ASH 2019

Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Schroeder, Universitätsklinikum Düsseldorf

Die akute myeloische Leukämie (AML) und die myelodysplastischen Syndrome (MDS) stellten bei der 61. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2019 in Orlando ein wichtiges Schwerpunktthema dar. Sie waren in zahlreichen Vortragssessions und sogar mit 2 Beiträgen in der Late-Breaking-Abstract-Sitzung vertreten. In einem dieser Beiträge konnte erstmals ein Benefit für eine Erhaltungstherapie bei der AML gezeigt werden. Ein weiterer Fokus der Tagung lag auf der Frage, wie die in den USA und teilweise auch in Europa zugelassenen neuen AML-Therapien mit zielgerichteten Substanzen, wie Venetoclax, Enasidenib, Ivosidenib, Gilteritinib und CPX-351, in Studien weiterentwickelt werden können beziehungsweise wie deren Wirk- und Resistenzmechanismen adressiert werden können, um ihren Einsatz im klinischen Alltag zu optimieren. Darüber hinaus wurden auch neue Therapieansätze, wie der gegen CD70-gerichtete Antikörper Cusatuzumab oder der TP53-Stabilisator APR-246, vorgestellt. Auch bei den MDS zeichnet sich eine zunehmend individualisierte Behandlung auf der Basis einer besser verstandenen Pathophysiologie ab, wobei teils zielgerichtete genotypische und teils neue immunologische Therapieansätze verfolgt werden.

AML

Erstmals nachgewiesener Überlebensvorteil durch eine Erhaltungstherapie

Die Erhaltungstherapie bei der AML hat sich bisher aufgrund des fehlenden Nachweises eines Gesamtüberlebensvorteils als Bestandteil der AML-Behandlung nicht etablieren können.  Lediglich Midostaurin ist für die Erhaltungstherapie nach einer konventionellen Induktion und einer Konsolidierung für Patienten mit FLT3-mutierter AML zugelassen. Allerdings hatte dabei die RATIFY-Studie den Stellenwert der Erhaltungstherapie auch nur als einen Teil der Gesamtbehandlung geprüft [1].

In der Late-Breaking-Abstract-Sitzung am Ende des Kongresses konnte nun erstmals ein isolierter Vorteil einer Erhaltungstherapie mit CC-486 – einer oral verfügbaren Form von Azacitidin – für das Gesamtüberleben nach einer konventionellen und intensiven Chemotherapie gezeigt werden [2]. In der internationalen, randomisierten doppelblinden placebokontrollierten QUAZAR-AML-001-Studie (NCT01757535) wurden zwischen 2013 und 2017 insgesamt 472 Patienten mit De-novo-AML oder sekundärer AML eingeschlossen, nachdem sie durch eine intensive Chemotherapie (Induktion, gefolgt von 1 bis 2 Zyklen Konsolidierung in knapp 80% der Fälle) eine Remission (81% komplette Remission [CR], 19% CR mit unvollständiger Erholung [CRi]) erreicht hatten und keine Kandidaten für eine allogene Transplantation waren. Die Patienten erhielten innerhalb von 4 Monaten nach der Remission randomisiert und 1:1-placebokontrolliert CC-486 einmal täglich (300 mg) für 14 Tage innerhalb eines 28-Tage-Zyklus. Die Therapie konnte fortgesetzt werden bis

• eine Unverträglichkeit eintrat,
• eine allogene Transplantation erfolgte oder
• ein Progress (definiert als > 15% Blasten) eintrat.

Im Falle eines Auftretens von > 5% bis 15% Blasten in Blut und Knochenmark konnte die Applikationsdauer auf 21 Tage innerhalb eines Zyklus ausgedehnt werden.

Nach einem medianen Follow-up von 41,2 Monaten zeigte sich sowohl für den primären Endpunkt Gesamtüberleben (24,7 vs. 14,8 Monate ab Randomisierung, p = 0,0009; Hazard Ratio 0,69 [95-%-KI: 0,55−0,86]) als auch für das rezidivfreie Überleben (RFS 10,2 vs. 4,8 Monate, p = 0,0001; Hazard Ratio 0,65 [95-%-KI: 0,52−0,81]) ein signifikanter Vorteil zugunsten des CC-486 (Abb. 1). Die Hauptnebenwirkungen des CC-486 waren gastrointestinale Beschwerden (vornehmlich Common Toxicity Criteria [CTC] Grad 1−2) sowie Neutropenien (CTC Grad 3−4, CC-486 41%; Placebo 24%), die mit Infektionen (CC-486 17%; Placebo 8%) assoziiert waren. Diese Nebenwirkungen führten jedoch lediglich bei 5% der Patienten zu einem Therapieabbruch und beeinträchtigten nicht die Lebensqualität.

„Eine orale Erhaltungstherapie mit CC-486 wird künftig für eine Gruppe vornehmlich älterer Patienten ohne Transplantationsoption die Behandlungsmöglichkeiten erweitern.“ PD Dr. med. Thomas Schroeder

Zielgerichtete AML-Therapien – es geht weiter voran

Die weitgehende Aufklärung der molekulargenetischen Veränderungen bei der AML hat die Entwicklung zielgerichteter Therapieansätze vorangetrieben. In Europa sind bisher nur der Multikinasehemmer Midostaurin und Gilteritinib als FLT3-Inhibitor zugelassen. Dahingegen wurden in den USA bereits die folgenden Substanzen teils als Mono- oder Kombinationstherapie, teils in der Erstlinienbehandlung oder in fortgeschrittener Therapielinie zugelassen (Abb. 2):

• die IDH-Inhibitoren Ivosidenib (IDH1) und Enasidenib (IDH2)
• Venetoclax als BCL2-Inhibitor
• Glasdegib aus der Gruppe der Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren

Zahlreiche Beiträge auf dem diesjährigen ASH-Kongress zeigten nun, wie diese Substanzen in Studien weiterentwickelt werden beziehungsweise wie Wirk- und Resistenzmechanismen adressiert werden, um deren Einsatz im klinischen Alltag zu optimieren.

Zu den neuen therapeutischen Optionen gehört auch die liposomale Formulierung von Cytarabin und Daunorubicin (CPX-351), welches seit dem letzten Jahr zur Behandlung der neudiagnostizierten, therapieassoziierten AML (t-AML) oder der AML mit MDS-assoziierten Veränderungen (AML-MRC) zugelassen ist. Eine Post-hoc-Analyse der Zulassungsstudie [4] untersuchte mittels einer 112-Genpanelanalyse der Blut- und Knochenmarkproben von 184 der 309 in der Studie behandelten Patienten (CPX-351-Arm n = 93, Standardarm n = 91), ob bestimmte Mutationen das Ansprechen und das Überleben unter einer Therapie mit CPX-351 beeinflussen [5]. Hierbei zeigte sich, dass es bei Patienten mit einer TP53-Mutation, die bei 33% der Patienten in der Kohorte nachgewiesen werden konnte, keinen Unterschied hinsichtlich der CR-Rate und des Gesamtüberlebens zwischen dem CPX-351- und dem Standardarm gab. Unter dem Vorbehalt der niedrigen Fallzahl und des limitierenden Post-hoc-Designs der Analyse scheint es, dass Patienten mit dieser prognostisch ungünstigen Mutation eher nicht von CPX-351 profitieren und innovative Therapiekonzepte in dieser Patientengruppe geprüft werden sollten (siehe Kapitel unten).

Kürzlich ist der Zweitgenerations-FLT3-Inhibitor Gilteritinib für die Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit FLT3-Mutation zugelassen worden. Die Grundlage dieser Zulassung war die ADMIRAL-Studie, in welcher eine orale Monotherapie mit Gilteritinib im Vergleich zu einer intensiven oder nichtintensiven Chemotherapie zu einer signifikant höheren CR-Rate und einem längeren Gesamtüberleben geführt hatte [6]. In dieser Studie lag die CR/CRi-Rate bei 34% infolge einer Therapie mit Gilteritinib und die mediane Remissionsdauer bei 11 Monaten. Dennoch verliert eine relevante Anzahl von Patienten im Verlauf das initiale Ansprechen wieder. Eine nun auf dem ASH-Kongress gezeigte Arbeit adressierte bei 40 Patienten, die im Verlauf der ADMIRAL-Studie rezidiviert waren, die zugrunde liegenden Resistenzmechanismen mittels einer vergleichenden 37-Genpanel-Analyse sowie einer Exomsequenzierung des gesamten FLT3-Gens von gepaarten Screening- und Rezidiv-Samples [7]. Es zeigte sich, dass 2/3 der Patienten zum Zeitpunkt des Rezidivs neue Mutationen erworben haben, welche vornehmlich Gene im RAS/MAP-Kinase-Signalweg betreffen. Dabei weisen zahlreiche Patienten sogar mehrere Mutationen in diesem Signalweg auf. Als einen weiteren Resistenzmechanismus konnten die Kollegen um Catherine C. Smith das Auftreten von neuen FLT3-Mutationen bei 15% der Patienten identifizieren. FLT3-Mutationen traten in keinem der Fälle gemeinsam mit RAS/MAPK-Kinase-Signalweg-Mutationen auf und sie bestanden in 5 von 6 Fällen in einer sogenannten F691L-Gatekeeper-Mutation, welche eine Resistenz gegenüber Erst- und Zweitgenerations-FLT3-Inhibitoren vermittelt. In Zukunft wird es im klinischen Alltag darauf ankommen, entsprechende Resistenzmechanismen im Falle eines verlorenen Ansprechens zu untersuchen, um gegebenenfalls alternative Therapien einzusetzen.

Neue Therapieansätze bei der AML

Neben den oben genannten zielgerichteten Substanzen wurden auf der diesjährigen Tagung der ASH auch neue vielversprechende Therapieansätze vorgestellt, die sich in früher klinischer Prüfung befinden und teilweise auch in Studien in Deutschland verfügbar sein werden.

Eine dieser Substanzen ist der monoklonale Antikörper Cusatuzumab, welcher gegen den Tumornekrosefaktor-Liganden CD70 gerichtet ist und die Bindung an dessen Rezeptor CD27 inhibiert. Sowohl CD70 als auch CD27 werden präferentiell auf leukämischen Stammzellen exprimiert und führen im Sinne einer autokrinen und parakrinen Stimulation zur Persistenz der leukämischen Stammzellen (LSC). Beide Moleküle werden jedoch nicht auf gesunden Blutstammzellen exprimiert und stellen somit ein interessantes therapeutisches Ziel dar. Die Blockade der Bindung zwischen CD70 und CD27 führt zu einer Induktion der myeloischen Differenzierung und zu einer Proliferationshemmung der LSC. Darüber hinaus wird durch den Antikörper die Freisetzung von löslichem CD27 gehemmt und eine antikörper- sowie eine komplementvermittelte Zytotoxizität induziert. Die Arbeitsgruppe um Adrian Ochsenbein konnte in einer parallel zu den klinischen Daten vorgestellten experimentellen Arbeit nun zeigen, dass hypomethylierende Substanzen eine Hochregulation von CD70 auf LSC vermitteln und dass dieser postulierte Resistenzmechanismus durch Cusatuzumab unterbrochen werden kann [8]. Aufgrund dessen wird die Substanz in einer aktuell noch laufenden Phase-I/II-Studie in Kombination mit Azacitidin bei älteren therapienaiven Patienten mit neudiagnostizierter AML getestet. Die Patienten erhalten zunächst eine 14-tägige Monotherapie mit Cusatuzumab, gefolgt von einer Therapie mit Azacitidin in der Standarddosis von 7 x 75 mg/m2 alle 28 Tage sowie alle 2 Wochen zusätzlich eine Gabe Cusatuzumab. Bisher sind 38 Patienten (12 in der Dosiseskalationsphase, 26 in der Dosisexpansionsphase) nach diesem Schema behandelt worden. Es zeigt sich eine akzeptable Verträglichkeit ohne nennenswerte besonders auffällige Nebenwirkungen. Die bisher gezeigten Ansprechraten der 12 Patienten in der Dosiseskalationsphase zeigen eine Rate an kompletten Remissionen und kompletten Remissionen mit inkompletter hämatopoetischer Regeneration von 83% (n = 10), wobei 5 der 9 untersuchten Patienten keinen durchflusszytometrischen Nachweis einer minimalen Resterkrankung mehr aufweisen. Diese Daten sind vielversprechend und lassen mit Spannung auf die endgültigen Resultate dieser Studie warten. Sie stellen außerdem die Grundlage für 2 geplante Studien dar (CULMINATE, NCT04150887). In diesen Untersuchungen, die auch in Deutschland durchgeführt werden sollen, sollen Patienten mit neudiagnostizierter AML, MDS und CMML mit Cusatuzumab als Teil einer Kombinationstherapie behandelt werden.

Zeit bis zum Beginn der Induktionschemotherapie ohne Einfluss auf Prognose

Angesichts der Verfügbarkeit von Midostaurin, CPX-351 und Gemtuzumab-Ozogamicin für die Erstlinientherapie der intensiv behandelbaren AML-Patienten ist eine zyto- und molekularbiologische Charakterisierung für die Therapiestratifizierung erforderlich. Diese nimmt aber in der Regel 1 bis 2 Wochen in Anspruch und steht somit in Konflikt mit dem bisherigen Paradigma, dass eine AML-Therapie unverzüglich nach der Diagnosestellung eingeleitet werden sollte. Aufgrund dessen hat die deutsche Studienallianz Leukämie (SAL) 2.263 Patienten mit neudiagnostizierter AML, die eine Induktionstherapie im Median nach 3 Tagen begonnen haben, hinsichtlich der Fragestellung, ob eine Therapieverzögerung von prognostischem Nachteil ist, untersucht [9]. Durch eine Einteilung in Patientengruppen, die 0−5, 6−10, 11−15 und > 15 Tage nach der Diagnosestellung behandelt wurden, konnten die Kollegen in uni- und multivariaten Analysen zeigen, dass eine Verzögerung der Therapie zu keinem Nachteil hinsichtlich der CR-Rate, der 30-Tage-Mortalität sowie dem Gesamtüberleben sowohl bei jüngeren als auch älteren Patienten führte. Diese Daten, haben zu einem Paradigmenwechsel geführt, der sich auch in der gerade aktualisierten DGHO-Onkopedia-Leitlinie widerspiegelt. Bei Patienten, die nicht aufgrund einer eingetretenen oder drohenden Komplikation (Leukostase, Blutung, Infektion) einer umgehende Therapieeinleitung bedürfen, ist es gerechtfertigt und ohne negativen prognostischen Effekt, zunächst die Diagnostik abzuwarten und erst dann die Therapie einzuleiten.

Fazit

Zusammengefasst haben die Beiträge der ASH-Tagung 2019 gezeigt, dass das bessere Verständnis der zugrunde liegenden Pathophysiologie zu einer zunehmend individualisierten Behandlung der AML-Patienten führt. Darüber hinaus führt die fortschreitende Aufklärung der Pathomechanismen zu innovativen Therapieansätzen und Kombinationstherapien, welche in einer Vielzahl von frühen und teilweise fortgeschrittenen Studienphasen getestet werden.

• Erstmals konnte ein Überlebensvorteil für eine Erhaltungstherapie mit CC-486 in der QUAZAR-AML-001-Studie nachgewiesen werden.
• Post-hoc-Analysen bringen neue Erkenntnisse bezüglich CPX-351 und Gilteritinib.
• Die Blockade der CD70-CD27-Achse durch den monoklonalen Antikörper Cusatuzumab stellt ein neues Wirkprinzip dar.
• Die Zeit zwischen der Diagnosestellung und dem Therapiebeginn hat keinen prognostischen Einfluss.

“Die Optionen zur Behandlung von AML-Patienten werden durch CC-486 erweitert und es ist auch in den kommenden Jahren mit therapeutischen Innovationen zu rechnen.” PD Dr. med. Thomas Schroeder

MDS

Update der MEDALIST-Studie bestätigt Wirksamkeit und Verträglichkeit von Luspatercept

Auf dem ASH-Kongress 2018 waren erstmals die Daten der randomisierten MEDALIST-Phase-III-Studie präsentiert worden. Diese hatten eine signifikante Reduktion der Transfusionsabhängigkeit und -frequenz bei anämischen Niedrigrisiko-MDS-Patienten (IPSS-R very low, low, intermediate) mit Ringsideroblasten und fehlendem oder verloren gegangenem Ansprechen, mit Intoleranz beziehungsweise einer geringen Chance auf ein Ansprechen auf Erythropoietin durch eine Behandlung mit Luspatercept, einem sogenannten TGF-b Ligand Trap, gezeigt (siehe auch Bericht vom ASH-Kongress 2018 auf hematooncology.com) [10]. Auf der diesjährigen ASH-Tagung wurde nun ein Update der Studie mit längerem Follow-up präsentiert [11]. Es zeigte sich, verglichen zu den Daten vom letzten ASH-Kongress, nun eine höhere Ansprechrate (47,1%, 2018: 37,9%) im Sinne des primären Endpunkts (Transfusionsfreiheit für Erythrozytenkonzentrate ³ 8 Wochen) infolge einer Behandlung mit Luspatercept im Gegensatz zu 15,8% für die Placebogruppe (2018: 13,2%). Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass Patienten, die einmal diesen Endpunkt erreicht hatten, nach einem Verlust des Ansprechens durch eine Fortsetzung/Wiederaufnahme der Behandlung oftmals erneut ansprachen und transfusionsfrei wurden (48 Patienten = 66,7% ≥ 2 Ansprechperioden, 22 Patienten = 30,6% ≥ 3 Ansprechperioden). Die mediane Dauer einer Transfusionsfreiheit ≥ 8 Wochen innerhalb der ersten 48 Wochen betrug 30,6 Wochen (95-%-KI: 20,6–50,9) mit Luspatercept und 18,6 Wochen (95-%-KI: 10,9–nicht beurteilbar) mit Placebo. Die mediane Dauer eines klinischen Benefits (definiert als Transfusionsfreiheit von 8 Wochen oder Hematological Improvement-Erythroid [HI-E] gemäß den International-Working-Group-2006-Kriterien) durch eine Behandlung mit Luspatercept betrug 83,6 Wochen bezogen auf alle Patienten, die ansprachen.

Die längere Beobachtungszeit bestätigte auch die gute Verträglichkeit von Luspatercept. Es traten vornehmlich innerhalb der ersten 4 Zyklen Grad-1−2-Toxizitäten (Fatigue, Diarrhoe, Asthenie) auf, die meist im Verlauf verschwanden. Auch die Rate der Übergänge in eine AML war gering und vergleichbar mit der Placebogruppe (n = 3 [2,0%] vs. n = 1 [1,3%]). Zusammengefasst bestätigen die Daten der MEDALIST-Studie auch mit dem längeren Follow-up, dass Luspatercept eine gute Balance zwischen der Wirksamkeit und der Verträglichkeit aufweist und in dieser Patientengruppe nach der zu erwartenden Zulassung regelmäßig zum Einsatz kommen dürfte.

TP53-Mutation ist nicht gleich TP53-Mutation

Allgemein akzeptiert ist, dass eine Mutation im TP53-Gen bei MDS- und AML-Patienten mit einer Hochrisikokonstellation, einem komplexen Karyotyp, einer hohen Rate an AML-Transformationen sowie mit einer schlechten Prognose selbst nach einer allogenen Blutstammzelltransplantation einhergeht. Die Arbeitsgruppe von Elli Papaemmanuil hat unter dem Dach der International Working Group for the Prognosis of MDS (IWG-PM) untersucht, ob der Allelstatus, also die Frage, ob ein oder beide Allele des TP53-Gens betroffen sind, eine prognostische Rolle spielt [12]. Anhand einer Untersuchung von 380 Patienten mit einer TP53-Mutation konnte sie zeigen, dass etwa 2/3 der Patienten einen sogenannten „multi-hit“-Status aufweisen, das heißt, dass bei diesen Patienten beide Allele des TP53-Gens durch mehrere Mutationen, durch Deletionen oder durch einen „copy-neutral Loss of Heterozygosity“ (CN-LOH) betroffen waren. Patienten mit dieser „multi-hit“-Konstellation haben eine äußerst schlechte Prognose. Dagegen weisen Patienten, bei denen lediglich ein Allel des TP53-Gens betroffen ist (1/3 der Patienten), eine ähnliche Prognose auf wie Patienten, bei denen keine TP53-Mutation (Wildtyp-Konstellation) vorliegt. Diese Resultate, die an einer großen Vergleichskohorte bestätigt wurden, implizieren, dass die Betrachtung des TP53-Allelstatus in Zukunft bei der Diagnostik und Prognoseabschätzung zusätzlich berücksichtigt werden sollte.

APR-246 als Hoffnungsträger für TP53-mutierte MDS und AML?

Die oben geschilderte und in den meisten Fällen mit einer TP53-Mutation einhergehende schlechte Prognose wird weder durch die Standardbehandlung mit Azacitidin noch durch eine allogene Transplantation maßgeblich verbessert. Daher besteht insbesondere für diese Patientengruppe der Bedarf, die Behandlung zu verbessern.

Dieses Ziel hatten zwei parallel in Europa und den USA durchgeführte Phase-II-Studien, deren Daten nun präsentiert wurden. Diese hatten in einem einarmigen Design die Substanz APR-246, ein niedermolekularer P53-Reaktivator, in Kombination mit Azacitidin bei unbehandelten Patienten mit MDS und einer oligoblastischen AML mit einer TP53-Mutationen untersucht [13, 14]. TP53 fungiert physiologisch als Transkriptionsfaktor und induziert einen Zellzyklusarrest und eine Apoptose. TP53-Mutationen führen zum Funktionsverlust von TP53 und somit zum Überleben der malignen myeloischen Zellen. APR-246 stellt die Wildtypfunktion des mutierten TP53 im Sinne eines Tumorsuppressorgens wieder her und führt somit zum Zellzyklusarrest und zur Apoptose der malignen Zellen. Wie Tab. 1 zeigt, wurden in den beiden Phase-II-Studien insgesamt 108 Patienten mit APR-246 (Tag 1−4 i. v. über je 6 Stunden) in Kombination mit Azacitidin behandelt. Dabei zeigte sich in beiden Studien eine hohe CR-Rate und bei einem relevanten Anteil der Patienten sogar zytogenetische oder molekulare Remissionen. Beide Arbeitsgruppen berichteten von Neurotoxizität (Ataxie und kognitive Störungen) als substanzspezifische Nebenwirkung, welche jedoch rasch nach einer Unterbrechung der Therapie reversibel war und im Verlauf nicht erneut auftrat. Insgesamt sind die Daten in dieser Hochrisikogruppe vielversprechend und lassen auf positive Resultate der aktuell laufenden randomisierten Phase-III-Studie (NCT03745716) hoffen.

Weitere zielgerichtete Substanzen auch beim MDS auf dem Vormarsch

Neben dem oben genannten APR-246 werden auch beim MDS nun vermehrt „small molecules“ untersucht, welche bereits bei der AML ihren Nutzen bewiesen haben. So wurden 2 Phase-Ib-Studien vorgestellt, die den BCL2-Inhibitor Venetoclax bei Patienten mit MDS prüfen. Die erste Studie von Zeidan und Kollegen untersuchte Venetoclax als Monotherapie (n = 26) in einer Tagesdosis von 400 bis 800 mg oder in Kombination (n = 38) mit Azacitidin (7 x 75 mg/m2) in einer Tagesdosis von 100 bis 400 mg [15]. Es wurden insgesamt 64 MDS-Patienten eingeschlossen, die mit mindestens einer hypomethylierenden Substanz vorbehandelt waren und entweder refraktär hierauf waren oder ihr Ansprechen verloren hatten (Tab. 1)[15]. Während die Gesamtansprechrate infolge einer Venetoclax-Monotherapie mit 8% (8% CR im Knochenmark [mCR]) eher gering war, zeigte sich infolge der Kombinationstherapie eine Gesamtansprechrate von 40% (CR 32%, mCR 8%). Aufgrund dessen wird in Folgestudien die Kombinationstherapie in der Indikation weiterverfolgt. In der zweiten Studie wurde die Kombination von Venetoclax und Azacitidin (7 x 75 mg/m2) bei 57 therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem MDS (IPSS intermediate-2 oder high) untersucht (Tab. 1) [16]. Nachdem in der initialen Phase der Studie bei einer 28-tägigen Venetoclax-Applikation 2 von 12 Patienten infolge einer neutropenen Sepsis verstorben waren, wurde die Gabe auf 14 Tage limitiert. Dabei hat sich im weiteren Verlauf eine Phase-2-Dosis von 400 mg pro Tag herauskristallisiert. In der Erstlinienbehandlung zeigten sich sehr vielversprechende Ansprechraten, auch wenn die relativ geringe Fallzahl berücksichtigt werden muss. So betrug die Gesamtansprechrate 77,2% und die mCR- und CR-Rate jeweils 38,6%. Das Ansprechen hielt bei 83% der Patienten nach 12 Monaten noch an. 10 von 22 evaluierbaren Patienten (45%) zeigten sogar eine molekulare CR und lediglich 1,7% der Patienten waren primär progredient. Wie in der von Zeidan et al. präsentierten Studie waren auch in der Erstlinientherapie erwartungsgemäß Hämatotoxizität, febrile Neutropenie und Pneumonien die häufigsten Nebenwirkungen. Aussagekräftige Daten zum Gesamtüberleben sind aufgrund der relativ kurzen Nachbeobachtungszeit von 8,9 Monaten noch nicht verfügbar. Dennoch erscheint es sinnvoll, diesen Therapieansatz in der Primärtherapie analog zur AML auch beim fortgeschrittenen MDS weiterzuverfolgen.

Als weitere zielgerichtete Medikamente werden IDH-Inhibitoren auch bei Patienten mit MDS untersucht. Dabei wird der IDH1-Inhibitor Olutasidenib als Monotherapie und in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit MDS in einer Phase-I/II-Studie untersucht [20]. Der IDH2-Inhibitor Enasidenib, der in den USA bereits in der Monotherapie für die IDH2-mutierte AML zugelassen ist, wird aktuell in einer noch laufenden Phase-II-Studie getestet (Tab. 1) [17]. Dabei wird Enasidenib in Studienarm A in Kombination mit Azacitidin als Standardbehandlung bei HMA-naiven Hochrisiko-MDS-Patienten verabreicht, im Arm B jedoch als Monotherapie bei Patienten, die auf hypomethylierende Substanzen refraktär waren oder ihr Ansprechen verloren hatten. Insgesamt sind bisher 31 Patienten (Arm A: n = 13, Arm B: n = 18) in die Studie eingeschlossen worden. Die Gesamtansprechrate infolge der Kombinationsbehandlung bei den therapienaiven Patienten liegt bei 85% mit 77% CR/mCR und im Salvage-Arm bei 56% sowie 39% CR/mCR. Während das Nebenwirkungsprofil, wie erwartet, akzeptabel erscheint, sind aufschlussreiche Aussagen bezüglich des Überlebens noch nicht möglich. Bei 19% der Patienten trat ein für die IDH-Inhibitoren bekanntes Differenzierungssyndrom auf, welches jedoch mit den Standardmaßnahmen reversibel war.

Des Weiteren werden auch immunologische Therapieansätze bei Patienten mit MDS untersucht. Einen solchen stellt die Blockade des TIM-3-Moleküls durch den monoklonalen Anti-TIM-3-IgG4-Antikörper MBG453 dar. TIM-3 ist ein inhibitorischer Rezeptor auf zahlreichen Immunzellen und stellt somit einen relevanten Checkpoint des adaptiven und angeboren Immunsystems dar. Darüber hinaus wird TIM-3 auf myeloischen Progenitorzellen bei Patienten mit MDS und AML exprimiert, nicht jedoch auf gesunden Progenitorzellen. Dies macht TIM-3 zu einer interessanten Zielstruktur, mit der sowohl maligne Progenitorzellen direkt antikörpervermittelt als auch durch eine Wiederherstellung der immunologischen Kontrolle eliminiert werden können. Im Rahmen einer Phase-Ib-Studie wird diese Substanz aktuell in Kombination mit Decitabin und als Monotherapie bei 19 Patienten mit therapienaiven Hochrisiko-MDS, bei 22 Patienten mit neudiagnostizierter AML sowie bei 28 Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML evaluiert (Tab. 1) [18]. Dabei zeigte vor allem die Kombinationstherapie vielversprechende Gesamtansprechraten von 58% (inklusive 47% CR/mCR) beziehungsweise 41% (inklusive 29% CR/CRi) bei unbehandelten Hochrisiko-MDS beziehungsweise neudiagnostizierten AML-Patienten. Die Verträglichkeit war gegeben und vergleichbar mit der einer Monotherapie mit Decitabin. Lediglich bei 5 (7%) von den insgesamt 69 behandelten Patienten trat ein immunvermitteltes Ereignis (jeweils Grad 3) auf. Die Kombination von Azacitidin oder Decitabin und MBG453 wird aktuell im Rahmen der internationalen STIMULUS-MDS1-Studie (NCT03946670) auch in deutschen Studienzentren bei Patienten mit unbehandeltem Hochrisiko-MDS geprüft [21].

Als weitere immunologische Zielstruktur wird das CD47-Molekül mittels des inhibitorischen Anti-CD47-Antikörpers Magrolimab therapeutisch adressiert. CD47 wird auf verschiedenen malignen Zellen und so auch auf AML- und MDS-Progenitoren exprimiert und verhindert durch die Bindung an das auf Makrophagen exprimierte SIRPa die Phagozytose durch die Makrophagen. Dieser Mechanismus wird auch als „Do not eat me“-Signal bezeichnet und die CD47-SIRPa-Achse stellt aufgrund dessen einen wichtigen Immuncheckpoint dar, der bei vielen Tumorarten aktuell als therapeutischer Angriffspunkt untersucht wird. Sallman et al. stellten nun eine Phase-Ib-Studie vor, in der Magrolimab (1,3 mg/kg wöchentlich) in Kombination mit Azacitidin in der Standarddosierung bei 27 unbehandelten AML-Patienten und bei 35 Hochrisiko-MDS-Patienten (IPSS-R intermediate, high, very high) überprüft wird (Tab. 1) [19]. Insgesamt ist die Substanz sehr gut verträglich. Es tritt allerdings als eine substanzspezifische Nebenwirkung zu Beginn passager oftmals ein Hb-Abfall auf, der aber durch eine Gabe einer Testdosis gemildert werden kann. Es zeigte sich bei 24 beziehungsweise bei 22 soweit auswertbaren MDS- und AML-Patienten ein vielversprechendes Wirksamkeitssignal: So betrug die Gesamtansprechrate 92% beziehungsweise 64% und die CR/CRi-Rate 83% beziehungsweise 60%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 1,9 Monaten und die mediane Dauer des Ansprechens war bei einem noch kurzen Follow-up von 6,4 beziehungsweise 8,9 Monaten noch nicht erreicht. Die Studie rekrutiert aktuell noch in Expansionskohorten und wir dürfen auf die endgültigen Resultate gespannt sein.

Das molekulargenetische Profil und die Vorbehandlung bestimmen das Outcome nach allogener Transplantation bei Patienten mit MDS und sekundärer AML

2 Beiträge haben sich mit der Bedeutung von Genmutationen für das Outcome nach einer allogenen Blutstammzelltransplantation befasst. Dabei konnte die MD-Anderson-Gruppe anhand von 225 MDS-Patienten zeigen, dass insbesondere Mutationen im DNMT3A-Gen oder im RAS-Signalweg mit einem erhöhten Risiko für ein Rezidiv einhergehen [22]. TP53 hatte, wie in anderen Arbeiten bereits gezeigt, in der univariaten Analyse ebenfalls einen negativen prognostischen Einfluss. Allerdings erwies sich dies angesichts der großen Überlappung mit dem gleichzeitigen Vorliegen einer Hochrisikozytogenetik in der Multivariatanalyse nicht als signifikant. Die kombinierte Betrachtung des Mutationsstatus sowohl des DNMT3A-Gens als auch des RAS-Signalweges und des zytogenetischen Risikos nach IPSS hingegen ermöglichte eine bessere Risikostratifikation als die zytogenetische Information allein. Auch in unserer Analyse, bei der 128 Patienten untersucht worden waren, waren die beiden oben genannten Gene (NRAS und DNMT3A) prognostisch relevant und ermöglichten es, die Gruppe der Patienten mit einem komplexen Karyotyp hinsichtlich ihrer Prognose aufzuteilen. Zusätzlich waren in unserer Analyse die TP53-Mutation und die SF3B1-Mutation mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet, wobei wir im Gegensatz zur MD-Anderson-Gruppe auch einen negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben zeigen konnten. Darüber hinaus konnten wir in unserer Analyse zeigen, dass die Art der Vorbehandlung vor der Transplantation (unbehandelt vs. Chemotherapie/Azacitidin) einen signifikanten Einfluss auf die Prognose der Patienten hat. Patienten, die direkt transplantiert wurden, hatten ein besseres Gesamtüberleben verglichen mit den Patienten, die vorbehandelt worden waren. Bei einer kombinierten Betrachtung des Mutationsstatus der 4 Poor-Risk-Mutationen (TP53, NRAS, DNMT3A und SF3B1) und der Vorbehandlung zeigte sich, dass Patienten, die eine solche Mutation tragen, nicht von einer Vorbehandlung profitieren und stattdessen eher direkt transplantiert werden sollten. Bei dieser Interpretation sollte allerdings die limitierte Fallzahl berücksichtigt werden, sodass es einer Validierung durch eine externe Kohorte bedarf, bevor eine abschließende Wertung vorgenommen werden kann.

Fazit

• Update der MEDALIST-Studie bestätigt die Effektivität und die Verträglichkeit des Luspatercept in der Anämiebehandlung bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten.
• Luspatercept scheint bei individuellen Patienten auch wiederholt zu einem anhaltenden Ansprechen zu führen.
• Bei der Interpretation von TP53-Mutationen sollte zukünftig der Allelstatus zusätzlich berücksichtigt werden.
• Auch bei den MDS kommen vermehrt zielgerichtete, genotypische und teils neue immunologische Therapieansätze zum Einsatz und zeigen erste vielversprechende Resultate.
• Mutationen im Wechselspiel mit der Wahl der Vortherapie beeinflussen auch das Outcome nach einer allogenen Transplantation.

„Auch beim MDS setzt sich das bessere Verständnis der Pathophysiologie zunehmend in zielgerichtete Therapieansätze um.” PD Dr. med. Thomas Schroeder

Quellen

1. Stone RM et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. New England Journal of Medicine 2017; 377: 454-464.
2. Wei AH et al. The QUAZAR AML-001 Maintenance Trial: Results of a Phase III International, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of CC-486 (Oral Formulation of Azacitidine) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission. Blood 2019; 134: LBA-3.
3. Rautenberg C et al. Relapse of Acute Myeloid Leukemia after Allogeneic Stem Cell Transplantation: Prevention, Detection, and Treatment. International journal of molecular sciences 2019; 20: 228. 
4. Lancet JE et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) Liposome for Injection Versus Conventional Cytarabine Plus Daunorubicin in Older Patients With Newly Diagnosed Secondary Acute Myeloid Leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2018; 36: 2684-2692. 
5. Lindsley RC et al. Genetic Characteristics and Outcomes By Mutation Status in a Phase 3 Study of CPX-351 Versus 7+3 in Older Adults with Newly Diagnosed, High-Risk/Secondary Acute Myeloid Leukemia (AML). Presented at Session 613:  Acute Myeloid Leukemia: Clinical Studies, ASH 2019, Orlando, USA. Blood 2019; 134: 15-15. 
6. Perl AE et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. The New England journal of medicine 2019; 381: 1728-1740.
7. Smith CC et al. Emerging Mutations at Relapse in Patients with FLT3-Mutated Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Who Received Gilteritinib Therapy in the Phase 3 Admiral Trial. Blood 2019; 134: 14-14.
8. Ochsenbein AF et al. Targeting CD70 with Cusatuzumab Eliminates Acute Myeloid Leukemia Stem Cells in Humans. Presented at Session 616: Acute Myeloid Leukemia: Novel Therapy, excluding Transplantation, ASH 2019, Orlando, USA. Blood 2019; 134: 234-234. 
9. Röllig C et al. Time from Diagnosis to Treatment Does Not Affect Outcome in Intensively Treated Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. Blood 2019; 134: 13-13.
10. Fenaux P et al. The Medalist Trial: Results of a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Luspatercept to Treat Anemia in Patients with Very Low-, Low-, or Intermediate-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) with Ring Sideroblasts (RS) Who Require Red Blood Cell (RBC) Transfusions. Blood 2018; 132: 1-1.
11. Fenaux P et al. Assessment of Longer-Term Efficacy and Safety in the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled MEDALIST Trial of Luspatercept to Treat Anemia in Patients (Pts) with Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) Very Low-, Low-, or Intermediate-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) with Ring Sideroblasts (RS) Who Require Red Blood Cell (RBC) Transfusions. Blood 2019; 134: 841-841. 
12. Bernard E et al. TP53 State Dictates Genome Stability, Clinical Presentation and Outcomes in Myelodysplastic Syndromes. Blood 2019; 134: 675-675. https://ashpublications.org/blood/article-
13. Cluzeau T et al. APR-246 Combined with Azacitidine (AZA) in TP53 Mutated Myelodysplastic Syndrome (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML). a Phase 2 Study By the Groupe Francophone Des Myélodysplasies (GFM). Blood 2019; 134: 677-677. 
14. Sallman DA et al. Phase 2 Results of APR-246 and Azacitidine (AZA) in Patients with TP53 mutant Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Oligoblastic Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood 2019; 134: 676-676. 
15. Zeidan AM et al. A Phase 1b Study Evaluating the Safety and Efficacy of Venetoclax As Monotherapy or in Combination with Azacitidine for the Treatment of Relapsed/Refractory Myelodysplastic Syndrome. Presented at Session 637: Myelodysplastic Syndromes-Clinical Studies, ASH 2019, Orlando, USA. Blood 2019; 134: 565-565. 
16. Wei AH et al. A Phase 1b Study Evaluating the Safety and Efficacy of Venetoclax in Combination with Azacitidine in Treatment-Naïve Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome. Presented at Session 637: Myelodysplastic Syndromes-Clinical Studies, ASH 2019, Orlando, USA. Blood 2019; 134: 568-568. 
17. Richard-Carpentier G et al. Preliminary Results from the Phase II Study of the IDH2-Inhibitor Enasidenib in Patients with High-Risk IDH2-Mutated Myelodysplastic Syndromes (MDS). Presented at Session 637: Myelodysplastic Syndromes-Clinical Studies, ASH 2019, Orlando, USA. . Blood 2019; 134: 678-678. 
18. Borate U et al. Phase Ib Study of the Anti-TIM-3 Antibody MBG453 in Combination with Decitabine in Patients with High-Risk Myelodysplastic Syndrome (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML). Presented at Session 637: Myelodysplastic Syndromes-Clinical Studies, ASH 2019, Orlando, USA. . Blood 2019; 134: 570-570. 
19. Sallman DA et al. The First-in-Class Anti-CD47 Antibody Magrolimab (5F9) in Combination with Azacitidine Is Effective in MDS and AML Patients: Ongoing Phase 1b Results. Presented at Session 637: Myelodysplastic Syndromes-Clinical Studies, ASH 2019, Orlando, USA. . Blood 2019; 134: 569-569. 
20. Cortes JE et al. Olutasidenib (FT-2102) Induces Rapid Remissions in Patients with IDH1-Mutant Myelodysplastic Syndrome: Results of Phase 1/2 Single Agent Treatment and Combination with Azacitidine. Blood 2019; 134: 674-674. 
21. Zeidan AM et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase II Study of MBG453 Added to Hypomethylating Agents (HMAs) in Patients (pts) with Intermediate, High, or Very High Risk Myelodysplastic Syndrome (MDS): Stimulus-MDS1. Blood 2019; 134: 4259-4259.
22. Yalniz FF et al. Somatic Mutations Improve Risk Classification By Cytogenetic Abnormalities in Patients with Myelodysplastic Syndrome after Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Blood 2019; 134: 512-512. 

• „Orlando, Florida. Lake Eola and palm trees in foreground.”: © Laura Stone/Adobe Stock