Prim. Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig
Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie
im Wilhelminenspital in Wien
hematooncology.com: Neue Erkenntnisse zur Biologie des multiplen Myeloms zeigen einen erheblichen Einfluss der klonalen Evolution transformierter Plasmazellsubklone auf das klinische Bild der Erkrankung. Die Entwicklung des multiplen Myeloms stellt sich als sehr dynamischer, nicht linearer Prozess dar. Haben diese Erkenntnisse Einfluss auf die Therapie des multiplen Myeloms?
Prof. Dr. Ludwig: Das hängt vom Standpunkt ab. Grundsätzlich ist auch mit den neuen Erkenntnissen zur Biologie des multiplen Myeloms nur schlecht differenzierbar, welcher Patient nun genau von welchem Vorgehen profitiert. Deshalb kann man einerseits die Meinung vertreten, dass jeder Patient eine intensive Therapie mit den besten derzeit zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten erhalten soll. Andererseits kann man auch argumentieren, dass ein "good-risk"-Patient eine geringere Therapieintensität braucht und deshalb mit einer weniger aggressiven Therapie behandelt werden sollte als ein "poor-risk"-Patient. Das hat aber den großen Nachteil, dass gerade die "good-risk"-Patienten von intensiven Therapien profitieren, während wir für die "poor-risk"-Patienten derzeit keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen haben.
Mein Fazit ist daher, dass es wahrscheinlich vernünftiger ist, allen Patienten das bestmögliche intensive Therapiekonzept anzubieten. Das kann in der Konsequenz verhindern, dass Patienten unterbehandelt werden und in eine schwer kontrollierbare Progression kommen, die zu Komplikationen oder gar zum Tod des Patienten führen kann.
hematooncology.com: Monoklonale Antikörper sind eine neue Substanzklasse für die Therapie des multiplen Myeloms. Wichtige Vertreter sind zum Beispiel Daratumumab und Elotuzumab, weitere Antikörper befinden sich in der Entwicklung. Welche Bedeutung haben die monoklonalen Antikörper für die Therapie des multiplen Myeloms?
Prof. Dr. Ludwig: Im Moment verfügen wir noch nicht über ausreichend Informationen, um diese Frage fundiert beantworten zu können. Allerdings zeigen Studien mit der Kombination aus dem Anti-CS1-Antikörper Elotuzumab mit Lenalidomid eine hohe Remissionsrate bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom. Dieses Regime scheint besonders attraktiv, da Lenalidomid kein besonderes Toxizitätsrisiko aufweist und wahrscheinlich zusätzlich zur Anti-Myelomwirkung auch über eine immunstimulierende Wirkung verfügt.
Große Hoffnungen werden auch bei anderen Antikörpern, insbesondere bei Daratumumab, einem Antikörper gegen CD38, gehegt. Daratumumab verfügt über eine direkte Anti-Myelomwirkung und führt als Monotherapie bei etwa einem Drittel der Patienten zu einer beachtlichen Reduktion des Paraproteins.
Es ist also nur eine Frage der Zeit, bis diese und ähnliche Antikörper in Kombination mit konventionellen Therapieansätzen getestet werden.
hematooncology.com: Hält die Immuntherapie Einzug in die Therapie des multiplen Myeloms?
Prof. Dr. Ludwig: Wie gesagt liegt für die Zukunft unsere Hoffnung in der Etablierung kombinierter Antikörper/Chemotherapie-Regime, die ähnlich wie bei den Non-Hodgkin-Lymphomen zur Standardtherapie werden könnten.
Eine weitere Option besteht in der direkten Stimulierung des Immunsystems. Bisher blieben derartige Therapiestrategien praktisch wirkungslos. Mittlerweile wurden neue Methoden entwickelt, mit denen Inhibitoren des T-Zell-Systems blockiert werden können, zum Beispiel durch eine Behandlung mit Anti-PD-1-Antikörpern. Ob dieser Ansatz bei hämatologischen Tumoren erfolgsversprechend sein wird, ist derzeit unklar – denkbar wäre es. Persönlich glaube ich, dass das mit zunehmendem Lebensalter schwächer werdende Immunsystem die wichtigste Ursache für die altersabhängige Verkürzung der Überlebenszeit ist. Eine Augmentation des eigenen Immunsystems durch Neutralisierung altersbedingter Blockaden scheint mir daher eine interessante Möglichkeit, um die Therapieresultate zu verbessern – vor allem bei den älteren Patienten.
Eine weitere denkbare Option sind Impfungen mit Myelom-spezifischen Antigenen. Hier wurden Versuche mit dendritischen Zellen unternommen, die mit Antigenen beladen waren. Diese Therapieansätze haben aber bislang keine überzeugenden Resultate erbracht. Dies könnte sich durch gleichzeitigen Einsatz von Impfprogrammen und Inhibitoren der T-Zellaktivierung in Zukunft ändern.
hematooncology.com: Zur Therapie des multiplen Myeloms sind eine Reihe neuer, hochaktiver Substanzen zugelassen oder werden in naher Zukunft zugelassen. Ist die Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation überhaupt noch notwendig?
Prof. Dr. Ludwig: Ich bin fest davon überzeugt, dass die Hochdosistherapie über kurz oder lang bei der Behandlung des multiplen Myeloms keine – oder nur eine untergeordnete – Rolle spielen wird. Denn die Hochdosistherapie ist eine anachronistische Therapie, die vor 30 Jahren erstmals eingesetzt wurde, weil damals nichts Besseres zur Verfügung stand. Die Hochdosistherapie führt zu einem längeren progressionsfreien Überleben und in den meisten Studien auch zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens. Allerdings muss bei der Bewertung dieser Studien berücksichtigt werden, dass im konventionellen Behandlungsarm nur die "alten", weniger effektiven Substanzen zum Einsatz kamen. Selbst in einer aktuellen Vergleichsuntersuchung zwischen Hochdosistherapie (2 x Melphalan 200 mg) und konventioneller Behandlung mit MPR (Melphalan/Prednison/Revlimid) wurde im konventionellen Arm nur Lenalidomid ohne einen Proteasominhibitor eingesetzt und damit nicht das gegenwärtig verfügbare Arsenal ausgenutzt. Dementsprechend wurde nicht nur eine signifikante Verlängerung des PFS sondern auch ein Trend für ein längeres Gesamtüberleben im Hochdosisarm festgestellt. Hier wäre eine Erweiterung des konventionellen Arms mit einem Proteasominhibitor wie z. B. Bortezomib angezeigt gewesen.
Außerdem soll betont werden, dass bereits mit dem "alten" Transplantationsschema, welches zumeist mit einer VAD-Induktionstherapie, gefolgt von Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg, durchgeführt wurde, bei etwa 20 % der jüngeren Patienten (unter 50 Jahre) eine langdauernde Remission erzielt wurde, die quasi mit einer operativen Heilung gleichzusetzen ist. Und dies alles ohne neue Medikamente. Mit dem Einsatz der neuen Substanzen wird dieser Prozentsatz noch höher werden. Bei den älteren Patienten funktioniert das jedoch leider noch nicht im gewünschten Maße.
hematooncology.com: Therapie des rezidivierten/refraktären multiplen Myeloms mit Pomalidomid (in Europa und USA zugelassen) und Carfilzomib (in den USA zugelassen): Wie verändern diese beiden Substanzen die Therapie und was bedeutet das für die Patienten?
Prof. Dr. Ludwig: Wenn sich bestätigt, was so klar in der MM-003-Studie gezeigt wurde, nämlich dass Pomalidomid bei Lenalidomid- und Bortezomib-refraktären Patienten wirksam ist, dann ist das phänomenal und wir haben eine neue Option, um das Gesamtüberleben von Patienten mit multiplem Myelom zu verbessern.
Auch Carfilzomib ist eine vielversprechende Substanz, die besser verträglich ist als Bortezomib. Es ist nicht neurotoxisch und vielleicht sogar etwas wirksamer.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die genannten neuen Akteure wirksam und gut verträglich sind und die Behandlungsergebnisse beim multiplen Myelom verbessern werden. Von einem Durchbruch kann allerdings nicht gesprochen werden, wohl aber von einer Verbesserung der Therapieoptionen.
hematooncology.com: Gegenüberstellung Pomalidomid und Carfilzomib: Wie ist der Stellenwert dieser beiden Substanzen bei der Therapie des rezidivierten/refraktären multiplen Myeloms im Vergleich?
Prof. Dr. Ludwig: Beide Substanzen haben ihren Platz. Sowohl immunmodulierende Substanzen wie Pomalidomid als auch der neue Proteasominhibitor Carfilzomib sind für die Therapie des multiplen Myeloms von großer Bedeutung. Vergleichsuntersuchungen über die Wirksamkeit der beiden Medikamente liegen bisher nicht vor. Unklar ist auch die optimale Therapiedauer. Beim Rezidiv empfehlen die meisten Experten eine Fortsetzung der Behandlung bis zum neuerlichen Progress bzw. bis zum Auftreten von nicht tolerablen Nebenwirkungen. Mit Daten gut belegt ist diese Empfehlung allerdings nicht. Bei neuerlichem Rezidiv empfiehlt sich wenn möglich ein Wechsel der Substanzklasse.
hematooncology.com: Was werden aus Ihrer Sicht die wichtigsten Entwicklungen und Neuzulassungen des nächsten Jahres sein?
Prof. Dr. Ludwig: Als wichtigste Entwicklungen sind aus meiner Sicht vor allem vier Substanzen zu nennen.
Zum einen der oben genannte Anti-CD38-Antikörper Daratumumab, für den bereits eine respektable Wirksamkeit als Monotherapie nachgewiesen wurde. Zuvor sollte allerdings Elotuzumab, der Antikörper gegen CS1, Marktreife erreichen.
Von den anderen derzeit in klinischer Evaluation befindlichen Substanzen möchte ich Dinaciclib erwähnen, einen Inhibitor zyklinabhängiger Kinasen, der durch eine Suppression der ribosomalen Phosphorylierung zur Apoptose von Tumorzellen führt. Erste Ergebnisse mit dieser Substanz sind sehr vielversprechend, auf weitere klinischen Daten bin ich sehr gespannt.
Darüber hinaus möchte ich auf ARRY-520 hinweisen, einen Kinesin-Spindelprotein-Inhibitor, der die Zellteilung hemmt. Auch hier liegen bereits Wirksamkeitsdaten vor, die auf eine klinische Wirkung einer Monotherapie hinweisen.
Eine ganze Reihe weiterer Substanzen befindet sich momentan in der klinischen Entwicklung, eine Beurteilung über deren zukünftigen Stellenwert ist jedoch momentan schwierig.
hematooncology.com: Was tut sich auf dem Feld der Primärtherapie? Gibt es neue Ansätze, die realisiert werden können?
Prof. Dr. Ludwig: Carfilzomib wird sich einen Platz in der Primärtherapie erobern, auch Pomalidomid wird in früherer Krankheitsphase getestet werden und schließlich könnten die neuen oralen Proteasominhibitoren die parenteral zu verabreichenden verdrängen.
Neu ist darüber hinaus, dass Patienten mit "high-risk" smoldering-myeloma früher therapiert werden sollen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit "ultra-high-risk"-SMM, wobei die Definition dieser Patienten im Fluss ist. Patienten mit "intermediate" oder "low-risk" smoldering-myeloma sollte man lediglich regelmäßig kontrollieren.
hematooncology.com: Angesichts der vielen neuen Substanzen (bereits zugelassene wie Pomalidomid und Carfilzomib oder Substanzen, die sich im Stadium der fortgeschrittenen Entwicklung befinden): Welchen Stellenwert hat Bendamustin?
Prof. Dr. Ludwig: Bendamustin ist ein Dinosaurier, der wieder zum Leben erweckt wurde. Ich bin der Meinung, dass diese Substanz für das multiple Myelom nicht weiter entwickelt wird, denn dazu müsste die Substanz in früher Therapielinie geprüft werden, was meines Erachtens aus Kostengründen unwahrscheinlich ist. Somit wird Bendamustin ein Kombinationspartner für die Rezidivtherapie bleiben.
Die Substanz ist jedoch unter anderem deshalb attraktiv, weil sie auch bei Patienten mit einer p53-Deletion wirksam ist. Wir haben vor kurzem eine Studie mit Bendamustin/Bortezomib/Dexamethason beendet und damit Remissionsraten von 61 % und bei Einschluss von Patienten mit "Minor Response“ sogar von 71 % erreicht. Dies gilt auch für Patienten mit zytogenetisch definiertem Hochrisiko.
Auch ist zu überlegen, ob in Zukunft noch ein Alkylans als Backbone in der Erstlinientherapie gegeben werden soll. Am ehesten ist das bei den älteren Patienten sinnvoll, während Alkylantien zur Induktionstherapie bei jungen Myelompatienten kaum noch eingesetzt werden. Bei den älteren Patienten hingegen stellt Melphalan nach wie vor das Rückgrat für viele Kombinationstherapien dar. Als Beispiele möchte ich hier MPT (Melphalan/Prednison/Thalidomid) und VMP (Bortezomib/Melphalan/Prednison) nennen.
hematooncology.com: Die Substanzklasse der Histon-Deacetylase-Inhibitoren wie Vorinostat wird schon länger untersucht, die Daten zu den Ergebnissen sind aber durchwachsen. Kann man die Histon-Deacetylase-Inhibitoren abschreiben oder ist weiter mit ihnen zu rechnen?
Prof. Dr. Ludwig: Beim multiplen Myelom muss man schon ein großer Optimist sein, um zu erwarten, dass für Histon-Deacetylase-Inhibitoren noch Nischen gefunden werden, in denen sie von Nutzen sind. Ich persönlich sehe die Situation in dieser Hinsicht nicht sehr optimistisch. Allerdings können Histon-Deacetylase-Hemmer bei anderen Erkrankungen eine Rolle spielen, zum Beispiel bei den T-Zell-Lymphomen oder bei myelodysplastischen Syndromen – also dort, wo die Acetylierung Gene blockt, die für die Tumorsuppression wichtig sind.
hematooncology.com: Es gibt eine neue Risiko-Stratifizierung der International Myeloma Working Group (IMWG). Hat sich für Patienten mit speziellem Risikoprofil, zum Beispiel mit Niereninsuffizienz oder Hochrisiko-Zytogenetik, etwas Neues getan?
Prof. Dr. Ludwig: Um die klinischen Implikationen der Risikostratifizierung beurteilen zu können, benötigen wir prospektive Studien, in denen die Patienten nach ihrem Risiko stratifiziert werden, und "neue“ im Vergleich zu "alten" Therapiekonzepten verglichen werden. Das würde die Frage klären, ob eine nach Risikoklassen differenzierte Therapie sinnvoll ist. Solange wir diese Studien nicht haben, ist es eine Frage des persönlichen Standpunktes und der Interpretation der aktuellen Datenlage – und diese Datenlage kann sehr unterschiedlich interpretiert werden. Wie bereits ausgeführt profitieren "good-risk"-Patienten ganz besonders von den neuen Therapien. Würde diesen Patienten die volle Therapiepalette vorenthalten werden, so könnte sich dies negativ auf das Gesamtergebnis auswirken. Gleichwohl ist mir bewusst, dass ein Großteil dieser "good-risk"-Patienten mit einer weniger intensiven Therapie gut auskommt. Leider haben wir momentan keine prädiktiven Marker, die es uns erlauben, diese Patienten ausreichend gut zu differenzieren.
Für die Behandlung von Myelompatienten mit Niereninsuffizienz wird vor allem eine hohe Kompetenz des Behandlungsteams gefordert. Die zugrunde liegende Ursache der Niereninsuffizienz ist rasch und sorgfältig abzuklären. Zu den häufigen Pathologien zählen glomeruläre Sklerose, nichtsteroidale Antirheumatika, nephrotoxische Antibiotika, Dehydratation, Hyperkalzämie, ionische Kontrastmittel, Leichtketten und andere. Man darf also nicht den Fehler machen, jede Niereninsuffizienz sofort dem Myelom zuzuschreiben. Wenn allerdings eine myelombedingte Niereninsuffizienz vorliegt, dann sollten Proteasomeninhibitoren in Kombination mit hochdosiertem Dexamethason mit oder ohne IMiD eingesetzt werden. Natürlich ist auch der Einsatz von Lenalidomid möglich, hier ist allerdings die Dosis sorgfältig an die glomeruläre Filtrationsrate anzupassen.
hematooncology.com: Sehr geehrter Herr Professor Ludwig, ich bedanke mich für dieses Gespräch.
Das Interview führte Dr. med. Christofer Coenen, medizinwelten-services Stuttgart.
