen und Medikamente in der klinischen Testung. Diese reichen von Immuncheckpoint-Inhibitoren sowie neuen Antikörper-Konjugaten bis hin zu zielgerichteten Medikamenten wie den IDH-Inhibitoren, die nun auch bei den MDS eingesetzt werden. Die ersten Resultate sind vielversprechend und lassen erwartungsvoll auf die endgültigen Ergebnisse blicken.
Die Immuncheckpoint-Blockade hat sich in den vergangenen Jahren als eine weitere Therapieoption zunächst bei den soliden Tumoren etabliert. Das zugrunde liegende Wirkprinzip beruht darauf, inhibitorisch auf die T-Zell-Funktionalität wirkende Signale aufzuheben und so die körpereigene Immunantwort gegen den Tumor zu verstärken. Dies kann prinzipiell an zwei sog. Checkpoints erfolgen: 1. Cytotoxic-T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) und 2. die programmed-cell-death-1(PD1)-Ligand-Achse. Hierzu stehen mit Ipilimumab (CTLA-4-Antikörper), Nivolumab (PD1-Antikörper) und Pembrolizumab (PD1-Antikörper) bereits 3 monoklonale Antikörper zur Verfügung, zu denen Daten auf dem ASH präsentiert wurden – weitere Substanzen wie Atezolizumab, Avelumab oder Durvalumab sind ebenfalls in der Entwicklung. Diese werden bereits erfolgreich zur Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren eingesetzt. Vor kurzem erfolgte mit der Zulassung von Nivolumab zur Therapie des fortgeschrittenen Morbus Hodgkin die Ausdehnung dieses Therapieprinzips auf die hämatologischen Neoplasien. Auf dem diesjährigen ASH wurden nun erste vorläufige Resultate von drei Studien mit diesen drei Substanzen bei Patienten mit MDS und AML vorgestellt.
In der ersten Studie werden der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab und der PD1-Antikörper Nivolumab bei Patienten mit MDS und einem IPSS-Risikostadium intermediate-1, intermediate-2 oder high getestet [1]. Insgesamt sollen bis zu 120 Patienten entweder nach Versagen einer Therapie mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) oder als Primärtherapie in 6 verschiedenen Kohorten mit einer Mono- oder Kombinationstherapie der beiden Medikamente behandelt werden. Zuvor unbehandelte Patienten erhalten in dem jeweiligen Behandlungsarm zusätzlich noch die Standard-Erstlinienbehandlung mit Azacitidin (Abb. 1).
Bisher wurden insgesamt 54 Patienten in diese noch laufende Phase-II-Studie eingeschlossen, 33 nach Versagen einer Therapie mit HMA und 21 für die Primärtherapie. In der aktuellen Zwischenauswertung wurden die vorläufigen Resultate der Kohorten 1, 2 und 4 präsentiert. Bei den Patienten in der fortgeschrittenen Therapielinie war das Ansprechen auf eine Monotherapie mit Nivolumab (Gesamtansprechen [ORR] = 0%) oder Ipilimumab (ORR = 30%; komplette Remssion [CR] + Knochenmark-CR = 18%) nicht vorhanden bzw. begrenzt. Im Gegensatz hierzu zeigte sich bei den Patienten, die Azacitidin in Kombination mit Nivolumab als Erstlinientherapie erhielten, ein vielversprechendes Ansprechen (ORR = 80%, CR + Knochenmark-CR = 70%). Sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie mit Azacitidin zeigte sich eine gute Verträglichkeit mit insgesamt nur 3 Grad-IV-Toxizitäten. Angesichts der noch laufenden Rekrutierung in die bereits gezeigten und in die weiteren Kohorten sowie aufgrund der noch sehr kurzen Nachbeobachtungszeit ist eine abschließende Wertung der Resultate noch nicht möglich. Sollten sich die vielversprechenden Daten bezüglich der Kombination aus Azacitidin und Nivolumab jedoch bestätigen, wäre das die Rationale für einen nächsten Schritt, nämlich einen randomisierten Vergleich mit dem aktuellen Standard für diese Patientengruppe (Azacitidin-Monotherapie).
Auch eine weitere (Phase-Ib-)Studie derselben Studiengruppe untersuchte die Wirkung einer Immuncheckpoint-Blockade – diesmal mit dem PD1-Antikörper Pembrolizumab bei MDS-Patienten nach dem Versagen einer vorherigen Therapie mit hypomethylierenden Substanzen [2]. Insgesamt wurden 28 Patienten (Risikoklassifikation nach IPSS: 36% intermediate-1, 32% intermediate-2, 25% high, missing 7%) mit Pembrolizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen für bis zu zwei Jahre) behandelt. Ähnlich wie in der oben genannten Studie war die Verträglichkeit dieser Monotherapie wieder exzellent. Es traten lediglich 2 Grad-IV-Toxizitäten (Tumorlysesyndrom und Gastroenteritis) und keine immunvermittelten Nebenwirkungen auf. Ebenso war jedoch auch die Wirksamkeit wie schon in der oben aufgeführten Studie bei dieser Patientengruppe nach HMA-Versagen limitiert. Drei Patienten erreichten eine sogenannte Knochenmark-CR („marrow CR“), ein Patient eine partielle Remission. Angesichts der begrenzten Wirksamkeit in der fortgeschrittenen Therapielinie planen die Autoren als nächsten Schritt eine Kombinationstherapie mit Azacitidin in der Erstlinientherapie.
In der dritten (Phase-Ib/II-)Studie wurden insgesamt 53 Patienten mit rezidivierter bzw. refraktärer AML mit Azacitidin (75 mg/m2 pro Tag für sieben Tage, Wiederholung alle 28 Tage) und Nivolumab (3 mg/kg an Tag 1 und Tag 15, Wiederholung alle 28 Tage) behandelt [3]. Auf diese Therapie sprachen 18 Patienten (34%) im Median nach 2 Behandlungszyklen (Range 1–11) an, 11 (21%) davon im Sinne einer CR, 7 (13%) im Sinne einer hämatologischen Verbesserung (HI). Insbesondere profitierten Patienten mit diploidem Karyotyp (71% Ansprechrate) im Gegensatz zu Patienten mit prognostisch ungünstigem Karyotyp (4% Ansprechrate). Generell war diese Kombinationstherapie gut verträglich, mit nur vereinzelten Grad-III/IV-Toxizitäten und einer 8-Wochen-Mortalität von 8%. Allerdings traten anders als bei den anderen beiden Studien hier bei 15 Patienten (29%) die für die Checkpoint-Inhibitortherapie typischen immunvermittelten Nebenwirkungen auf. Diese waren jedoch auf eine Steroidgabe rasch reversibel.
Zusammengefasst deuten diese frühen Daten an, dass am ehesten eine Kombinationstherapie, bestehend aus einer hypomethylierenden Substanz und einem PD1-Inhibitor, bei MDS wirksam sein dürfte. Es gilt nun, die teilweise noch laufenden Studien zu Ende zu führen und basierend auf den abschließenden Resultaten Folgestudien mit der optimalen Kombination und dem optimalen Behandlungsschema zu planen und die Zielpopulation (Primärtherapie vs. Rezidivbehandlung) zu definieren.
Fazit
„Die Immuncheckpoint-Inhibitoren könnten auch für die Therapie der MDS und AML von Relevanz sein.“ Priv.-Doz. Dr. Thomas Schroeder
Die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ist – unabhängig von einem spezifischen molekularen Profil – prinzipiell bei jedem Patienten anwendbar. Im Gegensatz hierzu bedarf es für eine Genotyp-spezifische bzw. für eine zielgerichtete Therapie einer spezifischen molekularen Veränderung wie z. B. einer IDH2-Mutation (R140 oder R172) bei Patienten mit AML (Prävalenz 10–20%) oder MDS (Prävalenz ca. 5%). Nachdem in den vergangenen Jahren das Wirkprinzip und erste klinische Daten zu Enasidenib (ehemals AG-221) bei Patienten mit AML vorgestellt wurden, berichteten Stein und Kollegen auf dem diesjährigen ASH über erste Erfahrungen mit diesem IDH2-Inhibitor bei Patienten mit MDS [4]. Insgesamt wurden Daten von 17 Patienten mit vornehmlich fortgeschrittenem MDS (38% int-1, 62% int-2/high risk) gezeigt, die im Rahmen der Dosiseskalations- und Expansionsphase der Gesamtstudie behandelt worden waren. Drei Viertel der Patienten waren mit mindestens einer Therapie vorbehandelt, die meisten mit einer hypomethylierenden Substanz. Die Verträglichkeit dieser oralen Therapie (100 mg täglich) war ähnlich wie bei AML generell gegeben, auch wenn 82% der Patienten eine Grad-III- oder Grad-IV-Toxizität erlitten. Hierbei handelte es sich vornehmlich um Zytopenien und assoziierte Komplikationen sowie um Hyperbilirubinämien. Anders als bei den AML-Patienten induzierte Enasidenib bei keinem der Patienten ein Differenzierungssyndrom. Mit Blick auf die Wirksamkeit zeigte sich eine Gesamtansprechrate von 59% (CR 6%, mCR 6%, PR 17%, HI 30%). Unter Berücksichtigung der bisher kleinen Fallzahl kann man sich der vorläufigen Schlussfolgerung der Autoren anschließen, dass Enasidenib ähnlich wie bei der AML auch für MDS-Patienten gut verträglich ist und bei einem relevanten Anteil ein Ansprechen induziert. Um ein endgültiges Urteil über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Enasidenib bei MDS-Patienten fällen zu können, wird es noch größerer Fallzahlen bedürfen. Bei der AML hingegen liegen diese bereits vor und basierend auf einer guten Balance zwischen Wirkung und Nebenwirkungen wird hier in Kürze die Zulassung in den USA beantragt werden.
Fazit
„Für die Subgruppe der MDS-Patienten mit IDH2-Mutation (R140 oder R172) steht mit Enasidenib möglicherweise bald eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung.“ Priv.-Doz. Dr. Thomas Schroeder
Im vergangenen Jahr wurden die Resultate der RATIFY-Studie vorgestellt, die einen neuen Standard für die FLT3-positive AML definierten und im kommenden Jahr in der Zulassung von Midostaurin für diese Indikation münden dürften. Auch wenn ein solcher Meilenstein dieses Jahr erwartungsgemäß nicht zu finden war, gab es dennoch zahlreiche neue Therapieansätze. Diese werden vor allem bei Patienten, die aufgrund ihres Alters oder wegen Komorbiditäten nicht für eine intensive Therapie infrage kommen oder sich in fortgeschrittener Therapielinie befinden, geprüft. Dabei kommen mehrere, teils sehr unterschiedliche Wirkmechanismen zum Einsatz. Hierzu zählen zielgerichtete Ansätze für spezifische molekulare Subgruppen, wie zum Beispiel weiterentwickelte FLT3-Inhibitoren wie Gilteritinib [5]. Zum anderen zielen Medikamente wie der Hedgehog-Inhibitor Glasdegib [6], der BCL2-Inhibitor Venetoclax [7], der Neddylation-Inhibitor Pevonedistat [8] sowie der HDAC-Inhibitor Pracinostat [9] auf die Hemmung spezifischer, für die Leukämiezellen wichtigen Signalwege ab. Wie in Tabelle 1 dargestellt, werden diese Medikamente meist zusammen mit einer demethylierenden Substanz (Azacitidin) oder niedrig dosiertem Ara C verabreicht und mit einer Monotherapie bestehend aus Azacitidin oder Ara-C verglichen. Hierbei muss aber kritisch angemerkt werden, dass eher Azacitidin und Decitabin den aktuellen Standard für diese Patientengruppe darstellen und daher auch für einen Vergleich herangezogen werden sollten.
Aus persönlicher Sicht am vielversprechendsten erscheint in dieser Patientengruppe Vadastuximab Talirine, ein gegen CD33 gerichteter Antikörper, der über einen Linker mit zwei Molekülen Pyrrolobenzodiazepin (PBD) verbunden ist. Das CD33-Epitop wird auf den Zellen von etwa 90% der Patienten mit AML exprimiert und stellt daher einen idealen Angriffspunkt für eine zielgerichtete Therapie bei vielen AML-Patienten dar. Nachdem das Antikörper-Medikamenten-Konjugat an die Zelle gebunden hat, wird es in die Leukämiezelle internalisiert. Dort erfolgt die Freisetzung von PBD, welches wiederum an die DNS bindet und hierdurch zum Zelltod führt.
Die erste Studie untersuchte eine Monotherapie mit Vadastuximab Talirine bei behandlungsnaiven Patienten mit CD33-positiver AML, die nicht für eine intensive Induktionstherapie infrage kommen [10]. Insgesamt erhielten 27 Patienten alle 3 Wochen Vadastuximab Talirine (40 Mikrogramm/kg) für maximal drei Zyklen. Im Falle einer Remission war eine Erhaltungstherapie vorgesehen. Mit dieser Monotherapie ließ sich eine für diese Patientengruppe bemerkenswerte Rate an kompletten Remissionen (CR + CR mit imkompletter Thrombozytenerholung [CRi]) von 58% und eine Gesamtansprechrate (CR + CRi + leukämiefreies Knochenmark) von 73% erreichen. Dies stellt nahezu eine Verdopplung der Remissionsraten dar, die mit hypomethylierenden Substanzen oder konventioneller Chemotherapie erreicht werden. Bei 43% der Patienten, die eine komplette Remission erreichten, ließ sich darüber hinaus mittels Durchflusszytometrie auch keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr nachweisen. Erfreulicherweise ging dieses Ergebnis auch nur mit insgesamt begrenzten Nebenwirkungen einher. Am häufigsten traten als Folge des Wirkmechanismus Zytopenien auf. Aufgrund dieser vielversprechenden Resultate soll Vadastuximab Talirine als Monotherapie und insbesondere in Kombination mit konventioneller Chemotherapie und hypomethylierenden Substanzen weiterverfolgt werden.
Erste Resultate einer Kombination von Vadastuximab Talirine mit Azacitidin oder Decitabin als Erstlinienbehandlung für ältere AML-Patienten wurden in der gleichen Session ebenfalls vorgestellt [11]. Eine Rationale einer solchen Kombination ist, dass HMA die Expression von CD33 auf der Oberfläche leukämischer Zellen verstärken. Insgesamt wurden in dieser noch laufenden Studie insgesamt 53 Patienten (30 MDS, 23 AML aus MDS) mit dieser Kombination für im Median 19 Wochen behandelt. Auch in dieser Studie stand mit Blick auf die Nebenwirkungen die Hämatotoxizität im Vordergrund. Trotzdem kann, so die aus meiner Sicht richtige Schlussfolgerung der Autoren, diese Therapie als gut verträglich angesehen werden, was sich auch in einer für diese Patientengruppe geringen Tag-60-Mortalität von 8% widerspiegelt. Beeindruckend ist die Rate an kompletten Remissionen in dieser Hochrisikopatientengruppe. Diese betrug 73% und ist damit nicht nur wesentlich höher als mit einer Monotherapie mit Azacitidin oder Decitabin, sondern zeigte sich auch bei MDS- und AML-Patienten gleichermaßen. Zudem ging die Therapie mit einer 50%igen Rate an MRD-Negativität einher. Zusammengefasst deuten beide Studien an, dass Vadastuximab Talirine ein vielversprechender Kandidat für die Therapie von älteren Patienten mit fortgeschrittenem MDS oder AML sein kann. Wir dürfen also auf weitere Ergebnisse auch aus randomisierten Studien gespannt sein.
Fazit
„Der CD33-Antikörper Vadastuximab Talirine stellt eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit AML dar.“ Priv.-Doz. Dr. Thomas Schroeder
Bei den Hochrisiko-MDS zielen die aktuellen Ansätze darauf ab, das Ansprechen sowie die Überlebenszeit im Vergleich zur Standardtherapie mit Azacitidin weiter zu verbessern. Dies erfolgt zum einen, wie am Beispiel der Checkpoint-Inhibitoren angewandt, durch Kombination mit anderen Substanzen. Ein weiterer Ansatz ist, durch pharmakologische Modulation der demethylierenden Substanzen das Ansprechen zu verbessern. Einen solchen Ansatz stellt Guadecitabin dar. Dabei handelt es sich um ein Dinukleotid, das aus Decitabin und Deoxyguanosin besteht. Diese pharmakologische Veränderung führt über einen verminderten Abbau durch die Cytidindeaminase verglichen mit konventionellem Decitabin zu einer verlängerten Expositionszeit. Diesbezüglich wurden nun zwei Studien vorgestellt, die Guadecitabin bei unbehandelten Hochrisiko-MDS- und CMML-Patienten [12] oder nach Versagen einer Therapie mit Azacitidin [13] untersuchen. In der erstgenannten Studie wurden bisher 50 Patienten (43 MDS, 7 CMML, 91% IPSS int-2, 9% IPSS high) mit im Median 6 Zyklen Guadecitabin (60 mg/m2 pro Tag für fünf Tage subkutan, Wiederholung alle 28 Tage) behandelt. Auch diese Therapie war insgesamt gut verträglich. Die häufigste Grad-III/IV-Toxizität war eine Hämatotoxizität, während bei den nichthämatologischen Toxizitäten Fatigue (vornehmlich Grad I/II) am häufigsten auftrat. Die Gesamtansprechrate in dieser Studie betrug 71% mit je 32% der Patienten, die eine CR bzw. eine Knochenmark-CR erreichten sowie 7% mit einer „hämatologischen Verbesserung“. Ähnlich wie beim Vadastuximab Talirine gilt es nun, diese verheißungsvollen Resultate bei einer größeren Fallzahl und möglichst in einer randomisierten Studie im Vergleich zu Azacitidin zu bestätigen.
In der zweiten Studie wurden insgesamt 56 Patienten mit Hochrisiko-MDS (n = 44), CMML (n = 1) und AML (n = 11) mit Guadecitabin in gleicher Dosis behandelt, die auf eine vorangegangene Therapie mit Azacitidin entweder primär (27%) oder sekundär (73%) nicht angesprochen hatten. Im Gegensatz zur Primärtherapie war die Gesamtansprechrate mit 16% deutlich geringer und hielt im Median 9 Monate an. Im Detail erreichten 3 Patienten (5%) eine CR, 5 Patienten (9%) eine Knochenmark-CR und 1 Patient (2%) eine „hämatologische Verbesserung“. Passend dazu betrug auch das mediane Überleben 6,7 Monate und war somit vergleichbar mit der durchschnittlichen Überlebenszeit nach Versagen einer Therapie mit demethylierenden Substanzen. Die Verträglichkeit war ähnlich gut wie in der zuvor genannten Studie, Hämatotoxizität war die relevanteste Nebenwirkung. Zusammenfassend kann man festhalten, dass Guadecitabin, eine entsprechende Bestätigung der Resultate vorausgesetzt, eher einen Platz in der Erstlinienbehandlung finden könnte.
Bei den Niedrigrisiko-MDS zeichnet sich mit Luspatercept langfristig eine neue Option für die Anämie-Behandlung ab. Weitere alltagsrelevante Möglichkeiten zur Verbesserung der hämatopoetischen Insuffizienz, so das Fazit für diese Patientengruppe auf dem diesjährigen ASH, sind aktuell nicht zu erwarten. Auch die Kombination von Lenalidomid mit Erythropoetin und gegebenenfalls Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), die in zwei ähnlichen Studien vorrangig bei Niedrigrisiko-MDS ohne Deletion 5q untersucht wurden [14, 15], bringt hier keinen durchgreifenden Vorteil. Die Ansprechrate wird durch die Kombination nur in geringem Maße gegenüber einer Monotherapie mit Erythropoetin gesteigert.
Fazit
„Guadecitabin stellt einen neuartigen Ansatz dar, um die Wirksamkeit von demethylierenden Substanzen bei Patienten mit Hochrisiko-MDS zu steigern.“ Priv.-Doz. Dr. Thomas Schroeder
6. bis 9. Dezember, Orlando
Der 67. Kongress der American Society of Hematology (ASH) wurde vom 6. bis 9. Dezember in Orlando abgehalten und verdeutlichte eindrucksvoll das rasante Fortschreiten der onkologischen Forschung. Besonders im Bereich des multiplen Myeloms wurden zahlreiche innovative Therapiekonzepte und Technologien präsentiert, die einen entscheidenden Schritt hin zu individuellen und effektiven Behandlungsstrategien markieren.
9. bis 12. Dezember, San Diego, USA
Weg von den Standards hin zu individuellen Therapien: neue therapeutische Strategien für die Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie und follikulärem Lymphom Mit der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) fand 2023 vom 9. bis 12. Dezember der weltweit wichtigste und umfassendste Kongress in der hämatologischen Onkologie in San Diego und virtuell statt. Internationale Experten haben sich in zahlreichen Sitzungen zu den neuesten Forschungsergebnissen sowie den aktuellsten Diagnostik- und Therapieansätzen auf dem Gebiet ausgetauscht. Unser Experte hat für Sie die wichtigsten Fakten vom ASH-Kongress zu den Indikationen indolente Lymphome und CLL zusammengefasst.
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