ASH 2018

Prof. Dr. med. Katharina Götze, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München

Nach vielen Jahren ohne sichtbare Fortschritte in der Therapie myelodysplastischer Syndrome (MDS) wurden beim diesjährigen ASH-Kongress in San Diego die sehr vielversprechenden Ergebnisse der Phase-III-MEDALIST-Studie zur Behandlung der transfusionspflichtigen Anämie beim MDS mit Luspatercept vorgestellt. Diese wecken Hoffnung auf eine baldige Zulassung der Substanz. In der akuten myeloischen Leukämie (AML) wurden im Gegensatz zum MDS mit der Zulassung von 3 neuen Substanzen im Jahr 2018 schnellere Fortschritte in der Therapie erzielt. Sehr ermutigende Daten gibt es auch zu dem BCL2-Inhibitor Venetoclax in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) oder Low-Dose-Cytarabin (LDAC). Darüber hinaus zeigte sich auf dem ASH-Kongress, dass sich der Trend zur molekular gerichteten Therapie in der Behandlung der AML auf der Basis der Genomanalyse weiter fortsetzt. Zudem wurde über immuntherapeutische Ansätze in der Behandlung sowohl des MDS als auch der AML berichtet.

MDS

MEDALIST-Studie – neue Hoffnung für MDS-Patienten mit refraktärer Anämie und Ringsideroblasten

Die Therapieoptionen für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und transfusionspflichtiger Anämie sind begrenzt und das Ansprechen auf erythropoesestimulierende Agenzien (ESA) ist transient. In der Plenary-Session des ASH-Kongresses, in der stets die höchstrangigen Abstracts des Meetings vorgestellt werden, wurden im ersten Vortrag die Daten der MEDALIST-Studie präsentiert [1] (siehe auch Bericht vom EHA-Kongress 2018 und vom MDS-Forum 2018 auf hematooncology.com). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit des Transforming-Growth-Factor-ß(TGF-ß)-Liganden-Hemmers Luspatercept im Vergleich zu Placebo bei transfusionspflichtigen Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und Ringsideroblasten, die bereits zuvor mit ESA behandelt worden waren oder eine niedrige Wahrscheinlichkeit hatten, auf ESA anzusprechen, geprüft. Die vorhergehenden Phase-II-Studien der Deutschen MDS-Studiengruppe hatten gezeigt, dass Luspatercept hohe Ansprechraten bei MDS mit Ringsideroblasten oder dem Nachweis einer SF3B1-Mutation erzielt [2]. Insgesamt wurden 229 Patienten 2 : 1 (Luspatercept 1 mg/kg s. c. alle 3 Wochen vs. Placebo) randomisiert. Der primäre Endpunkt war eine Transfusionsfreiheit von ≥ 8 Wochen. Er wurde in der Luspatercept-Gruppe bei 37,9% und in der Placebogruppe bei 13,2% der Patienten erreicht (p < 0,0001). Die mediane Ansprechdauer im Luspatercept-Arm lag bei 30,6 Wochen gegenüber 13,6 Wochen im Placeboarm (Abb. 1). 40% der Patienten, die unter der Therapie mit Luspatercept transfusionsfrei wurden, waren dies auch nach 12 Monaten noch. Die hämatologische Verbesserung (HI-E, nach IWG-2006-Kriterien [3]) wurde bis Woche 48 bei 58,8% der Patienten unter Luspatercept erreicht. In der Placebogruppe waren dies dagegen nur 17,1% der Patienten. Patienten, die ein Ansprechen unter Luspatercept erreichten, hatten einen Hb-Anstieg im Median von 2,55 g/dl (Abb. 2). Luspatercept zeigte generell eine sehr gute Verträglichkeit. Damit ist es eine interessante neue Therapieoption für Niedrigrisiko-MDS. Möglicherweise ist der Nachweis von Ringsideroblasten beziehungsweise einer SF3B1-Mutation prädiktiv für das Ansprechen und könnte somit als Biomarker für eine molekular informierte Therapie beim MDS fungieren. Dies müssen allerdings erst weitere Studien zeigen.

Jedenfalls belegen auch die ebenfalls positiven Daten zu Luspatercept in der Behandlung der transfusionsabhängigen ß-Thalassämie bei Erwachsenen eine Wirksamkeit dieser Substanz über die refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten hinaus [4].

Fazit

• Luspatercept stellt eine neue, sehr wirksame und gut verträgliche Therapieoption für transfusionspflichtige MDS-Patienten mit Ringsideroblasten dar.
• Patienten, die nicht mehr auf ESA ansprechen, können mit Luspatercept wirksam behandelt werden und wieder eine Transfusionsfreiheit erreichen.

“Nach vielen Jahren ohne nennenswerte neue Therapien für MDS stellt die Entwicklung von Luspatercept einen großen Fortschritt in der MDS-Therapie dar.” Prof. Dr. Katharina Götze

TELESTO-Studie – Eisenchelation bei Niedrigrisiko-MDS verlängert das ereignisfreie Überleben (EFS)

Des Weiteren wurden die lang erwarteten Ergebnisse der TELESTO-Studie auf dem diesjährigen ASH-Kongress vorgestellt [5]. Diese Studie sollte die nach wie vor ungeklärte Frage beantworten, ob eine Eisenchelation bei Niedrigrisiko-MDS jenseits der Senkung von Serum-Ferritin-Werten eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens erreichen kann. Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und hoher Transfusionslast (Ferritin > 1.000 ng/ml oder Transfusion von 15 bis 75 Erythrozytenkonzentraten [EKs]) wurden für eine Behandlung mit Deferasirox gegen Placebo 2 : 1 randomisiert. Wegen der sehr schleppenden Rekrutierung wurde die ursprünglich geplante Patientenzahl von 630 auf 210 gekürzt und die Phase-III- in eine Phase-II-Studie umgewandelt. Daher war die Studie nicht mehr darauf ausgerichtet, statistische Vergleiche zwischen beiden Gruppen durchzuführen. Dennoch konnte sie eine 36,4%ige Risikoreduktion für das ereignisfreie Überleben (EFS) im Deferasirox-Arm zeigen (HR = 0,636; p = 0,015) (Abb. 3). Die mediane Behandlungsdauer war – entsprechend der Wirksamkeit von Deferasirox – im Deferasirox-Arm länger (587 gegenüber 370 Tagen) und die mediane Dosis (die sich nach Ferritinwerten richtete) niedriger als im Placeboarm. Das mediane Gesamtüberleben war unter einer Deferasirox-Behandlung 398 Tage länger als im Placeboarm. Die Rate an Nebenwirkungen (Adverse Events, AEs) war in beiden Armen vergleichbar, abgesehen von nicht schwerwiegenden Erhöhungen des Serum-Kreatinins im Deferasirox-Arm (25,7% vs. 1,3% im Placeboarm). Damit kann die TELESTO-Studie als erste (und bislang vermutlich einzige) prospektive randomisierte Studie eine Verlängerung des ereignisfreien Überlebens durch Eisenchelation für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und hoher Transfusionslast zeigen.

Fazit

• Trotz niedriger und langwieriger Rekrutierung konnte erstmals in einer kontrollierten, prospektiven Art und Weise ein Vorteil für die Eisenchelation mit Deferasirox bei Patienten mit einer transfusionspflichtigen Niedrigrisiko-MDS demonstriert werden.

“Die positiven Ergebnisse der TELESTO-Studie stellen die Indikation zur Eisenchelation bei Niedrigrisiko-MDS auf sicherere Füße.” Prof. Dr. Katharina Götze

AML

Zielgerichtete Therapien

Sorafenib-Erhaltung nach allogener Transplantation bei FLT3-ITD-positiver AML – der neue Standard?

Hinsichtlich der AML haben sich viele Beiträge auf dem ASH-Kongress auf zielgerichtete Therapien, wie zum Beispiel auf die FLT3-Inhibition der FLT3-ITD(interne Tandemduplikation)-Mutation oder der Inhibition der Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1) und 2 (IDH2), fokussiert. Mittlerweile hat neben dem im Jahr 2017 zugelassenen Midostaurin der neuere FLT3-Inhibitor, Gilteritinib , die Zulassung zur Therapie der rezidivierten FLT3-ITD-positiven AML von der Food and Drug Administration (FDA) erhalten. Für einen weiteren FLT3-Inhibitor (Quizartinib) wird die FDA-Zulassung für Mai 2019 erwartet. Trotz verbesserter Gesamtüberlebensraten unter dem Einsatz von Midostaurin und einer hohen Rate an allogenen Stammzelltransplantationen (ASCT) erleiden Patienten mit einer FLT3-ITD-positiven AML auch nach der ASCT Rezidive, die mit einer äußerst ungünstigen Prognose behaftet sind. Die deutschen Studiengruppen untersuchten daher unter der Federführung von Andreas Burchert von der Universität Marburg im Rahmen der SORMAIN-Studie die wichtige Frage, ob eine Erhaltungstherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Sorafenib nach einer ASCT das rezidivfreie Überleben von Patienten mit einer FLT3-ITD-positiven AML verbessern kann [6]. Insgesamt wurden dazu 83 Patienten in Komplettremission (CR) nach einer ASCT 1:1 in eine Erhaltung für 24 Monate mit 800 mg Sorafenib gegen Placebo randomisiert. Das Rezidivrisiko nach einer ASCT wurde durch die Gabe von Sorafenib um 61% reduziert. Das rezidivfreie 2-Jahresüberleben (2-Jahres-RFS) betrug bei einem medianen Follow-up von 41,8 Monaten (HR = 0,39; p = 0,013) im Sorafenib-Arm 85,0% und im Placeboarm 53,3% (Abb. 4). Auch das Gesamtüberleben (OS) sowie die rezidivbedingte Mortalität nach 2 Jahren waren unter Sorafenib signifikant besser. Bemerkenswert war, dass die Überlebenskurve im Sorafenib-Arm erst nach der Beendigung der Erhaltung (nach 24 Monaten) abfiel. Dies könnte für eine verlängerte Erhaltungstherapie über 24 Monate hinaus sprechen. Entgegen der klinischen Erwartung wurde Sorafenib sehr gut toleriert. Die Rate an AEs war nicht höher als im Placeboarm der Studie. Die sehr guten Ergebnisse der SORMAIN-Studie könnten den derzeitigen klinischen Standard ändern, sodass nach diesen Daten allen Patienten mit einer FLT3-ITD-positiven AML nach der ASCT die Erhaltung mit Sorafenib (off-label-use) angeboten werden sollte.

“Die SORMAIN-Studie könnte den Therapiestandard für Patienten mit einer FLT-ITD-positiven AML ändern. Die überzeugenden Ergebnisse sprechen dafür, allen Patienten nach einer ASCT Sorafenib als Erhaltungstherapie anzubieten.” Prof. Dr. Katharina Götze

Für den FLT3-Inhibitor Gilteritinib in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie (7+3 gefolgt von einer Hochdosiscytarabin(HDAC)-Konsolidierung) bei der Behandlung einer neu diagnostizierten FLT3-ITD-positiven AML wurden erste Daten der noch laufenden Phase-I-Studie (NCT02236013) präsentiert [7]. Bei der für die Expansionskohorte etablierten Dosis von 120 mg Gilteritinib/Tag zeigten sich bei noch insgesamt kleinen Patientenzahlen eine Composite-CR(CRc)-Rate (CRc = CR + CR mit inkompletter hämatologischer Erholung [CRi] + CR mit inkompletter Plättchenerholung [CRp]) von 94% mit einer akzeptablen Verträglichkeit von Gilteritinib. Die Zugabe von Gilteritinib zur intensiven Chemotherapie wird daher auch in einer laufenden Phase-III-Studie getestet.

Das Update zu den Phase-III-Daten für den Einsatz von Quizartinib im Vergleich mit Standard-Salvage-Chemotherapien bei der Behandlung der rezidivierten/refraktären AML bestätigte zudem die auf dem EHA-Kongress bereits präsentierten Ergebnisse der QuANTUM-R-Studie [8]. Das mediane Gesamtüberleben lag im Quizartinib-Arm bei 6,2 Monaten und im Chemotherapiearm bei 4,7 Monaten (HR = 0,76; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,58─0,98; p = 0,0177) für diese prognostisch sehr ungünstige Patientengruppe.

IDH1/2-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie – verbesserte CR-Raten und tiefere Remissionen (MRD-Negativität)

Die andere derzeit verfügbare Option einer zielgerichteten Therapie in der Behandlung der AML ist der Einsatz eines IDH1- oder IDH2-Inhibitors, sollte einer dieser beiden Gene mutiert vorliegen. Nachdem die oralen Inhibitoren von mutiertem IDH1 (Ivosidenib) und IDH2 (Enasidenib) für die rezidivierte/refraktäre AML mit IDH-Mutationen in den USA bereits zugelassen sind, wurden auf dem ASH-Kongress jetzt Daten für die Kombination von Enasidenib oder Ivosidenib mit intensiver Chemotherapie bei neu diagnostizierter IDH-mutierter AML vorgestellt [9]. Insgesamt erhielten 134 Patienten – entsprechend dem Vorliegen einer IDH1- oder IDH2-Mutation – eine Standardinduktionschemotherapie zusammen mit Ivosidenib (47 Patienten) oder Enasidenib (87 Patienten). Bei Erreichen einer CR wurde eine Konsolidierungstherapie mit bis zu 4 Zyklen Cytarabin mit Mitoxantrone (ME) angeschlossen. Die Mehrheit der Patienten war > 60 Jahre alt und wies ein intermediäres oder ungünstiges zytogenetisches Risiko auf. Die CR-Raten waren mit 80% beziehungsweise 72% in beiden Gruppen sehr hoch, davon war ein substantieller Teil auch MRD-negativ. Die 60-Tage-Mortalität lag für beide Arme der Studie < 10% mit einem 1-Jahresüberleben ≥ 75%. Die Therapie wurde gut vertragen mit einer niedrigen Rate an IDH-Differenzierungssyndromen. Auf der Basis dieser ermutigenden Phase-I-Daten wird nun eine randomisierte Phase-III-Studie starten.

Im Rahmen der BEAT-AML-Studie, bei der bei älteren AML-Patienten die Form der Erstlinientherapie auf der Basis einer Genomanalyse bestimmt wurde, wurden auch Daten zu Enasidenib bei neu diagnostizierter AML vorgestellt [10]. AML-Patienten ≥ 60 Jahre mit Nachweis einer IDH2-Mutation erhielten zunächst bis zu 4 Zyklen Enasidenib als Monotherapie. Bei Erreichen einer CR wurde dann zwischen einer weiteren Therapie mit Enasidenib allein und der Hinzunahme von Azacitidin zu Enasidenib randomisiert. Die Patienten waren im Median 75 Jahre alt, 78% wiesen eine IDH-R140-Mutation und 22% eine IDH-R172-Mutation auf. Ein Differenzierungssyndrom unter Enasidenib trat bei 21% der Patienten auf. Es sprach bei allen Patienten auf eine prompte Therapie mit Steroiden an. Die Ansprechrate (CR/CRi) war mit 44,4% recht ermutigend. Durch die vorhandene Genomanalyse konnte festgestellt werden, dass Patienten mit einer zusätzlichen RAS-Mutation (NRAS, KRAS, GNAS) eher resistent gegenüber Enasidenib zu sein scheinen.

Fazit

• Die Genomanalysen bei der AML haben auch bisher nur FLT3-ITD und IDH1/2 als Angriffspunkte für medikamentöse Substanzen identifiziert.
• Für Patienten mit FLT3-ITD-positiver AML stehen neben der auch in Deutschland zugelassenen Erstlinientherapie jetzt auch in der rezidivierten/refraktären Situation effektive Inhibitoren zur Verfügung (bisher allerdings nur in den USA zugelassen).
• Die Ergebnisse der SORMAIN-Studie könnten potentiell die gängige Behandlungspraxis verändern und sprechen dafür, allen FLT3-ITD-positiven AML-Patienten nach erfolgter ASCT die Erhaltung mit Sorafenib (off-label-use) anzubieten.
• Die IDH1/2-Inhibitoren Ivosidenib und Enasidenib haben in Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie eine hohe Effektivität und werden momentan in der Erstlinientherapie geprüft.

Venetoclax in Kombination mit LDAC oder HMA bei älteren AML-Patienten – mehr als die Summe der Einzelsubstanzen?

Für ältere Patienten mit neu diagnostizierter AML, die eine sehr schwierige Patientengruppe darstellen, waren die vielversprechendsten neuen Daten sicherlich die zu Venetoclax in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) oder Low-Dose-Cytarabin (LDAC). Andrew Wei aus Australien stellte die Phase-I/II-Studie zur Behandlung mit Venetoclax und LDAC bei Patienten > 60 Jahre mit neu diagnostizierter AML vor, die nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kamen [11]. Nach einer 5-tägigen Ramp-up-Phase wurde eine endgültige Venetoclax-Dosis von 600 mg/Tag durchgehend verabreicht. LDAC wurde in der üblichen Dosis von 20 mg/m2 über 10 Tage verabreicht. Es zeigte sich eine sehr schnelle Ansprechrate mit einer medianen Dauer von 2,8 Monaten bis zum besten Ansprechen. Die Gesamtansprechrate (CR + CRi) war mit 54% sehr hoch. Von den Patienten, die eine CR erreichten, wurde die mediane Ansprechdauer noch nicht erreicht (Abb. 5). Nach 12 Monaten lebten noch 100% der Patienten, die eine CR erreicht hatten, gegenüber 73% der Patienten mit CR/CRi und nur 5% der restlichen Patienten (PR/PD/RD/SD/MLFS). Die höchste CR-Rate zeigte sich für De-novo-AML-Patienten mit 71% und einer medianen Ansprechdauer von 16,9 Monaten.

Die Kombination aus Venetoclax und Azacitidin oder Decitabin war ebenfalls in der älteren Patientengruppe sehr wirksam [12]. Die Einschlusskriterien dieser Phase-Ib-Studie deckten sich mit der vorhergehenden Studie. Insgesamt wurden 212 Patienten ≥ 60 Jahre mit neu diagnostizierter AML entweder mit Venetoclax+Azacitidin oder Venetoclax+Decitabin behandelt – zunächst in einer Eskalationsphase und dann in einer Expansionsphase. Als empfohlene Dosis für die Phase-II-Studie wurde 400 mg Venetoclax ermittelt. Azacitidin und Decitabin wurden in den Standarddosierungen verabreicht. Im Azacitidin-Arm waren 84 Patienten in der Expansionsphase auswertbar, verglichen mit 31 Patienten im Decitabin-Arm. Auch hier waren sehr hohe Ansprechraten zu verzeichnen: 71% CR/CRi im Azacitidin- und 74% CR/CRi im Decitabin-Arm. Die Zeit bis zum Erreichen der CR war mit 1,2 und 1,9 Monaten extrem kurz. Obwohl die Patientenzahlen natürlich noch klein sind, ist es erwähnenswert, dass bei Patienten mit IDH1/2- oder NPM1-Mutationen eine nahezu 100%ige CR-Rate zu beobachten war. Das mediane Gesamtüberleben lag im Azacitidin-Arm bei 16,9 Monaten und im Decitabin-Arm bei 16,2 Monaten. Dabei hatten Patienten, die eine CR erreichten, ein deutlich längeres medianes Überleben von bis zu 40,3 Monaten im Azacitidin- und 18,2 Monaten im Decitabin-Arm. Bei Patienten mit CR war zusätzlich eine hohe Rate an MRD-Negativität zu beobachten (48% im Azacitidin-Arm und 39% im Decitabin-Arm). Obwohl die Patientenzahlen noch klein sind und der Follow-up-Zeitraum mit 14,9 beziehungsweise 16,2 Monaten noch kurz ist, offenbaren diese Daten das hohe Potenzial der Kombination aus Venetoclax und HMA in der Erstlinienbehandlung der älteren AML-Patienten. Die Daten der jetzt laufenden randomisierten Phase-III-Studie zu Venetoclax+Azacitidin werden daher mit großer Spannung erwartet und könnten den derzeitigen Therapiestandard ablösen.

Fazit

• Venetoclax in Kombination mit LDAC oder HMA stellt eine extrem vielversprechende Therapieoption für ältere AML-Patienten, die keine intensive Chemotherapie erhalten können, dar.
• Das schnelle Ansprechen und die hohen CR-Raten sprechen trotz kurzem Follow-up dafür, dass die Kombination aus Venetoclax und HMA den derzeitigen Standard von HMA alleine in dieser Patientengruppe ablösen könnte.
• Die prospektive randomisierte Phase-III-Studie mit Venetoclax und Azacitidin läuft derzeit noch und muss diese guten Daten noch bestätigen.

“Venetoclax setzt seinen Siegeszug mit sehr vielversprechenden Daten in der Erstlinientherapie der älteren AML-Patienten fort. Die Ergebnisse der laufenden Phase-III-Studien werden daher mit Spannung erwartet.” Prof. Dr. Katharina Götze

Immuntherapeutische Ansätze bei AML und MDS

Auch in diesem Jahr waren wieder immuntherapeutische Ansätze ein Thema. Wenngleich bei MDS und AML nicht so schnelle Fortschritte wie bei den lymphatischen Neoplasien in diesem Bereich verzeichnet werden können, gab es doch einige berichtenswerte Ergebnisse.

Farhad Ravandi berichtete über die First-in-Human-Phase-I-Studie mit dem bispezifischen CD33/CD3-Antikörper AMG 330 bei rezidivierter oder refraktärer AML [13]. Es wurden dabei insgesamt 40 Patienten in eskalierenden Dosen kontinuierlich über 2 bis 4 Wochen behandelt. Insgesamt 17 Patienten hatten bereits zuvor eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Ab einer Dosis von 30 µg/Tag wurde ein Cytokine-Release-Syndrom (CRS) beobachtet, das durch eine Vortherapie mit Steroiden sowie durch die Gabe von i. v. Flüssigkeit und von Tocilizumab und durch die Unterbrechung der AMG-330-Infusion beherrscht werden konnte. Ab einer Dosis von 120 µg wurden in dieser Gruppe sehr ausgedehnt vorbehandelter AML-Patienten dann Remissionen gesehen. Die Studie läuft derzeit noch und ist weiterhin in der Dosiseskalationsphase. Diese ersten Daten sprechen aber dafür, dass bispezifische Antikörper gegen das CD33-Antigen ein wirksamer immuntherapeutischer Ansatz bei der AML sein könnten.

Ein weiteres Target-Antigen für die bispezifische Antikörpertherapie ist CD123, das auf leukämischen Stammzellen exprimiert wird. In der Phase-I-Expansionskohorte wurden 31 Patienten mit rezidivierter oder refraktärere AML mit dem bispezifischen T-Zell-Antikörper (DART) Flotetuzumab (CD123/CD3) behandelt [14]. Ein CRS trat bei fast allen Patienten auf (93%), bei 13,3% wurde dieses als ≥ Grad 3 gewertet, konnte aber erfolgreich behandelt werden. Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei der primär refraktären AML bei 35,3% und bei der rezidivierten AML bei 14,3%. Flotetuzumab zeigt damit eine antileukämische Aktivität – insbesondere bei AML-Patienten mit refraktärer Erkrankung bei einem akzeptablem Sicherheitsprofil.

Auch die CAR-T-Zelltherapie machte vor der AML nicht halt. Die chinesische Arbeitsgruppe um Liu aus Sichuan stellte erste Daten von dem CLL1-CD33-spezifischen Compound-CAR (cCAR) vor [15]. CLL1 ist ein Antigen, das auf leukämischen Stammzellen exprimiert und häufig mit Rezidiven assoziiert ist, während CD33 ein myeloisches Antigen ist, das in der Mehrzahl der AML-Fälle exprimiert wird. Der cCAR richtet sich sowohl gegen CLL1 als auch gegen CD33. Die Phase-I-Dosiseskalationsstudie hatte als primäres Ziel die Sicherheit und als sekundäres Ziel die antileukämische Aktivität des cCARs zu beurteilen. Es wurden sowohl Kinder als auch erwachsene Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML behandelt. Der cCAR eradiziert sowohl leukämische Blasten als auch leukämische Stammzellen und wirkt vollständig myeloablativ, daher muss gegebenenfalls eine nicht myeloablative Stammzelltransplantation angeschlossen werden. Einige Patienten erreichten eine MRD-negative komplette Remission. Dabei wurden Grad-3-Neurotoxizitäten beobachtet. Die Daten sind ermutigend, sodass CAR-T-Zelltherapien auch bei der AML wirksam eingesetzt werden könnten.

Checkpoint-Modulatoren wurden ebenfalls zur Therapie von AML und MDS in Kombination mit HMAs geprüft. Hier sind die Ergebnisse kontrovers. Während für die Kombination aus dem PD-1-Inhibitor Nivolumab und Azacitidin in der Studie vom MD Anderson Cancer Center in Houston [16] bei Patienten mit unbehandeltem Hochrisiko-MDS Ansprechraten von 70% beschrieben wurden, zeigte sich in einer Studie der Cleveland Clinic unter dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab allein oder in Kombination mit Azacitidin eine extrem niedrige Ansprechrate von 9% [17]. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MDS zeigten praktisch kein Ansprechen. Demgegenüber erlebten Patienten mit bisher unbehandeltem MDS unter der Kombination von Atezolizumab+Azacitidin sogar eine höhere Mortalität, während das Ansprechen ungefähr dem entsprach, was unter Azacitidin allein zu erreichen ist.

Fazit

• Immuntherapeutische Ansätze zeigen auch bei AML und MDS erste Erfolge, aber sie hinken deutlich hinter den Entwicklungen bei lymphatischen Neoplasien hinterher.
• Als vielversprechendste Therapien erscheinen derzeit bispezifische Antikörper bei der AML.
• Die Rolle der Checkpoint-Modulatoren in der Therapie des MDS bleibt derzeit noch unklar.

“Immuntherapeutische Ansätze – ob Checkpoint-Modulatoren, bispezifische Antikörper oder CAR-T-Zellen – sind bei myeloischen Neoplasien in der Entwicklung noch weit hinter den lymphatischen Neoplasien zurück und müssen sich in ihrer Wirksamkeit erst noch beweisen.” Prof. Dr. Katharina Götze

Quellen

1. Fenaux P et al. The Medalist Trial: Results of a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Luspatercept to Treat Anemia in Patients with Very Low-, Low-, or Intermediate-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) with Ring Sideroblasts (RS) Who Require Red Blood Cell (RBC) Transfusions. Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 1.
2. Platzbecker U et al. Luspatercept for the treatment of anaemia in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes (PACE-MDS): a multicentre, open-label phase 2 dose-finding study with long-term extension study. Lancet Oncol 2017; 18: 1338-1347.
3. Cheson BD et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006; 108: 419-425.
4. Cappellini M et al. The Believe Trial: Results of a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Luspatercept in Adult Beta-Thalassemia Patients Who Require Regular Red Blood Cell (RBC) Transfusions. ASH 2018, San Diego, abstract 163.
5. Angelucci E et al. Safety and Efficacy, Including Event-Free Survival, of Deferasirox Versus Placebo in Iron-Overloaded Patients with Low- and Int-1-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): Outcomes from the Randomized, Double-Blind Telesto Study. Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 234.
6. Burchert A et al. Sorafenib As Maintenance Therapy Post Allogeneic Stem Cell Transplantation for FLT3-ITD Positive AML: Results from the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicentre Sormain Trial. Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 661.
7. Pratz K et al. Updated Results from a Phase 1 Study of Gilteritinib in Combination with Induction and Consolidation Chemotherapy in Subjects with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML). ASH 2018, San Diego, abstract 564.
8. Cortes J et al. Efficacy and Safety of Single-Agent Quizartinib (Q), a Potent and Selective FLT3 Inhibitor (FLT3i), in Patients (pts) with FLT3-Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD)–Mutated Relapsed/Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML) Enrolled in the Global, Phase 3, Randomized Controlled Quantum-R Trial. ASH 2018, San Diego, abstract 563.
9. Stein E et al. Ivosidenib or Enasidenib Combined with Induction and Consolidation Chemotherapy in Patients with Newly Diagnosed AML with an IDH1 or IDH2 Mutation Is Safe, Effective, and Leads to MRD-Negative Complete Remissions. Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 560.
10. Stein E et al. Enasidenib Is Highly Active in Previously Untreated IDH2 Mutant AML: Early Results from the Beat AML Master Trial. Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 287.
11. Wei A et al. Venetoclax with Low-Dose Cytarabine Induces Rapid, Deep, and Durable Responses in Previously Untreated Older Adults with AML Ineligible for Intensive Chemotherapy. Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 284.
12. Pollyea D et al. Venetoclax in Combination with Hypomethylating Agents Induces Rapid, Deep, and Durable Responses in Patients with AML Ineligible for Intensive Therapy. Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 285.
13. Ravandi F et al. A Phase 1 First-in-Human Study of AMG 330, an Anti-CD33 Bispecific T-Cell Engager (BiTE®) Antibody Construct, in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia (R/R AML). Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 25.
14. Uy G et al. Phase 1 Cohort Expansion of Flotetuzumab, a CD123×CD3 Bispecific Dart® Protein in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML). Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 764.
15. Liu F et al. First-in-Human CLL1-CD33 Compound CAR T Cell Therapy Induces Complete Remission in Patients with Refractory Acute Myeloid Leukemia: Update on Phase 1 Clinical Trial. ASH 2018, San Diego, abstract 901.
16. Garcia-Manero G et al. A Phase II Study of Nivolumab or Ipilimumab with or without Azacitidine for Patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS). Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 465.
17. Gerds A et al. PD-L1 Blockade with Atezolizumab in Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome: An Initial Safety and Efficacy Analysis. Presented at ASH 2018, San Diego, abstract 466.

• Bildnachweis: „View of San Diego From Coronado Island”: © Gloria Moeller/Adobe