ASH 2016

Dr. med. Andreas Günther, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel

Beim multiplen Myelom haben wir in den letzten Jahren eine rasante Entwicklung erlebt. Aktuell stehen neben Zytostatika und Steroiden drei Immunmodulatoren (IMiDs), drei Proteasominhibitoren, zwei monoklonale Antikörper und ein Histondeacetylase-Inhibitor zur Verfügung. Dennoch wird – wenn überhaupt – nur ein kleiner Anteil unserer Patienten geheilt, sodass weiter neue Konzepte, neue Kombinationen und neue Substanzen gesucht sind.

Therapien in der Erstlinie

Was ist die beste Induktion für Nicht-Transplant-Kandidaten?

Etwa die Hälfte der Patienten mit multiplem Myelom ist bei der Erstdiagnose älter als 70 Jahre. Etliche Patienten sind darüber hinaus durch Begleiterkrankungen beeinträchtigt. Dies führt dazu, dass eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation nicht allen Patienten angeboten werden kann und die Einschätzung, ob eine solche Therapie angestrebt werden kann, früh die Patienten in unterschiedliche Gruppen teilt. Bei den Nicht-Transplant-Kandidaten wird man eine Therapie mit wenig Nebenwirkungen suchen, die dennoch möglichst wirksam ist und Optionen für spätere Therapien lässt. Vor einigen Jahren war hier noch die Kombination von Melphalan-Prednison mit Bortezomib oder Thalidomid (VMP bzw. MPT) der Goldstandard. Der FIRST-Trial, eine der bisher größten beim multiplen Myelom durchgeführten multizentrischen Studien mit 1.623 Teilnehmern zeigte einen Vorteil für eine kontinuierliche Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason, was zur Zulassung in dieser Indikation führte [1]. Auf der ASH-Jahrestagung wurden nun die finalen Überlebensdaten der FIRST-Studie präsentiert [2]. In der Studie gab es eine Randomisierung zwischen kontinuierlichem Lenalidomid-Dexamethason (Rd kont) bis zu Unverträglichkeit oder Progress, einer Rd-Therapie mit einem geplanten Ende nach 18 Monaten (Rd18) und einer Therapie mit MPT von 12 Zyklen (72 Wochen). Auch beim Datenschluss für die finalen Daten waren noch 52 Patienten im kontinuierlichen Rd-Arm unter Therapie. Während das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) noch lediglich geringe Unterschiede zeigt, spalten sich die Kurven im weiteren Verlauf deutlich auf: Die Wahrscheinlichkeit für ein PFS nach 4 Jahren beträgt 32,6% (Rd kont), 14,3% (Rd18) und 13,6% (MPT). Für das mediane PFS führt dies zu einer signifikant verminderten Hazard Ratio (HR) von HR = 0,69 beim Vergleich von kontinuierlichem Rd mit MPT (Tab. 1).

Der Vorteil im PFS war vor allem bei Patienten mit gutem Ansprechen ausgeprägt. Bei der Subgruppenanalyse ergab sich, dass nahezu alle Untergruppen profitieren, außer Patienten mit genetischer Hochrisikokonstellation, hoher LDH bei Erstdiagnose und sehr schlechter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Wichtiger ist noch, dass sich der Rd-Vorteil auch in ein verlängertes Gesamtüberleben übersetzt. Nach 4 Jahren beträgt die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Rd kont 59%, bei Rd18 58% und bei MPT 51,7%. Bezogen auf das mediane Überleben zeigt sich beim Vergleich von Rd kont vs. MPT eine signifikante Reduktion der Hazard Ratio auf HR = 0,78. Hier ist vor allem entscheidend, dass das Ansprechen auf die Zweitlinie – bei allen Gruppen überwiegend eine Bortezomib-basierte Therapie – bei der MPT-Gruppe kürzer war (Zeit bis zur Drittlinie: Rd kont 16,4 Monate, Rd18 15,9 Monate, MPT 10,6 Monate). Sekundärmalignome waren in allen Gruppen ähnlich häufig (6,8–8,5%), wobei bei MPT mehr hämatologische Neoplasien auftraten. Bei der Bewertung der FIRST-Studie besteht das Problem, dass nicht nur Medikamente, sondern auch Konzepte verglichen werden, da nur der Arm mit kontinuierlichem Rd eine Dauertherapie vorsieht. So erklärt sich, dass dieser Arm beim PFS deutlich vorne liegt, wohingegen beim Gesamtüberleben beide Rd-Arme gut aussehen. Insgesamt dürfte aber Rd die „MP plus“-Therapien als Standard in der Ersttherapie in dieser Gruppe ablösen, auch wenn es Gruppen gibt, bei denen andere Konzepte zum Einsatz kommen sollten – wie die Hochrisikogruppe oder Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Für den Alltag bleibt die Diskussion mit den Patienten, wie lange eine Rd-Therapie fortgeführt wird. Treten Probleme auf, die die Lebensqualität mindern, ist angesichts des erfreulichen Ergebnisses des Gesamtüberlebens ein Beenden nach 18 Monaten oder mehr gut vertretbar. Bei guter Verträglichkeit und gutem Ansprechen gibt es aber keinen Grund für ein Absetzen.

Mehr Induktion oder mehr Konsolidierung – was ist besser?

Bisher galt bei Transplant-Kandidaten die Regel, dass bei unbefriedigendem Verlauf der Induktion nach Gewinnung der Stammzellen schnell zur Transplantation vorangeschritten wird. Auf dem ASH wurden jetzt die ersten Ergebnisse einer großen britischen Studie veröffentlicht, die gleich mehrere Fragestellungen der Ersttherapie beantworten soll (MRC XI). In einem Arm wurden Patienten, die nach der Induktion mit 3 Zyklen CTD (Cyclophosphamid, Thalidomid und Dexamethason) oder CRD (Cyclophosphamid, Lenalidomid und Dexamethason) nur eine stabile Erkrankung oder partielle Remission erreicht hatten (581 Patienten), entweder direkt transplantiert oder einer weiteren Induktionstherapie, jetzt mit 3 Zyklen Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCD) unterzogen, bevor sie transplantiert wurden [3]. Beide Gruppen erhielten anschließend eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid. Durch die zusätzliche Induktionstherapie mit VCD konnten nicht nur 38% der Patienten ihr Ansprechen verbessern, sondern es ergab sich auch ein signifikanter Vorteil im progressionsfreien Überleben, der durch die späteren Therapien nicht nivelliert wurde (nach der autologen Transplantation mit VCD 50 Monate, ohne VCD 32 Monate). Als Kritikpunkt wäre eventuell anzuführen, dass die beiden – in Deutschland nicht zugelassenen – Induktionstherapien im internationalen Vergleich eher wenig wirksam waren.

Ein anderes Konzept zur Verbesserung der intensiven Erstlinientherapie verfolgte eine Studie des European Myeloma Network (EMN02/HOVON95) mit 1.510 Patienten. Die erste Fragestellung war die nach dem Wert der autologen Transplantation in der Zeit neuer Substanzen. Nach einer Induktion mit 4 Zyklen VCD und Stammzellapherese wurde randomisiert: Konsolidierung mit Melphalan-Hochdosistherapie (nach Wahl des Zentrums einmal oder als Tandem-Transplantation) oder 4 konventionelle Zyklen VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisolon) mit der Option, im Rezidiv eine autologe Transplantation durchführen zu können. Statistisch signifikant überlegen im progressionsfreien Überleben war hier nach 3 Jahren der Arm mit autologer Stammzelltransplantation mit 66% gegenüber 58% bei VMP (HR = 0,73; 95%-KI = 0,59–0,90; p = 0,003) [4].

Innovativer dürfte die zweite Randomisierung sein [5]. Unabhängig vom Therapiearm nach der ersten Randomisierung erfolgt eine zweite Randomisierung: Die Hälfte der Patienten erhielt zwei Zyklen Konsolidierung mit VRD (Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason), bevor für alle mit einer Lenalidomid-Erhaltung begonnen wurde. Obwohl in beiden Armen das mediane PFS noch nicht erreicht wurde, zeigt sich ein Vorteil für die Konsolidierung mit einer Hazard Ratio von 0,78 (Konfidenzintervall [KI] 0,61–1,00). Das passt zu einer signifikant höheren Rate an kompletten Remissionen für den VRD-Arm (38% vs. 26%) – ein Vorteil, der auch nach der Erhaltung bestehen bleibt (Rate kompletter Remissionen [CR] 56% vs. 41%). In einer Subgruppenanalyse zeigte sich bisher, dass nur Patienten mit genetischem Standardrisiko, nicht aber mit Hochrisikogenetik, von den zusätzlichen Konsolidierungszyklen profitieren.

Auch eine amerikanische Studie hat eine Konsolidierung mit VRD geprüft, kam aber zu einem anderen Ergebnis. In der Studie BMT CTN 0702 wurden 750 Patienten bis zu einem Alter von 70 Jahren mit einer beliebigen Induktionstherapie (maximal 12 Monate) nach einer autologen Stammzelltransplantation mit Melphalan 200 mg/m² in drei gleich große Gruppen randomisiert, wobei nach genetischem Risiko stratifiziert wurde [6]. Eine Gruppe erhielt eine zweite Transplantation, eine andere 4 Zyklen VRD als Konsolidierung und die letzte Gruppe keine weitere intensive Therapie. Alle drei Gruppen erhielten eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid. Jetzt wurden die ersten Ergebnisse nach einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten auf dem ASH als „Late Breaking Abstract“ präsentiert: Weder im progressionsfreien Überleben noch im Gesamtüberleben zeigt sich bisher ein signifikanter Unterschied. Allerdings könnten die Daten noch nicht reif sein und es sind nicht alle Patienten wie geplant behandelt worden (so erhielten nur 68% der Tandem-Transplantations-Gruppe tatsächlich eine zweite Hochdosistherapie). Auch ist zu berücksichtigen, dass die Therapie vor der ersten Transplantation uneinheitlich und teilweise deutlich länger als in der europäischen Studie war.

Insgesamt lässt sich aus allen vorgestellten Studien mit gutem Recht eine gewisse Flexibilität in der intensiven Erstlinientherapie ableiten. Den englischen Daten folgend kann es sinnvoll sein, die Induktionstherapie bei unbefriedigendem Ansprechen zu wechseln, solange der Patient letztendlich die Hochdosistherapie erreicht. Nach einer Hochdosistherapie kann dagegen bei eher kurzer Therapie vor der Transplantation die vorübergehende Wiederaufnahme von typischen Induktionstherapien als Konsolidierung helfen, eine tiefe und langanhaltende Remission zu erzielen.

Fazit

• Lenalidomid und Dexamethason (Rd) als Erstlinientherapie ist Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) hinsichtlich des Gesamtüberlebens überlegen.
• Eine kontinuierliche Therapie mit Rd ist hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens Therapien mit einem geplanten Stopp (Rd für 18 Monate und MPT für 72 Wochen) überlegen.
• Ein Wechsel der Induktionstherapie ist bei unbefriedigendem Ansprechen eine Option.
• Auch nach einer autologen Transplantation können moderne Therapie-Triplets wie VRD Ansprechen und Nachhaltigkeit der Therapie noch verbessern.

“Kontinuierliche Therapie und lange therapiefreie Zeit – zwei gut begründete Konzepte, die sich aber gegenseitig ausschließen. Hier muss mit dem einzelnen Patienten besprochen werden, wie man ein langes Leben mit guter Qualität am besten erreicht.” Dr. Andreas Günther

Therapien im Rezidiv/Progress

Daratumumab-Triplets im Rezidiv – die Stars des Myelom-Jahres 2016

Der monoklonale CD38-Antikörper Daratumumab ist in Deutschland bisher nur in der Monotherapie für refraktäre Patienten nach Proteasominhibitoren und Immunmodulatoren ab der dritten Linie zugelassen. Zwei Phase-III-Studien mit Daratumumab haben im aktuellen Jahr sicher die meiste Aufmerksamkeit erhalten und wurden bereits hochrangig publiziert [7, 8]. Beide haben ein sehr ähnliches Design: In der zweiten bis vierten Linie wird eine Standardtherapie mit Bortezomib/Dexamethason (Vd, CASTOR) oder mit Lenalidomid/Dexamethason (Rd, POLLUX) als Grundlage genommen und randomisiert bei der Hälfte der Patienten mit Daratumumab kombiniert. Auf dem ASH wurden nun Updates der Daten gezeigt [9, 10]. Bei beiden Studien hat sich der beeindruckende Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) bestätigt. In der CASTOR-Studie betrug das 12-Monats-PFS bei Vd nur 22%, wohingegen der Kombinationsarm 60% erreichte (HR = 0,33; 95%-KI 0,26–0,43; p < 0,0001) (Abb. 1 rechts). Das 18-Monats-PFS in der POLLUX-Studie lag im Rd-Daratumumab-Arm bei 76% im Vergleich zu 49% im Rd-Arm (HR = 0,37; 95%-KI 0,28–0,50; p < 0,0001) (Abb. 1 links). Bei ähnlichen Einschlusskriterien scheint daher die Kombination mit dem Immunmodulator etwas aktiver zu sein, was sich auch in der höheren Zahl tiefer Remissionen zeigt, auch wenn Vergleiche zwischen den beiden Studien nur mit Vorsicht zu ziehen sind.

Beide Kombinationen waren auch bei genetischen Hochrisikopatienten dem jeweiligen Standard überlegen. Allerdings war Daratumumab in der Kombination mit Lenalidomid (POLLUX) nicht fähig, das Risiko auszugleichen, wohingegen sich in der CASTOR-Studie das PFS der Hochrisikopatienten dem Standardrisiko stark annäherte. Bei beiden Studien zeigt sich bereits ein Trend zu einem besseren Gesamtüberleben in der Daratumumab-Kombination, sodass sich hier im weiteren Verlauf auch ein statistisch signifikanter Vorteil ergeben könnte. In den USA sind beide Kombinationen bereits zugelassen und auch in Europa ist eine Erweiterung der Zulassung zu erwarten.

So wirksam Daratumumab ist – die Applikation ist nicht unproblematisch. Bei der Erstgabe kann es zu ausgeprägten Infusionsreaktionen, insbesondere pulmonalen Reaktionen, kommen, sodass lange Laufzeiten erforderlich sind. Hier hat sich gezeigt, dass die Prämedikation noch verbesserungsfähig ist [11]. Die Rate pulmonaler Symptome fiel nach einer einmaligen Prämedikation mit 10 mg Montelukast von 32% auf 20%, bei einer Reduktion aller Reaktionen von 58,5% auf 38%. Ein anderer Ansatz könnte der Wechsel auf eine subkutane Applikation sein. Eine Phase-Ib-Studie hat nun gezeigt, dass in Kombination mit Hyaluronidase eine subkutane Applikation von 1.800 mg Daratumumab über 30 Minuten ähnliche Wirkspiegel erreicht wie eine Standardinfusion mit 16 mg/kg, die über mehrere Stunden läuft [12]. Bei dieser Monotherapie wurde eine Gesamtansprechrate (partielle Remission oder besser) von 38% erreicht.

Fazit

• Vd-Daratumumab und Rd-Daratumumab ist hochwirksam und wird vermutlich auch in Europa bald zugelassen.
• Eine Montelukast-Prämedikaton senkt die Nebenwirkungsrate von Daratumumab.
• Zukünftig erscheint eine schnellere Applikation bei einer subkutanen Formulierung von Daratumumab in Kombination mit Hyaluronidase möglich.
  

“Wenn die Kombinationen mit Daratumumab in Deutschland verfügbar werden, bieten sie ein hohes therapeutisches Potential, aber sie stellen uns angesichts langer Laufzeiten und der Reaktionsgefahr bei der Erstgabe auch vor logistische Probleme.” Dr. Andreas Günther

Zukünftige Entwicklungen in der Rezidivtherapie

Carfilzomib

Carfilzomib ist als intravenöser Proteasominhibitor der zweiten Generation bereits in zwei Kombinationen zugelassen. In einer Dosis von 56 mg/m² in der Kombination mit Dexamethason und in einer Dosis von 27 mg/m² im Triplet mit Lenalidomid und Dexamethason, wobei die Anfangsdosis in Woche 1 jeweils 20 mg/m² beträgt. Beide Kombinationen sehen aber eine Gabe an zwei aufeinanderfolgenden Tagen vor, was in der ambulanten Versorgung sehr unpraktisch ist. Auf dem ASH wurde nun gezeigt, dass eine einmal wöchentliche Gabe von 70 mg/m² Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason ähnlich verträglich ist und bei Patienten im ersten bis dritten Rezidiv zu einem Ansprechen von 77% geführt hat [13]. Aktuell wird dieses Vorgehen in einer laufenden Phase-III-Studie (ARROWS) gegen eine zweimal wöchentliche Gabe von 27 mg/m² getestet. Ein anderer Ansatz ist die Suche nach anderen Kombinationspartnern, wobei vor allem Alkylantien getestet werden. Hier dürfte für Deutschland vor allem die laufende Phase-II-Studie EMN09 interessant sein, in der Carfilzomib in der Triplet-Standarddosis von 27 mg/m² (zweimal wöchentlich) mit Bendamustin und Dexamethason kombiniert wird, was ohne auffällige unerwünschte Ereignisse zu einem guten Ansprechen führte (Rate des sehr guten Ansprechens bei > 32%) [14].

Venetoclax

Neu in der Myelomtherapie ist Venetoclax, das hier nicht nur auf Bcl-2 wie bei den Lymphomen, sondern auch auf das verwandte Mcl-1 zielt. In der Monotherapie zeigte sich nur bei der Gruppe mit einer Translokation t(11;14) eine deutliche Aktivität mit einem Ansprechen von 40% [15]. In einer Kombination mit Bortezomib war die Wirksamkeit auch bei anderen Patienten bemerkenswert [16]. Eingeschlossen wurden in diese Phase-I-Studie Patienten im ersten bis dritten Rezidiv. Zu einer Bortezomib-Standardtherapie wurde Venetoclax bis zu einer täglichen Dosis von 1.200 mg hinzugefügt, ohne dass die maximal tolerable Dosis erreicht wurde. Es zeigte sich ein Gesamtansprechen von 67% bei allen behandelten Patienten, das heißt mindestens eine partielle Remission. Bei Bortezomib-refraktären Patienten waren es immerhin noch 31%.

Selexenor

Noch aktiver bei Vorliegen einer Resistenz gegen Proteasominhibitoren scheint Selexenor zu sein, erster Vertreter einer neuen Substanzklasse, die auf den Nuclear-export-protein-export-1 (XPO1)-Weg zielt [17]. In der Phase-I-Studie STOMP gelang es bei 67% der Patienten mit der Vorgeschichte einer Resistenz gegen Proteasominhibitoren, in Kombination mit Bortezomib ein Ansprechen zu erzielen. Hauptnebenwirkungen waren Übelkeit, Fatigue, Nausea, Diarrhoe und Thrombozytopenie.

Fazit

• Carfilzomib ist zukünftig vielleicht nur noch einmal wöchentlich applizierbar.
• Proteasominhibitoren der zweiten Generation sind auch mit Alkylantien kombinierbar.
• Venetoclax ist möglicherweise eine therapeutische Option beim multiplen Myelom, insbesondere beim Vorliegen einer Translokation t(11;14).
• XPO1 ist ein interessantes neues Target.
  

Refraktäres multiples Myelom

Für die refraktäre Situation stehen bisher vor allem Pomalidomid und Daratumumab – mit Einschränkung auch noch Panobinostat mit Bortezomib – zur Verfügung. Auf der ASH-Jahrestagung wurden nun die finalen Daten einer Phase-II-Studie präsentiert, die Pomalidomid bei Patienten mit Niereninsuffizienz bis zur Dialysepflichtigkeit untersuchte [18]. Erfreulicherweise wird das Sicherheitsprofil von Pomalidomid von der Niereninsuffizienz nicht beeinflusst, sodass auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz wie bei Nierengesunden dosiert werden kann. Dennoch bleibt das progressionsfreie Überleben bei dieser Patientengruppe erschreckend kurz. Ein Ansatzpunkt, der hier verfolgt wird, ist die Kombination von Pomalidomid mit CD38-Antikörpern. Neben Daratumumab sind hier Isatuximab und MOR202 weit in der Entwicklung [19, 20, 21]. Alle Studien zeigen bessere Ansprechraten als unter alleiniger Pomalidomid-Dexamethason-Therapie, jedoch fehlen noch Phase-II- oder besser Phase-III-Daten, um das Potential wirklich zu bewerten.

Checkpoint-Inhibitoren

Ein ganz anderer, mit viel Hoffnung verfolgter Ansatz ist der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren gegen PD1, die in der Monotherapie beim multiplen Myelom bei geringer PD-1L-Expression auf den Tumorzellen zunächst keine Wirkung zeigten. In der Kombination mit Immunmodulatoren kommt es aber zu einer deutlichen Expression von PD-1L auf Myelomzellen und zur Stimulation von Effektorzellen. Eine Kombination von Pomalidomid und Dexamethason in Standarddosis mit Pembrolizumab konnte zwar bei 65% der 45 überwiegend refraktären auswertbaren Patienten ein Ansprechen erzielen, jedoch zeigte sich unter dieser Therapie eine erhebliche Toxizität [22]. Bei 49% der Patienten musste die Dosis reduziert werden, bei 11% musste die Therapie abgebrochen werden. Insbesondere traten bei 5 Patienten Pneumonitiden auf, sodass diese Therapie noch erheblich weiterentwickelt werden muss.

Noch ferner dürfte der Einsatz von CAR (chimärer Antigen-Rezeptor)-T-Zellen sein, die beim multiplen Myelom gegen CD19 [23] und BCMA (B cell maturating agent) [24] entwickelt werden. Die Therapie ist nur in spezialisierten Zentren nach einer zytoreduktiven Therapie ähnlich einer Stammzelltransplantation möglich und es treten etwa bei einem Drittel der Patienten schwere Zytokinfreisetzungssyndrome und erhebliche ZNS-Nebenwirkungen auf.

Fazit

• Pomalidomid ist weiterhin die wichtigste Substanz für refraktäre Patienten mit multiplem Myelom.
• Pomalidomid-Kombinationen, insbesondere mit monoklonalen Antikörpern, sind in der Pipeline.
• PD1-gerichtete Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit Immunmodulatoren sind wirksam, aber noch nicht ausgereift.
• CAR-T-Zellen beim multiplen Myelom sind eine Hoffnung, aber noch zu toxisch.

“Wir haben in den letzten Jahren die Prognose der Myelompatienten mit Standardrisiko dramatisch verbessert. Aber wir haben immer noch wenig anzubieten, wenn die Krankheit refraktär wird und aggressive Klone, die vom Knochenmarksstroma unabhängig und meist genetisch komplex aberrant sind, dominieren. Hier könnte die Stunde der Immuntherapie schlagen.“ Dr. Andreas Günther

Quellen

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4. Cavo M et al. Intensification Therapy with Bortezomib-Melphalan-Prednisone Versus Autologous Stem Cell Transplantation for Newly Diagnosed Multiple Myeloma: An Intergroup, Multicenter, Phase III Study of the European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM Trial). Blood 2016; 128: 673.
5. Sonneveld P et al. Consolidation Followed By Maintenance Therapy Versus Maintenance Alone in Newly Diagnosed, Transplant Eligible Patients with Multiple Myeloma (MM): A Randomized Phase 3 Study of the European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM Trial). Blood 2016; 128: 242.
6. Stadtmauer EA et al. Comparison of Autologous Hematopoietic Cell Transplant (autoHCT), Bortezomib, Lenalidomide (Len) and Dexamethasone (RVD) Consolidation with Len Maintenance (ACM), Tandem Autohct with Len Maintenance (TAM) and Autohct with Len Maintenance (AM) for up-Front Treatment of Patients with Multiple Myeloma (MM): Primary Results from the Randomized Phase III Trial of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN 0702 - StaMINA Trial). Blood 2016; 128: LBA-1.
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