ASH 2017

Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Schroeder, Universitätsklinikum Düsseldorf

Nachdem lange Zeit bis auf die hypomethylierenden Substanzen keine neuen Therapien den Weg in den klinischen Alltag bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) gefunden haben, hat sich dies im vergangenen Jahr geändert. Mit dem Multikinaseinhibitor Midostaurin wurde erstmals eine zielgerichtete Substanz zur Behandlung der FLT3-mutierten AML in Europa zugelassen. Darüber hinaus sind mit dem Isocitratdehydrogenase-2(IDH-2)-Inhibitor Enasidenib und dem CPX-351, einer liposomalen Darreichung von Daunorubicin und Cytarabin (AraC), zwei weitere Therapieoptionen in den USA bereits verfügbar und auch in Europa wird eine Zulassung angestrebt. Dies ist auch für den BCL2-Inhibitor Venetoclax und den IDH-1-Inhibitor Ivosidenib zu erhoffen. Auf dem diesjährigen ASH-Kongress haben sich daher viele Beiträge diesen neuen Substanzen gewidmet, was eine Reihe von alltagsrelevanten Erkenntnissen zutage gebracht hat.

Einen solchen therapeutischen Fortschritt sucht man leider bei den myelodysplastischen Syndromen (MDS) vergeblich. Hier befassten sich die meisten Beiträge weiterhin mit den molekularen Veränderungen und deren Bedeutung für die Pathogenese sowie die Prognose- und Therapieprädiktion, ohne dass hier etwas Praxisrelevantes hinsichtlich der Diagnostik oder Therapie zu finden war.

BCL2-Inhibition mit Venetoclax – auch bei der AML ein wirksamer Ansatz

Venetoclax ist als BCL2-Inhibitor zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen und wird aktuell auch bei anderen Non-Hodgkin-Lymphomen untersucht. Eine BCL2-Überexpression findet sich als genereller Mechanismus bei einer Vielzahl solider und hämatologischer Neoplasien und ermöglicht es malignen Zellen, sich der Apoptose zu entziehen. Das Wirkprinzip, das Venetoclax zugrunde liegt, ist eine kompetitive BCL2-Inhibition, die zu einer Freisetzung proapoptotischer Proteine und konsekutiv zur Apoptose der Zelle führt. Da auch bei AML-Zellen eine BCL2-Überexpression vorliegt, untersuchen aktuelle Studien Venetoclax auch bei der AML. Die vorläufigen Resultate dieser Studien wurden auf dem diesjährigen ASH-Kongress in mehreren Beiträgen vorgestellt.

Die einarmige Studie von Wei und Kollegen untersuchte die Kombination von niedrigdosiertem AraC (20 mg/m2 pro Tag für zehn Tage) mit Venetoclax 600 mg pro Tag für 28 Tage bei 61 zuvor unbehandelten AML-Patienten mit intermediärem oder hohem zytogenetischem Risikoprofil [1]. Ähnlich wie bei der CLL wurde die Venetoclaxdosis im ersten Zyklus tageweise gesteigert und stationär verabreicht, um der Gefahr eines Tumorlysesyndroms Rechnung zu tragen. Dieses stellte jedoch in der Studie kein relevantes Problem dar und die Substanz war in dieser älteren Patientengruppe (medianes Alter 74 Jahre) generell sehr gut verträglich. Dies spiegelte sich auch in einer geringen 30- beziehungsweise 60-Tage-Mortalität von 3% beziehungsweise 13% wider. Auch mit Blick auf die Effektivität der Substanz zeigte sich ein bemerkenswertes Resultat. Insgesamt erreichten 62% der Patienten eine komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration (CRi), wobei vor allem Patienten mit intermediärem zytogenetischem Risikoprofil (CR/CRi-Rate 76%) zu profitieren schienen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 11,4 Monate und ist damit länger als mit niedrigdosiertem AraC, welches in historischen Kontrollen zwischen drei und sechs Monaten lag [2]. Auch im indirekten Vergleich zu den derzeitigen Standards in Form von Azacitidin (medianes Gesamtüberleben 10,4 Monate) oder Decitabin (medianes Gesamtüberleben 7,7 Monate) erscheint die Kombination vielversprechend.

In einer zweiten Dosiseskalations- und -expansionsstudie von DiNardo et al. wurde die Kombination von Venetoclax (Tagesdosis 400 mg bis 1.200 mg, Tag 1–28) entweder mit Decitabin (20 mg/m2 pro Tag, Tag 1–5) oder Azacitidin (75 mg/m2 pro Tag, Tag 1–7) in der gleichen Indikation getestet [3]. Insgesamt wurden 145 AML-Patienten (medianes Alter 74 Jahre) mit Decitabin (n = 73) oder Azacitidin (n = 72) in Kombination mit Venetoclax behandelt. Unabhängig vom Kombinationspartner war Venetoclax auch in dieser Studie gut verträglich. Die häufigsten Grad-III/IV-Nebenwirkungen waren Hämatotoxizität und gastrointestinale Beschwerden. Die CR/CRi-Rate betrug – bezogen auf alle Patienten – 67%, die Gesamtansprechrate 68%. Sie war damit vergleichbar hoch wie bei einer Kombination mit niedrigdosiertem AraC. Die erreichten Remissionen hielten im Median 11,3 Monate an. In einer weiteren Dosiseskalationsstudie wurde bei einigen Patienten selbst nach lediglich kurzer Behandlungsdauer eine über mehrere Jahre anhaltende Remissionen ohne den molekularen Nachweis einer Krankheitsaktivität beobachtet [4]. In der Studie von DiNardo et al. war interessanterweise die Ansprechrate bei einer Venetoclaxtagesdosis von 400 mg höher als bei 800 mg. Die CR/CRi-Raten nach Decitabin (71%) und Azacitidin (76%) waren wiederum ähnlich. Das mediane Gesamtüberleben aller behandelten Patienten lag bei 17,5 Monaten und erscheint damit deutlich länger als mit dem bisherigen Standard aus Azacitidin oder Decitabin (Abb. 1).

Zusammengefasst zeigen sich sowohl für die Kombination von Venetoclax mit niedrigdosiertem AraC als auch mit hypomethylierenden Substanzen sehr vielversprechende Ansprechraten und Überlebenszeiten. Sollten sich diese in den nun anstehenden randomisierten Studien bestätigen, könnte Venetoclax zum neuen standardmäßigen Bestandteil der Erstlinientherapie älterer AML-Patienten werden.

Fazit

• Venetoclax ist ein BCL2-Inhibitor und induziert in AML-Zellen eine Apoptose.
• Die Kombination von Venetoclax mit AraC oder hypomethylierenden Substanzen zeigt bei älteren Patienten mit AML vielversprechende Ansprechraten und Überlebenszeiten.
• Aktuell laufen randomisierte Studien, welche die Venetoclaxkombinationen in der Erstlinientherapie randomisiert untersuchen.

„Venetoclax könnte sich auch bei der AML-Behandlung als wichtiger Bestandteil etablieren.“ Priv.-Doz. Dr. Thomas Schroeder

Neue Einblicke in die Behandlung mit hypomethylierenden Substanzen

Azacitidin und Decitabin sind seit langer Zeit wesentliche Säulen der Behandlung älterer Patienten mit AML. Dennoch ergeben sich bei ihrem Einsatz im klinischen Alltag immer wieder neue Aspekte. So ließ vor kurzem eine hochrangig im New England Journal of Medicine publizierte Arbeit aufhorchen, in welcher alle Hochrisiko-AML-Patienten mit TP53-Mutation auf die Gabe von zehn anstatt der üblichen fünf Tage Decitabin ansprachen und vergleichbar lange lebten wie Patienten ohne TP53-Mutation [5]. Der Frage, ob ein anderes Applikationsschema zu einem besseren Ansprechen oder Überleben führt, gingen Stahl und Kollegen in einer retrospektiven Analyse von 656 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML nach [6]. Etwas weniger als die Hälfte der Patienten (43%) erhielt Decitabin, wobei bei den meisten Patienten das klassische Fünftagesregime und beim kleineren Teil ein Zehntagesschema angewandt wurde. Die restlichen 57% der Patienten erhielten Azacitidin, welches bei den meisten Patienten an sieben aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wurde. Ein kleinerer Anteil der Patienten erhielt Azacitidin entweder für fünf Tage oder nach einem Fünftages- – zwei Tage Pause – Zweitagesschema. Es zeigte sich, dass der Anteil der Patienten, die eine CR erreichten, bei den mit zehn Tagen Decitabin behandelten Patienten im Vergleich zu den anderen Applikationsschemata signifikant höher war (28% vs. 16%, p = 0,03). Auch die Multivariatanalyse bestätigte, dass die Remissionswahrscheinlichkeit mit der Gabe von Decitabin über zehn Tage am höchsten ist. Allerdings führte dies nicht zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu den anderen Verabreichungsschemata. Die höhere Ansprechrate infolge einer zehntägigen Decitabingabe bestätigte sich auch in einer retrospektiven „Real-World-Data“-Analyse der Dresdener Kollegen um Christoph Röllig [7]. Im Vergleich zu einer CR-Rate von 12% bei den 263 Patienten, die über fünf Tage behandelt wurden, betrug die CR-Rate nach zehn Tagen Decitabin (n = 33) 27% und war somit vergleichbar mit den Resultaten aus der amerikanischen Analyse. Anders als bei letztgenannter Studie zeigte sich jedoch in der Arbeit von Röllig et al. sogar ein Überlebensvorteil für das Zehntagesschema (medianes Gesamtüberleben 13,4 Monate vs. 4,6 Monate in der Gesamtkohorte). Beide Arbeiten konnten die Resultate von Welch et al. bezüglich des positiven prädiktiven Wertes einer TP53-Mutation hinsichtlich des Ansprechens nicht bestätigen. Das Gesamtüberleben der Patienten mit TP53-Mutation war jedoch auch nicht schlechter als das der Patienten mit TP53-Wildtyp. Leider ist nicht zu erwarten, dass die Frage nach dem optimalen Decitabinschema nochmal in einer randomisierten Studie prospektiv untersucht wird. Dennoch kann aus meiner Sicht auf der Basis dieser Daten in individuellen Fällen die nicht zugelassene Gabe von Decitabin über zehn Tage erwogen werden.

Ebenfalls bisher nicht prospektiv analysiert und daher nicht zugelassen ist eine Erhaltungstherapie mit Azacitidin nach einer remissionsinduzierenden Chemotherapie. Auf dem diesjährigen ASH-Kongress wurden die Daten einer prospektiven Studie der holländischen HOVON97-Studiengruppe präsentiert [8]. Diese untersuchte placebokontrolliert eine zwölfmonatige Erhaltungstherapie mit subkutanem Azacitidin (50 mg/m2/d an den Tagen 1–5, alle vier Wochen) bei Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter mit Nicht-APL-AML (APL = akute Promyelozytenleukämie) oder refraktärer Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB), die nach zwei Zyklen einer Induktionschemotherapie eine Remission erreicht hatten. Es zeigte sich anhand des Nebenwirkungsprofils sowie der geringen Rate an Transfusionsbedürftigkeit und Behandlungsverzögerungen, dass eine Erhaltungstherapie in dieser im Vergleich zum Standard niedrigeren Dosis gut verträglich und durchführbar ist. Auch der primäre Endpunkt wurde erreicht: So führte die Erhaltungstherapie mit Azacitidin zu einem signifikant längeren krankheitsfreien Überleben (Abb. 2).

Dass sich dies nicht auch in einem signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben niederschlug, war am ehesten der Tatsache geschuldet, dass im Placeboarm signifikant mehr Patienten im Falle eines Rezidivs eine Salvagetherapie oder eine allogene Transplantation erhalten hatten. Wenn man diese Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation zensierte, zeigte sich ein deutlicher Trend zu einem Überlebensvorteil des Azacitidinarms. Auch wenn diese Daten nicht generell eine Erhaltungstherapie für alle älteren Patienten etablieren, so stellt diese Option dennoch eine für einzelne Patienten individuell erwägenswerte Alternative dar, die im Anschluss an eine Induktionstherapie nicht mit einer intensiven Konsolidierung weiter behandelt werden können. Außerdem steigern diese Daten die Erwartungen an die Resultate der ähnlich konzipierten AML001-Quazar-Studie, in der orales Azacitidin (CC-486) als Erhaltungstherapie placebokontrolliert getestet wurde.

Fazit

• Mehrere retrospektive Analysen legen nahe, dass eine (nicht zugelassene) zehntägige Applikation von Decitabin zu einer höheren Remissionsrate führen könnte als das fünftägige Schema.
• In diesen retrospektiven Arbeiten scheint Decitabin den negativen prognostischen Einfluss von TP53-Mutationen zu relativieren.
• Die Resultate zu Decitabin müssen unter dem Vorbehalt der retrospektiven Betrachtung interpretiert werden.
• Eine Erhaltungstherapie mit Azacitidin nach intensiver Chemotherapie kann bei Patienten individuell erwogen werden.
  

„Eine (nicht zugelassene) zehntägige Gabe von Decitabin kann im Individualfall eine Überlegung wert sein.“ Priv.-Doz. Dr. Thomas Schroeder

Tyrosinkinaseinhibitoren bei der AML – mehr als nur FLT3

Mit Midostaurin ist seit Oktober dieses Jahres eine zielgerichtete Therapie für die FLT3-mutierte AML zugelassen. Die Grundlage dieser Zulassung waren die Resultate der RATIFY-Studie, in der ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt wurde. Bei der Betrachtung der publizierten Resultate dieser Studie kam schon rasch der Eindruck auf, dass Midostaurin seine Hauptwirkung vor allem in der Induktionschemotherapie und nicht so sehr während der Konsolidierung oder gar bei der Erhaltungstherapie vermittelt. Eine nun präsentierte Post-hoc Analyse der innerhalb der RATIFY-Studie mit der Erhaltungstherapie behandelten Patienten bestätigte diesen Eindruck [9]. Von den ursprünglich 717 eingeschlossenen Patienten erhielten insgesamt 174 Patienten entweder die Erhaltungstherapie oder Placebo. In einer Landmarkanalyse dieser Patienten zeigte sich jedoch kein Vorteil für die Midostauringruppe hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens. Auch wenn diese im Protokoll ursprünglich nicht geplante Analyse ihre methodischen Limitationen hat, so unterstützen die Resultate die bisherige Annahme, dass sich der Midostaurineffekt vornehmlich in der frühen Behandlungsphase der Induktion abspielt.

In diesem Kontext ebenfalls interessant war ein Beitrag der deutschen Studienallianz Akute Leukämien zu Sorafenib, einem anderen Multikinaseinhibitor [10]. Die präsentierten Daten stellten ein Update der SORAML-Studie dar, deren Resultate bereits 2015 im Lancet Oncology publiziert worden waren [11]. In dieser placebokontrollierten Studie wurde der Effekt einer Hinzunahme von Sorafenib in der Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter AML untersucht. Erwähnenswert ist, dass anders als in der RATIFY-Studie das Vorliegen einer FLT3-Mutation kein Einschlusskriterium war, weshalb folgerichtig lediglich 17% der Patienten eine FLT3-Mutation aufwiesen. Auch nach einem längerem Follow-up von mittlerweile 6,5 Jahren bestätigt sich der Vorteil hinsichtlich des krankheits- und rezidivfreien Überlebens (DFS, RFS) zugunsten von Sorafenib (medianes DFS: 26 vs. neun Monate, p = 0,01; medianes RFS: 63 vs. 23 Monate, p = 0,035). Leider zeigte sich – wie schon in der ursprünglichen Analyse – allenfalls ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben im Sorafenibarm (Gesamtüberleben nach vier Jahren: 62% vs. 55%, p = 0,282). Dies lag am ehesten daran, dass im Falle eines Rezidivs mehr Patienten im Placeboarm eine Salvagetherapie in kurativer Intention erhielten und im Gegensatz zu den Sorafenibpatienten seltener nach einer allogenen Transplantation rezidivierten. Diese Resultate werden nicht zu einer Zulassung für Sorafenib in dieser Indikation führen. Sie zeigen aber dennoch, dass eine Therapie mit einem Multikinaseinhibitor, wie Sorafenib, auch bei Patienten ohne FLT3-Mutation einen Benefit haben kann. Genau diese Hypothese untersucht ab dem kommenden Jahr eine firmengesponserte placebokontrollierte Studie, in welcher AML-Patienten ohne FLT3-Mutation mit dem Multikinaseinhibitor Midostaurin behandelt werden.

Ein dritter Beitrag mit möglichen Implikationen für die Behandlung in Deutschland untersuchte die Verträglichkeit einer Kombination aus klassischer Induktions- und Konsolidierungschemotherapie mit Gilteritinib [12]. Gilteritinib ist im Gegensatz zu Midostaurin und Sorafenib ein hochselektiver FLT3-Inhibitor, der zusätzlich noch die AXL-Kinase hemmt. Insgesamt wurden 49 Patienten in diese Phase-1-Studie eingeschlossen, von denen 23 eine FLT3-Mutation aufwiesen. Diese erhielten zusätzlich zur Chemotherapie Gilteritinib für 14 Tage. An die Konsolidation sollte sich eine Erhaltungstherapie mit Gilteritinib für ein Jahr anschließen. Die Studie zeigte, dass die Hinzunahme von Gilteritinib bis zu einer Dosis von 200 mg pro Tag möglich und verträglich ist. Mit Blick auf die Wirksamkeit zeigte sich, dass insbesondere Patienten mit FLT3-Mutation von Gilteritinib zu profitieren scheinen. Von diesen erreichten alle Patienten (100%) eine komplette Remission, wohingegen nur 61% der Patienten mit FLT3-Wildtyp eine Remission erreichten. Auch wenn die Studie noch läuft, wird der Ansatz einer zusätzlichen Therapie mit Gilteritinib bei Patienten mit AML weiterverfolgt. In Deutschland ist unter anderem eine Studie für FLT3-mutierte AML-Patienten geplant, in der Gilteritinib mit Midostaurin als aktuellem Standard jeweils in Kombination verglichen werden soll.

Fazit

• Die Hauptwirkung von Midostaurin findet in der Induktionstherapie statt.
• Eine Hinzunahme von Multikinaseinhibitoren wie Sorafenib oder Midostaurin hat möglichweise auch eine Rationale bei AML-Patienten mit FLT3-Wildtyp.
• Gilteritinib als spezifischer FLT3/AXL-Inhibitor wird in Kombination mit einer Chemotherapie getestet.

„Der therapeutische Nutzen von Kinaseinhibitoren wird bei AML-Patienten mit und ohne FLT3-Mutation weiter untersucht.“ Priv.-Doz. Dr. Thomas Schroeder

IDH-Inhibition bestätigt sich als sinnvoller Therapieansatz

Im vergangenen Jahr wurde mit Enasidenib ein IDH2-Inhibitor (IDH = Isocitratdehydrogenase) für die Monotherapie von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit IDH2-Mutation in den USA bereits zugelassen. Auch in Deutschland laufen Studien mit dieser Substanz und es ist mit der Zulassung auch hier kurz- bis mittelfristig zu rechnen. Aber nicht nur in der fortgeschrittenen Therapielinie wird dieses Therapieprinzip untersucht. Auf dem diesjährigen ASH-Kongress wurden mehrere Beiträge zu Enasidenib in der Erstlinienbehandlung sowie zu dem IDH1-Inhibitor Ivosidenib vorgestellt.

Der erste Beitrag von Pollyea et al. zeigte die Resultate einer Subgruppenanalyse der AG221-C-001-Phase-1/2-Dosiseskalations- und Dosisexpansionsstudie [13]. Diese Analyse umfasste alle noch unbehandelten 38 Patienten mit IDH2-mutierter AML, die mit Enasidenib als Monotherapie in der ersten Therapielinie behandelt wurden. Die Gesamtansprechrate betrug 32%. 21% der Patienten erreichten eine CR oder eine CRi. Die Verträglichkeit war ähnlich wie bei rezidivierten beziehungsweise refraktären Patienten mit einer geringen Rate ausgeprägter Zytopenien. Auch die für die Substanz spezifischen Nebenwirkungen, wie eine indirekte Hyperbilirubinämie oder ein Differenzierungssyndrom, traten in ähnlicher Frequenz und Ausprägung auf. Das mediane Gesamtüberleben der 38 Patienten betrug 11,3 Monate und erscheint vielversprechend, wenn man es mit den Überlebenszeiten nach den Standardtherapien Azacitidin (10,4 Monate [14]) und Decitabin (7,7 Monate [15]) vergleicht. Sollten sich diese Resultate in einer größeren Patientengruppe innerhalb einer randomisierten Studie bestätigen, so könnte die orale Therapie mit Enasidenib für IDH2-mutierte, ältere AML- Patienten zu einer Alternative werden.

Auch der zweite Beitrag von DiNardo et al. untersuchte die Wirksamkeit von Enasidenib und dem IDH1-Inhibitor Ivosidenib (AG-120) in der Erstlinienbehandlung [16]. In diese internationale noch laufende Phase-IB/II-Studie konnten Patienten mit AML eingeschlossen werden, die nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kamen. Diese Patienten sollten zusätzlich zu Azacitidin eine Therapie mit Enasidenib oder Ivosidenib erhalten, je nachdem ob eine IDH2- oder eine IDH1-Mutation vorlag. In dieser vorläufigen Analyse wurden nun die Daten von insgesamt 17 Patienten ausgewertet, von denen sechs Enasidenib und elf Ivosidenib erhalten hatten. Auch wenn die Daten noch sehr präliminär sind, so zeigt sich bei der Betrachtung, dass auch eine Kombination aus IDH-Inhibitor und Azacitidin verträglich zu sein scheint. Ebenso erscheint die Gesamtansprechrate von 71% (sieben Patienten mit CR/CRi, zwei Patienten mit partieller Remissionen, zwei Patienten ohne morphologischen Nachweis der AML im Knochenmark) vielversprechend und lässt mit Hoffnung auf den weiteren Verlauf und den Ausgang dieser auch in Deutschland rekrutierenden Studie blicken.

Im dritten Beitrag wurde über die Wirksamkeit und Verträglichkeit des IDH1-Inhibitors Ivosidenib als Monotherapie bei Patienten mit IDH1-mutierter AML (n = 125) in der fortgeschrittenen Therapielinie berichtet [17]. Es handelt sich hierbei um eine Subgruppenanalyse der noch laufenden, multizentrischen Phase-I-Dosiseskalations- und -expansionsstudie, deren Design der bereits in Teilen publizierten Studie zum IDH2-Inhibitor Enasidenib entspricht [18]. Es zeigte sich – vergleichbar mit den Resultaten für Enasidenib –auch für Ivosidenib in dieser Hochrisikopatientengruppe eine Gesamtansprechrate von 41,6% und eine Rate an kompletten Remissionen (CR/CRi) von 30,4%, welche im Median für 8,2 Monate anhielten. Auch zeigte sich für diese Substanzklasse beinahe schon typischerweise, dass selbst Patienten ohne Erreichen einer CR/CRi eine deutliche Verbesserung der Zytopenien erlebten. Dies dürfte durch den primären Wirkmechanismus dieser Substanzklasse, nämlich durch die Differenzierungsinduktion, erklärbar sein. Letztere erklärt vermutlich auch das insgesamt positive Verträglichkeitsprofil der Substanz, die fast ausschließlich Nebenwirkungen vom Schweregrad I/II aufweist. Sollten sich diese Ergebnisse in der finalen Auswertung der Studie so bestätigen, ist eine Zulassung von Ivosidenib in dieser Indikation wahrscheinlich.

Die gute Verträglichkeit der IDH-Inhibitoren aufgrund des primär nichtzytotoxischen Wirkprinzips ermöglicht auch die Kombination mit einer klassischen Chemotherapie. Dieser Ansatz wurde nun erstmals in einer prospektiven Phase-1-Studie bei Patienten mit IDH-mutierter AML (n = 88) in der ersten Therapielinie untersucht [19]. Abhängig davon, ob eine IDH1- oder IDH2-Mutation vorlag, erhielten die Patienten Ivosidenib oder Enasidenib zusätzlich zu einer klassischen Induktions- (ein bis zwei Zyklen „3+7“-Schema) und Konsolidierungschemotherapie (bis zu vier Zyklen hochdosiertes AraC). Im Anschluss erhielten die Patienten im Falle einer Remission eine bis zu zweijährige orale Erhaltungstherapie mit Ivosidenib oder Enasidenib. Bei einem Drittel der Patienten war die AML aus einer anderen myeloischen Neoplasie hervorgegangen. Die Hälfte dieser Patienten war deshalb zuvor mit hypomethylierenden Substanzen behandelt worden. Dennoch war auch in Kombination mit intensiver Chemotherapie die Verträglichkeit der beiden IDH-Inhibitoren gegeben. Das zeigte sich zum einen in einem Nebenwirkungsprofil, das sich nicht wesentlich von dem unterschied, wie es nach einer intensiven Chemotherapie zu erwarten ist. Zum anderen war die 30- beziehungsweise die 60-Tage-Mortalität für Ivosidenib mit jeweils 6% und mit 5% beziehungsweise 7% für Enasidenib ebenfalls nicht erhöht. Ebenso waren die Zeiträume bis zur hämatopoetischen Rekonstitution nicht wesentlich verlängert und auch die Remissionsraten lagen im Bereich dessen, was nach einer Induktionschemotherapie bei IDH-mutierten AML-Patienten zu erwarten ist. Auf der Basis dieser Daten sind nun auch in Deutschland randomisierte Studien geplant, um den Stellenwert einer Kombination aus IDH-Inhibition und konventioneller Chemotherapie placebokontrolliert weiter zu untersuchen.

Tab. 1 zeigt eine Übersicht über aktuelle Studien zu Ivosidenib und Enasidenib bei Patienten mit AML.

Fazit

• Ivosidenib und Enasidenib sind Inhibitoren der Isocitratdehydrogenase 1 und 2.
• Sie werden sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen und Chemotherapie untersucht.
• Sie scheinen sowohl in der Erstlinienbehandlung als auch danach einen Stellenwert zu haben.

„Die IDH-Inhibition etabliert sich als Bestandteil der Therapie von Patienten mit IDH-mutierter AML.“
Priv.-Doz. Dr. Thomas Schroeder

Quellen

1. Wei A et al. Phase 1/2 Study of Venetoclax with Low-Dose Cytarabine in Treatment-Naive, Elderly Patients with Acute Myeloid Leukemia Unfit for Intensive Chemotherapy: 1-Year Outcomes. Blood 2017; 130: 890.
2. Burnett AK et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer 2007; 109: 1114–1124.
3. DiNardo CD et al. Updated Safety and Efficacy of Venetoclax with Decitabine or Azacitidine in Treatment-Naive, Elderly Patients with Acute Myeloid Leukemia. Presented at ASH 2017, Atlanta, abstract 2628.
4. Pollyea DA et al. Venetoclax (Ven) with Azacitidine (Aza) for Untreated Elderly Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients (Pts) Unfit for Induction Chemotherapy: Single Center Clinical Experience and Mechanistic Insights from Correlative Studies. Blood 2017; 130: 181.
5. Welch JS et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2016; 375: 2023–2036.
6. Stahl M et al. The Impact of the Administration Schedule and Mutational Profile on Outcomes of Patients with Relapsed and Refractory Acute Myeloid Leukemia Treated with Hypomethylating Agents: A Large, International, Multi-Center Analysis. Presented at ASH 2017, Atlanta, abstract 148.
7. Rollig C et al. Real World Data on Decitabine Treatment in 296 Patients with Acute Myeloid Leukemia: Outcome and Impact of TP53 Mutations. Blood 2017; 130: 3896.
8. Huls G et al. Randomized Maintenance Therapy with Azacitidine (Vidaza) in Older Patients (≥ 60 years of age) with Acute Myeloid Leukemia (AML) and Refractory Anemia with Excess of Blasts (RAEB, RAEB-t). Results of the HOVON97 Phase III Randomized Multicentre Study (EudraCT 2008-001290-15). Blood 2017; 130: 463.
9. Larson RA et al. An Analysis of Maintenance Therapy and Post-Midostaurin Outcomes in the International Prospective Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]) for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients with FLT3 Mutations. Presented at ASH 2017, Atlanta, abstract 145.
10. Rollig C et al. The Addition of Sorafenib to Standard AML Treatment Results in a Substantial Reduction in Relapse Risk and Improved Survival. Updated Results from Long-Term Follow-up of the Randomized-Controlled Soraml Trial. Presented at ASH 2017, Atlanta, abstract 721.
11. Rollig C et al. Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1691–1699.
12. Pratz K et al. Preliminary Results from a Phase 1 Study of Gilteritinib in Combination with Induction and Consolidation Chemotherapy in Subjects with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood 2017; 130: 722.
13. Pollyea DA et al. Enasidenib Monotherapy Is Effective and Well-Tolerated in Patients with Previously Untreated Mutant- IDH2 (mIDH2) Acute Myeloid Leukemia (AML). Presented at ASH 2017, Atlanta, abstract 638.
14. Dombret H et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood 2015; 126: 291-299.
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16. DiNardo CD et al. Mutant Isocitrate Dehydrogenase (mIDH) Inhibitors, Enasidenib or Ivosidenib, in Combination with Azacitidine (AZA): Preliminary Results of a Phase 1b/2 Study in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML). Presented at ASH 2017, Atlanta, abstract 639.
17. DiNardo CD et al. Ivosidenib (AG-120) in Mutant IDH1 AML and Advanced Hematologic Malignancies: Results of a Phase 1 Dose Escalation and Expansion Study. Blood 2017; 130: 725.
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19. Stein EM et al. Ivosidenib or Enasidenib Combined with Standard Induction Chemotherapy Is Well Tolerated and Active in Patients with Newly Diagnosed AML with an IDH1 or IDH2 Mutation: Initial Results from a Phase 1 Trial. Presented at ASH 2017, Atlanta, abstract 726

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