ASH 2019

Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos, Klinik für Innere Medizin 5, Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen 

Auf der ASH-Jahrestagung, dem weltgrößten Kongress für Hämatoonkologen, die in diesem Jahr in Orlando stattfand, wurden wieder mal viele spannende präklinische und klinische Ansätze für die Behandlung von Lymphomen präsentiert.

Die Daten zu den CAR-T-Zellen sind nunmehr reifer und es werden nicht nur neue Einsatzfelder (wie das Mantelzelllymphom) erschlossen, sondern wir bekommen auch ein besseres Bild bezüglich der Nebenwirkungen und neuer prädiktiver Biomarker. Darüber hinaus wurden interessante Kombinationen nichtzytostatischer Therapeutika untersucht und ein bispezifischer Antikörper zeigte Wirksamkeit nach einem CAR-T-Zell-Versagen. Auch wurde die Frage nach einer Erhaltungstherapie beim Morbus Waldenström in einer Studie sehr überzeugend adressiert, sodass wir mit vielen neuen Einsichten die Heimreise antreten konnten.

Indolente Lymphome

Das follikuläre Lymphom (FL) ist mit einem Anteil von 25% die häufigste indolente Lymphomvariante. In der Regel beträgt das mediane Überleben 15 bis 20 Jahre. Bei einem Krankheitsrückfall bestehen in der Regel gute Therapiemöglichkeiten.

In einer Arbeit der italienischen Studiengruppe um Pulsoni [1] ist man der Frage nachgegangen, ob man die Behandlung des lokalisierten FL unter Berücksichtigung der minimalen Resterkrankung (MRD) steuern kann. Im Stadium I/II erfolgt in der Regel eine Bestrahlung der beteiligten Lymphknoten. In dieser prospektiven, multizentrischen Phase-II-Studie wurde bei einer lokalisierten Erkrankung eine MRD-Bestimmung aus dem peripheren Blut und dem Knochenmark durchgeführt. Nach einer Radiotherapie mit 24 Gy wurde die MRD erneut bestimmt. Bei einer Positivität schloss sich eine Anti-CD20-Antikörpertherapie mit Ofatumumab (für insgesamt 8 Zyklen) an. Nach 6 Monaten wurde die MRD-Kontrolle bei allen Patienten wiederholt. Eingeschlossen waren insgesamt 106 Patienten, davon waren 32 MRD-positiv. Von diesen Patienten waren nach der Radiatio 18 Patienten weiterhin MRD-positiv. Es konnte damit also eine Reduktion um 52% erreicht werden. Von den initial 73 MRD-negativen Patienten waren im Verlauf 7 von ihnen MRD-positiv. Insgesamt qualifizierten sich damit 25 Patienten für eine Antikörpertherapie. Sie erreichten eine Konversion zu einer MRD-Negativität von 87% im Knochenmark und von 90% im peripheren Blut. Diese Daten spiegelten sich auch in einem 24-monatigen progressionsfreien Überleben (PFS) von 83% und in einem 24-monatigen Gesamtüberleben (OS) von 99% wider (Abb. 1).

Erste zielgerichtete zytostatikafreie Therapien werden als wirksame und verträgliche Option im refraktären/rezidivierten Setting etabliert. Darunter fällt das R2-Regime (Lenalidomid in Kombination mit Rituximab), das vom Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) im November 2019 eine Zulassungsempfehlung zur Behandlung erwachsener Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom (Grad 1-3a) erhalten hat. Die Grundlage dafür ist die Phase-III-Studie AUGMENT (NCT01938001) [2], zu der eine Subgruppenanalyse auf dem ASH-Kongress 2019 präsentiert wurde. Diese bestätigte die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von R2 bei ≥ 70-jährigen Patienten mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL) [3].

In einer laufenden Phase-Ib/II-Studie (NCT02600897) wurde eine neue Dreifachkombination für das refraktäre/rezidivierte follikuläre Lymphom (R/R FL) evaluiert [4]. Das Studiendesign sah eine Induktion für insgesamt 6 Zyklen mit dem Anti-CD79b-Immunotoxin Polatuzumab Vedotin, mit Lenalidomid und mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab vor. Im Anschluss folgte eine Erhaltungstherapie mit Obinutuzumab zweimonatlich für insgesamt 24 Monate und mit Lenalidomid für 12 Monate. Eingeschlossen wurden Patienten mit einem R/R FL (Grad 1–3a). Das Studienkollektiv umfasste 56 Patienten mit im Median 3 Vortherapien, wobei fast 60% refraktär gegenüber ihrer letzten Behandlung waren. In 84% der Fälle wurden Grad 3–4 Toxizitäten beobachtet, wobei der Großteil der Hämatotoxizität zuzuordnen war und die Hälfte der Patienten in der Induktion den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) benötigt hat. Eine periphere Neuropathie, die eine gut dokumentierte Nebenwirkung von Polatuzumab war, konnte bei 30% der Patienten nachgewiesen werden, wobei Grad 2 nicht überschritten wurde. Das Gesamtansprechen (OR) lag bei 83% mit 61% kompletten Remission (CR). Auch Patienten, die zuvor resistent waren und/oder relativ schnell nach der letzten Therapie wieder progredient waren, zeigten ein Ansprechen (Abb. 2). Dies ist am ehesten auf die unterschiedlichen Wirkmechanismen zurückzuführen. Insgesamt verblieben 83% der Patienten nach 12 Monaten progressionsfrei. Für eine bessere Einschätzung ist jedoch eine längere Nachbeobachtungszeit nötig.

In einer Arbeit, die den m7-Follicular-Lymphoma-International-Prognostic-Index-Score, kurz: m7-FLIPI-Score [5], innerhalb der verschiedenen Behandlungsgruppen der GALLIUM-Studie (NCT01332968) getestet hat [6], konnte zunächst gezeigt werden, dass dieser prädiktiv für die Obinutuzumab(G)-/Rituximab(R)-CHOP(Cyclophosphamid+Doxorubicin oder Adriamycin+Vincristin+ Predniso(lo)n)- beziehungsweise G-/R-CVP(Cyclophosphamid+Vincristin+Prednisolon)-Kohorten ist. Dieses Potenzial büßt er jedoch bei der Therapie mit G-/R-Bendamustin ein. Im weiteren Verlauf konnte herausgearbeitet werden, dass der Mutationsstatus von EZH2 die Empfindlichkeit gegenüber den verschiedenen chemoimmuntherapeutischen Protokollen determinieren könnte.

Bei den FL haben 20% der Patienten eine Mutation im EZH2-Gen (EZH2 mut). Zudem könnte man aus den präsentierten Daten ableiten, dass in der mutierten Situation ein CHOP-basiertes Protokoll von Vorteil wäre, wohingegen bei einem Vorliegen des Wildtyps (EZH2 wt) Bendamustin präferiert werden sollte (Abb. 3).

Im Kontext mit EZH2-Mutationen wurde zudem eine multizentrische, offene Phase-II-Studie bei R/R FL vorgestellt [7]. Es wurde dabei die Wirksamkeit und Sicherheit von Tazemetostat, einem selektiven, oralen EZH2(Enhancer von Zeste Homolog 2)-Inhibitor, als Monotherapie untersucht. Sie konnte vor allem im EZH2-mut-Kollektiv mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 78% (davon aber 9% CR) und einem medianen PFS von 13,8 Monaten eine Wirksamkeit nachweisen. Die Nebenwirkungen waren dabei überschaubar, sodass dieser Ansatz in der Zukunft noch weiterverfolgt werden sollte.

Beim seltenen Morbus Waldenström, der ebenfalls zu der Gruppe der indolenten Lymphome gehört, stehen wir regelmäßig vor der Frage, ob wir eine Erhaltungstherapie mit Rituximab analog zum FL durchführen sollen. Diesem offenen Punkt ist man in der multizentrischen Phase-III-Studie StiL NHL7-2008 MAINTAIN (NCT00877214) nachgegangen [8]. Es wurden dazu 218 Patienten nach einer Behandlung mit R-Bendamustin in 2 gleich große Arme randomisiert: ohne Erhaltungstherapie versus 2 Jahre Therapie mit Rituximab alle 2 Monate. Tatsächlich zeigte sich bei einer medianen Beobachtungszeit von 80 Monaten kein Unterschied.

Fazit

• Eine Antikörpertherapie könnte in bestimmten Krankheitssituationen bei FL-Stadium I/II eine sinnvolle Ergänzung zur lokalen Radiatio darstellen.
• Zielgerichtete, zytostatikafreie Therapien könnten in der refraktären/rezidivierten Situation eine wirksame und verträgliche Option sein.
• Für Patienten mit Morbus Waldenström kann eine Rituximab-Erhaltungstherapie nicht generell nach einer Chemoimmuntherapie empfohlen werden.

“Chemotherapiefreie Konzepte rücken immer mehr in den Fokus der Behandlung von rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphomen. Es bleibt spannend, ob sie den Weg in noch frühere Therapielinien finden werden.” Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos

Aggressive Lymphome

Von den neu diagnostizierten Lymphomen gehören ungefähr 40% zu den aggressiven Varianten. Die Heilungsrate unter dem Einsatz einer sehr effektiven konventionellen Immunchemotherapie in der Erstlinie liegt bei circa 60 bis 70%. Patienten mit einem Rezidiv oder einem Nichtansprechen (R/R) nach einer Erstlinienbehandlung weisen jedoch eine ungünstige Prognose auf.

Für diese Patientengruppe sind bereits zelluläre Therapien (wie unten näher beschrieben) zugelassen. In der vorgestellten Arbeit von Stephen J. Schuster et al. [9] wird eine Strategie mit bispezifischen Antikörpern verfolgt. Mosunetuzumab (RG7828; BTCT4465A) ist ein vollständig humanisierter IgG1-Antikörper mit einer Spezifität gegen CD3 (auf T-Zellen) und gegen CD20 (auf Lymphomzellen) [10]. Damit wird über diesen „off-the-shelf“-Ansatz ein „Rendezvous“ zwischen der malignen Zelle und dem aktivierten Lymphozyten vermittelt.

Die primären Endpunkte der GO29781-Studie (NCT02500407) waren die Sicherheit und die Effizienz. Eingeschlossen wurden Patienten mit einem refraktären/rezidivierten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (R/R B-Zell-NHL) mit mindestens ≥ 1 Vortherapie. Initial wurden 8 Behandlungszyklen durchgeführt. Beim Erreichen einer CR wurde die Therapie beendet. Kam es nur zu einer partiellen Remission (PR) oder zu einer Stabilisierung der Erkrankung (SD) wurde die Therapie für bis zu 17 Zyklen fortgeführt. Eine Reexposition von Patienten, die nach zuvor erreichter CR rezidivierten, war ebenfalls erlaubt. Die Dosisfindung ist zurzeit noch nicht abgeschlossen.

Es wurden insgesamt 270 Patienten behandelt. Davon hatten 2/3 aggressive Lymphome. 30 Patienten hatten bereits eine Behandlung mit CAR-T-Zellen (T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor) erhalten. Das mediane Alter lag bei 62 Jahren und die Zahl systemischer Vortherapien bei 3 (1–14). 72% waren refraktär gegenüber der letzten Behandlung.

Behandlungsabbrüche aufgrund der Toxizität waren mit 5,5% selten. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 78 Patienten beobachtet, wobei der Großteil davon als Grad 1 eingestuft wurde. Die meisten CRSs traten beim ersten Zyklus auf. Eine neurologische Toxizität, die sich hauptsächlich in Form von Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und Schwindel bemerkbar machte, wurde bei 43,7% der Patienten beobachtet.

Indolente B-NHLs zeigten ein ORR von 62,7% (davon 43,3% CR). In der Gruppe der aggressiven Lymphome lag die ORR bei 37,1% mit einer CR-Rate von 19,4%. Von den Patienten mit CR waren zum Zeitpunkt bis zu 26 beziehungsweise 16 Monaten nach dem Ende der Behandlung jeweils 82,8% und 70,8% ohne Progress.

Ein weitverbreitetes chemoimmuntherapeutisches Schema in der refraktären/rezidivierten Situation ist die Kombination von Gemcitabin, Oxaliplatin und optional Rituximab (GemOx bzw. R-GemOx). Bisher liegen aber nur wenige systematisch zusammengetragene Beobachtungsdaten dazu vor. In einer Arbeit vom Memorial Sloan Kettering Center aus New York wurden bis Januar 2018 in einem Zeitraum von 11 Jahren insgesamt 140 Fälle erfasst [11]. Der Großteil der Patienten hatte ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) oder ein transformiertes aggressives Lymphom. Primär refraktär waren 40% der Patienten, im Rezidiv waren 60%. Das mediane PFS lag bei 1,4 Monaten und das OS bei nur 7,8 Monaten. Rituximab hatte dabei keinen Einfluss auf das PFS.

In einer weiteren Phase-II-Studie wurde eine Dreifachkombination frei von Zytostatika evaluiert: Rituximab, Lenalidomid und Ibrutinib [12]. Erste Erfahrungen zu dieser Kombination gibt es bereits für das follikuläre Lymphom [13], ohne dass Hinweise auf eine sich verstärkende Toxizität vorliegen. In die Studie wurden 89 Patienten mit einem R/R Non-GCB(Germinal Center B-Cell-like)-DLBCL eingeschlossen, die nicht für eine Stammzelltransplantation nach einer Hochdosistherapie infrage kamen. Darüber hinaus sollte in der Immunhistochemie gemäß dem sogenannten Hans-Algorithmus (einer Kombination aus CD10, BCL-6 und MUM1) ein DLBCL vom Nichtkeimzentrumstyp (Non-GCB) vorliegen, da es dazu bereits Hinweise für eine besondere Wirksamkeit von Therapien, die auf immunmodulatorischen Substanzen (IMiDs) oder einem Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor (BTKi) basieren, gab [14].

Im Rahmen des iR2-Regimes wurden Lenalidomid (20 oder 25 mg p. o., an den Tagen 1 bis 21 eines 28-Tagezyklus), Ibrutinib (560 mg p. o. täglich) und Rituximab (375 mg/m2 i. v., an Tag 1 im Zyklus 1 bis 6) verabreicht. Die Therapie wurde fortgesetzt bis zum Progress oder einer nicht tolerablen Toxizität. Das mediane Alter betrug 64 Jahre. Die Patienten hatten im Median 2 (1–5) Vortherapien erhalten und in 63% der Fälle eine Stadium-IV-Erkrankung nach der Ann-Arbor-Klassifikation. Die refraktären und rezidivierten Erkrankungen waren etwa gleich stark repräsentiert.

Die Therapiedauer betrug im Median 16 Monate, und es dauerte 2,7 Monate bis zu einem initialen Ansprechen. Das Gesamtansprechen betrug 47% mit einer CR-Rate von 28% und einer Teilremissions(PR)-Rate von 19%. Das mediane PFS lag bei 5,0 Monaten, das mediane OS bei 9,5 Monaten. Die häufigste Grad-3/4-Toxizität war die Neutropenie, 18% der Patienten entwickelten ein makulopapulöses Exanthem. Bei 17% der Patienten konnte die Therapie aufgrund der Nebenwirkungen nicht fortgeführt werden.

Fazit

• Der bispezifische Antikörper Mosunetuzumab ist eine interessante Substanz. Die CR-Raten beim aggressiven Lymphom liegen bei < 20% und könnten im Verlauf der endgültigen Dosisfindung gegebenenfalls noch weiter verbessert werden.
• R-GemOx ist eine breit eingesetzte Substanzkombination beim R/R B-NHL. Die Effektivität ist jedoch nicht zufriedenstellend, sodass weiterhin ein Bedarf an neuen Therapieoptionen besteht.
• Die Ergebnisse zum iR2-Regime in einer schwer zu behandelnden Subgruppe sind hinsichtlich der Wirksamkeit und des Sicherheitsprofils vielversprechend. Es müssen jedoch noch weitere Datenanalysen im Verlauf durchgeführt werden.

“Ein weiteres Mal bleibt R-CHOP der Standard in der Erstlinientherapie von aggressiven Lymphomen. Im Bereich der R/R-Situation erscheinen außerhalb des CAR-T-Zell-Ansatzes bispezifische Antikörper vielversprechend.” Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos

CAR-T-Zell-Therapien

Patienten mit einem rezidivierten/refraktären Mantelzelllymphom (R/R MCL), die bereits mit einem BTKi behandelt worden sind, haben ein medianes Gesamtüberleben von knapp unter 6 Monaten [15]. Für einen Bruchteil der betroffenen Patienten kommt eine Stammzelltransplantation vom Fremdspender (allo HSZT) infrage. In der vorgestellten Phase-II-Studie ZUMA-2 (NCT02601313) wurden Patienten in dieser Konstellation mit KTE-X19, einem Anti-CD19-CAR-T-Zell-Präparat der 2. Generation mit der kostimulatorischen Domäne 4-1BB, behandelt [16]. Zudem wurden zirkulierende MCL-Zellen aus dem Apheresat während der CAR-T-Zell-Produktion entfernt [17]. In die Zuma-2-Studie wurden Patienten mit R/R MCL eingeschlossen. Die Vortherapie sollte eine anthrazyklin- oder bendamustinhaltige Chemotherapie, einen Anti-CD20-Antikörper und einen BTKi enthalten haben. Die Ausschlusskriterien umfassten unter anderem eine vorangegangene allo HSZT sowie eine ZNS-Beteiligung. Die angestrebte Zieldosis betrug 2 x 106 CAR-T-Zellen/kg Körpergewicht und wurde nach einer Lymphodepletion mit 30 mg/m2/d Fludarabin und 500 mg/m2/d Cyclophosphamid an 3 konsekutiven Tagen verabreicht. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtansprechen (ORR = CR + PR) gemäß den Lugano-Kriterien.

KTE-X19 konnte für 69 Patienten hergestellt werden und wurde 68 davon appliziert. Die mediane Produktionszeit betrug 16 Tage. Die mediane Zahl an Vortherapien belief sich auf 3. 69% der Patienten waren zuvor BTKi-resistent. Eine überbrückende Therapie mit Steroiden oder BTKi war möglich und lag im Ermessen des Behandlers. Insgesamt haben 25 Patienten eine solche erhalten. Diese interponierte Behandlung hatte (wenn überhaupt) nur eine stabilisierende Wirkung, da die mittels PET-CT untersuchten Patienten überwiegend eine zunehmende Krankheitsaktivität aufgewiesen haben.

Das Gesamtansprechen lag bei 93%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei einem Monat. Eine CR konnte in 67% der Fälle erreicht werden. Darüber hinaus wurde bei 40% der Patienten eine konsekutive Konversion von SD oder partieller PR zu einer CR beobachtet. Nach 12,3 Monaten verblieben 57% der Patienten in Remission. Von den ersten 28 behandelten Patienten (mit einer medianen Beobachtungszeit von nunmehr 27 Monaten) waren weiterhin 43% in Remission, ohne eine zusätzliche Therapie erhalten zu haben. Das geschätzte 12-Monats-PFS lag bei 61%, das geschätzte 12-Monats-OS bei 83%. Die Mediane wurden jeweils nicht erreicht (Abb. 4).

Die häufigsten ≥ Grad-3-Nebenwirkungen waren vor allem hämatotoxischer Natur. 62 Patienten entwickelten ein CRS. Von ihnen hatten 40 eine gegen den Interleukin-6(IL-6)-Rezeptor gerichtete Therapie mit Tocilizumab und 15 Steroide im Verlauf benötigt. Ein Grad-5-CRS trat bei keinem Patienten auf. Neurotoxizität konnte bei 43 Patienten festgestellt werden. Sie erreichte bei 21 Patienten einen Schweregrad 3. Ein einzelner Patient bot das Bild einer Grad-4-Neurotoxizität, die nach Behandlungsversuchen mit IL-6-Blockade, Hochdosissteroiden und einer intrathekalen Chemotherapie schließlich mit Antithymozytenglobulin (ATG) erfolgreich therapiert wurde. Die stärkste Expansion der CAR-T-Zellen fand um den Tag 15 statt und korrelierte quantitativ mit dem Ansprechen.

Patienten mit einem DLBCL, die nicht auf eine Zweitlinientherapie ansprechen, sind zu < 50% responsiv gegenüber einer weiteren Behandlung [18]. Konventionelle Interventionen führen bei chemorefraktären Erkrankungen zu CR-Raten von 7% mit einem medianen OS von 6 Monaten [19]. Bereits zugelassene CAR-T-Zell-Produkte, die gegen CD19 gerichtet sind, zeigen hohe und teilweise anhaltende Ansprechraten [20, 21].

Das Präparat Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel; JCAR017) ist ebenfalls gegen CD19 gerichtet und hat die kostimulatorische Signaldomäne 4-1BB. Es unterscheidet sich von den bereits verfügbaren Präparaten unter anderem darin, dass die CD4+- und CD8+-CAR-T-Zellen separat hergestellt und in einem definierten Verhältnis reappliziert werden. Dadurch erhofft man sich eine geringere Inzidenz von CRS und Neurotoxizität. In der auf dem ASH-Kongress 2019 vorgestellten Studie TRANSCEND NHL 001 (NCT02631044) [22] wurden Patienten mit einem R/R DLBCL (inklusive transformierter Lymphome, primär mediastinaler B-NHLs und follikulärer Lymphome Grad 3B) nach mindestens ≥ 2 Vortherapien eingeschlossen. Eine vorherige autologe und allogene Stammzelltransplantation sowie eine ZNS-Beteiligung waren dabei kein Ausschlusskriterium. Insgesamt wurden in dieser Studie 269 Patienten mit einem Zellpräparat behandelt, welches die vorgegebenen Spezifikationen erfüllte. Von diesen Patienten wiesen 89% Hochrisikomerkmale auf.

Ähnlich wie bei vergleichbaren CAR-T-Zell-Studien war der Großteil der ≥ Grad-3-Toxizitäten, die 79% der Patienten betroffen hatten, im Bereich der (teilweise prolongierten) Myelosuppression angesiedelt. Im Hinblick auf ein CRS und eine Neurotoxizität ≥ Grad 3 betrug der Anteil jeweils 2% und 10% und war damit vergleichsweise niedrig. Die ORR betrug 73% und in 53% der Fälle wurde eine CR erreicht. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug einen Monat. Das 12-Monats-PFS belief sich auf 44,1%, das entsprechende OS lag bei 57,9%. CAR-T-Zellen konnten nach 12 Monaten bei 53% der untersuchten Patienten nachgewiesen werden. Die Kinetik der CD4+- und CD8+-CAR-T-Zell-Expansion verhielt sich kongruent.

Zusätzlich zu diesen größeren und weiter fortgeschrittenen Studien wurden sehr interessante Aspekte zu Fragen der CAR-T-Zell-Therapie in verschiedenen Beiträgen adressiert. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist das CRS, welches durch eine Blockade des IL-6-Signalweges und eine Steroidgabe behandelt wird. Steroide stehen jedoch im Verdacht, die Funktion und die Expansion der CAR-T-Zellen negativ zu beeinflussen. Dieser Frage ist man in 2 Studien mit jeweils einem Kollektiv von R/R-ALL(akute lymphatische Leukämie)-Patienten [23] und R/R-DLBCL-Patienten [24], die mit CAR-T-Zellen behandelt worden waren, nachgegangen. Tatsächlich konnte in beiden Arbeiten gezeigt werden, dass der frühzeitige Einsatz von Steroiden keinen negativen Einfluss auf die Expansion von CAR-T-Zellen oder dem Therapieansprechen hatte.

In einer Reihe von Biomarker-Studien wurden neue Faktoren exploriert, die das Therapieansprechen (ko-)determinieren könnten. In einer Studie aus dem ZUMA-1-Kollektiv zur Wirksamkeit von CD19-CAR-T-Zellen heraus wurde die prädiktive Potenz zirkulierender Lymphom-DNA (ctDNA) untersucht [25]. Ein Nachweis von ctDNA am Tag 28 nach einer CAR-T-Zell-Applikation war tatsächlich mit einem kürzeren PFS und OS vergesellschaftet. Dabei war die prädiktive Sensitivität vergleichbar mit einer PET-CT bei einer etwas höheren Spezifität. Interessanterweise konnte ctDNA vor einem bildmorphologischen Rezidiv detektiert werden. Aus der TRANSCEND-NHL-001-Studie heraus wurde die Rolle der Immuninfiltration des Lymphommikromilieus (TME) vor und nach einer CAR-T-Zell-Therapie untersucht [22]. Aktivierte T-Zellen im TME waren dabei prädiktiv für ein initiales Ansprechen auf CAR-T-Zellen. Zudem war die Infiltration des TME durch CAR-T-Zellen und durch endogene (vor allem CD4+-T-Zellen) entscheidend für eine dauerhafte Wirksamkeit der Therapie, was nochmals die Bedeutung der Rekrutierung unterstreicht. Diese Arbeit hebt hervor, wie wichtig es in der Zukunft sein wird, die immunologische Fitness vor (ggf. über den Einsatz von BTKi oder IMiDs) und nach einer CAR-T-Zell-Gabe zu unterstützen.

Fazit

• Die ZUMA-2-Studie ist die erste multizentrische Phase-II-CAR-T-Zell-Studie für Patienten mit einem R/R MCL. Die Wirksamkeit und das Toxizitätsprofil sind in einer Situation vielversprechend, in der die bisherigen Behandlungsoptionen limitiert sind.
• Die Studie TRANSCEND NHL 001 ist die bisher größte Untersuchung, die Anti-CD19-CAR-T-Zellen beim aggressiven Lymphom untersucht. Die gute Wirksamkeit und die niedrigen Raten an CRS und Neurotoxizität sind vielversprechend und könnten möglicherweise eine ambulante Behandlung erlauben.
• Der frühzeitige Einsatz von Steroiden scheint die Effektivität von CAR-T-Zell-basierten Therapien beim Vorliegen einer ALL oder einem DLBCL nicht negativ zu beeinflussen.

“Die CAR-T-Zell-Therapie ist mittlerweile in der Behandlung der Lymphome angekommen. Dabei nimmt sowohl die Zahl von untersuchten Indikationen als auch die Zahl der (technischen) Optimierungen zu. In den kommenden Jahren ist mit weiteren Zulassungen aus diesem Bereich zu rechnen.” Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos

Quellen

1. Pulsoni A et al. EARLY STAGE Follicular Lymphoma: First Results of the FIL “Miro” Study, a Multicenter Phase II Trial Combining Local Radiotherapy and MRD-Driven Immunotherapy. Presented at Session: 623. Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B-Cell Lymphoma—Clinical Studies: Follicular Lymphoma: Biomarkers and Clinical Trials. ASH 2019, Orlando, abstract 124.
2. Leonard JP et al. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol 2019; 37: 1188-1199.
3. Trněný M et al. Subgroup Analyses of Elderly Patients Aged ≥ 70 Years in AUGMENT: A Phase III Randomized Study of Lenalidomide Plus Rituximab (R2) vs Rituximab Plus Placebo (R-Placebo) in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Indolent Non-Hodgkin Lymphoma (iNHL). ASH 2019, Orlando, abstract 347.
4. Diefenbach C et al. Polatuzumab Vedotin Plus Obinutuzumab and Lenalidomide in Patients With Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Primary Analysis of the Full Efficacy Population in a Phase Ib/II Trial. Presented at Session: 623. Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B-Cell Lymphoma—Clinical Studies: Follicular Lymphoma: Biomarkers and Clinical Trials. ASH 2019, Orlando, abstract 126.
5. Pastore A et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. The Lancet Oncology 2015; 16: 1111-1122.
6. Jurinovic V et al. Evaluation of the m7-FLIPI in Patients with Follicular Lymphoma Treated within the Gallium Trial: EZH2 mutation Status May be a Predictive Marker for Differential Efficacy of Chemotherapy. Presented at Session: 623. Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B-Cell Lymphoma—Clinical Studies: Follicular Lymphoma: Biomarkers and Clinical Trials. ASH 2019, Orlando, abstract 122.
7. Morschhauser F et al. Phase 2 Multicenter Study of Tazemetostat, an EZH2 Inhibitor, in Patients with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. Presented at Session: 623. Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B-Cell Lymphoma—Clinical Studies: Follicular Lymphoma: Biomarkers and Clinical Trials. ASH 2019, Orlando, abstract 123.
8. Rummel M et al. Two Years Rituximab Maintenance Vs. Observation after First Line Treatment with Bendamustine Plus Rituximab (B-R) in Patients with Waldenström's Macroglobulinemia (MW): Results of a Prospective, Randomized, Multicenter Phase 3 Study (the StiL NHL7-2008 MAINTAIN trial). Presented at Session: 623. Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B-Cell Lymphoma—Clinical Studies: Clinical Trials in Waldestrom's Macroglobulinemia and Other Indolent B-cell Non-Hodgkin Lymphomas. ASH 2019, Orlando, abstract 343.
9. Schuster S et al. Mosunetuzumab Induces Complete Remissions in Poor Prognosis Non-Hodgkin Lymphoma Patients, Including Those Who Are Resistant to or Relapsing After Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T) Therapies, and Is Active in Treatment through Multiple Lines. Presented at Session: Plenary Scientific Session. ASH 2019, Orlando, abstract 6.
10. Sun LL et al. Anti-CD20/CD3 T cell–dependent bispecific antibody for the treatment of B cell malignancies. Science Translational Medicine 2015; 7: 287ra270-287ra270.
11. Schade J et al. Retrospective Analysis of Gemcitabine and Oxaliplatin (GemOx)-Based Treatment in Patients with Relapsed/Refractory Aggressive B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. ASH 2019, Orlando, abstract 2904.
12. Ramchandren R et al. Phase 2 Results of the iR2 Regimen (Ibrutinib, Lenalidomide, and Rituximab) in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Non-Germinal Center B Cell–like (Non-GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). Presented at Session: 626. Aggressive Lymphoma (Diffuse Large B-Cell and Other Aggressive B-Cell Non-Hodgkin Lymphomas)—Results from Prospective Clinical Trials: Novel Therapies in Relapsed/Refractory Disease. ASH 2019, Orlando, abstract 761.
13. Ujjani CS et al. Phase 1 trial of rituximab, lenalidomide, and ibrutinib in previously untreated follicular lymphoma: Alliance A051103. Blood 2016; 128: 2510-2516.
14. Yang Y et al. Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma. Cancer cell 2012; 21: 723-737.
15. Hershkovitz-Rokah O et al. Ibrutinib resistance in mantle cell lymphoma: clinical, molecular and treatment aspects. British Journal of Haematology 2018; 181: 306-319.
16. Wang M et al. KTE-X19, an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Therapy, in Patients (Pts) With Relapsed/Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL): Results of the Phase 2 ZUMA-2 Study. Presented at Session: 623. Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B-Cell Lymphoma—Clinical Studies: Mantle Cell Lymphoma: Frontline and Relapsed Therapies. ASH 2019, Orlando, abstract 754.
17. Sabatino M et al. Generation of clinical-grade CD19-specific CAR-modified CD8+ memory stem cells for the treatment of human B-cell malignancies. Blood 2016; 128: 519-528.
18. Van Den Neste E et al. Outcome of patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma who fail second-line salvage regimens in the International CORAL study. Bone Marrow Transplantation 2016; 51: 51-57.
19. Crump M et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood 2017; 130: 1800-1808.
20. Neelapu SS et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine 2017; 377: 2531-2544.
21. Schuster SJ et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine 2018; 380: 45-56.
22. Abramson J et al. Pivotal Safety and Efficacy Results from Transcend NHL 001, a Multicenter Phase 1 Study of Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) in Relapsed/Refractory (R/R) Large B Cell Lymphomas. Presented at Session: 626. Aggressive Lymphoma (Diffuse Large B-Cell and Other Aggressive B-Cell Non-Hodgkin Lymphomas)—Results from Prospective Clinical Trials: Results from CAR T-Cell Trials. ASH 2019, Orlando, abstract 241.
23. Liu S et al. Corticosteroids Do Not Influence the Efficacy and Kinetics of CAR-T Cells for B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. ASH 2019, Orlando, abstract 228.
24. Topp M et al. Earlier Steroid Use with Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in Patients with Relapsed/Refractory Large B Cell Lymphoma. ASH 2019, Orlando, abstract 243.
25. Frank M et al. Detectable Circulating Tumor DNA 28 Days after the CD19 CAR T-Cell Therapy, Axicabtagene Ciloleucel, Is Associated with Poor Outcomes in Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma, ASH 2019, Orlando, abstract 884. 

• „Lake Eola Park”: © JavierArtPhotography/Adobe