EHA 2011

Dr. med. Julie Schanz, Universitätsmedizin Göttingen

Die Beiträge und Diskussionen auf der 16. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) ließen erkennen, dass beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) in Zukunft Therapieentscheidungen immer komplexer werden. So ist laut Prof. Guillermo Garcia-Manero vom Anderson Cancer Center in Texas, USA bei der Wahl einer geeigneten Therapie ein integrativer Ansatz zu fordern, der Risikostratifizierung molekulare Untersuchungen und Komorbiditäten des Patienten berücksichtigt.

Die prognostische Klassifikation des MDS wird in den kommenden Jahren viele Neuerungen erfahren. Einerseits werden neue Prognosemarker etabliert werden, andererseits steht die Aktualisierung und die Überarbeitung weltweit akzeptierter Klassifikationssysteme wie des International Prognostic Scoring System (IPSS) und des WHO Adapted Prognostic Scoring System (WPSS) bevor. Dies wird für alle im Bereich MDS tätigen Kollegen und Kolleginnen auch im Alltag zu berücksichtigende Neuerungen mit sich bringen. Erwartungsgemäß war daher auch auf der diesjährigen EHA-Jahrestagung die prognostische Klassifikation des MDS ein führendes Thema. Insbesondere die prognostische Relevanz molekulargenetischer Marker wird momentan intensiv diskutiert. Eine zunehmende Bedeutung dieser Marker für die Risikostratifizierung des MDS ist hierbei zu erwarten.

Neuer Risikoscore – erhöhtes Risiko für AML-Progression durch Überexpression von vier molekulargenetischen Markern

Von einer deutschen Arbeitsgruppe wurde ein Risikoscore vorgestellt, welcher das Risiko einer AML-Transformation anhand molekulargenetischer Marker kalkuliert [1]. Hierbei wurden die Marker MN1, ERG, BAALC und EVI1 – deren Überexpression bei der AML mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist – an 140 Patienten mit MDS mittels einer quantitativen RT-PCR analysiert. Die Ergebnisse wurden in einem additiven Score (MEBE) zusammengefasst und an 110 weiteren Patienten validiert. Die Überexpression von MN1, ERG, BAALC oder EVI1 war hierbei signifikant mit einem verkürzten Gesamtüberleben und einer rascheren AML-Transformation assoziiert. Die multivariate Analyse ergab, dass dies unabhängig vom Karyotyp, dem Transfusionsbedarf, dem Blastenanteil im Knochenmark sowie vom ASXL1- und IDH-Mutationsstatus ist. Die Ergebnisse der Validierung sprechen für eine klinische Verwendung des Scores. Eine hohe Expression der vier Gene war in der Validierungskohorte mit einem verkürzten Gesamtüberleben (HR 1,77; 95 % Konfidenzintervall 1,0–3,0; p = 0,034) und einer rascheren AML-Progression assoziiert (HR 3,0; 95 % Konfidenzintervall 1,2–7,7; p = 0,022). Die Autoren schlussfolgern aus diesen Ergebnissen, dass die Überexpression der vier Marker eine sinnvolle Ergänzung zur Risiko- und Therapiestratifizierung von Patienten mit MDS sein kann.

Durchflusszytometrischer Score – prognostische Subklassifizierung bei Patienten mit niedrigem Risiko möglich

In einer weiteren Arbeit wurde das Flow Cytometric Scoring System (FCSS), ein durchflusszytometrischer Score [3,4], von einer niederländischen Arbeitsgruppe an einem Kollektiv von MDS-Patienten (n = 107) sowie einer gesunden, gematchten Kontrollgruppe (n = 39) validiert [5]. Der Score beruht auf einem numerischen System, in dem die Anzahl der gefundenen immunophenotypische Anomalien addiert wird. Ein höherer Score steht dabei für eine höhere Anzahl an durchflusszytometrischen Aberrationen. Die Niederländer konnten zeigen, dass Patienten mit unilinearer Dysplasie (RA) im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe signifikant höhere Score-Werte aufweisen (p ‹ 0,001). Bemerkenswerterweise zeigte sich kein Unterschied zwischen Patienten mit uni- (RA) und multilinearer (RCMD) Dysplasie. Patienten mit einem höheren FCSS hatten ein signifikant verkürztes Gesamtüberleben (Median 28 Monate) im Vergleich zu Patienten mit einem intermediären FCSS (89 Monate; p = 0,001). Der FCSS korreliert zwar nicht mit den zytogenetischen Risikogruppen des IPSS, innerhalb der günstigen zytogenetischen Risikogruppe konnte aber anhand des FCSS eine weitere Unterteilung der prognostischen Subgruppen erreicht werden. Patienten mit günstiger Zytogenetik und hohem FCSS hatten ein verkürztes Gesamtüberleben (Median 39 Monate) im Vergleich zu Patienten mit günstiger Zytogenetik und intermediärem FCSS (Median 164 Monate, p = 0,001). Die Ergebnisse der Evaluierung weisen also darauf hin, dass mit dem FCSS in bestimmten Patientensubgruppen eine verfeinerte prognostische Subklassifizierung erreicht werden kann.

„Die Risikoklassifizierung des MDS wird in Zukunft komplexer, dafür aber personalisierter werden.“ Dr. Julie Schanz

Hochrisiko-MDS-Patienten – auch Patienten mit Komorbiditäten können erfolgreich mit 5-Azacitidin behandelt werden

Die Erfassung von Komorbiditäten mittels standardisierter Scores sowie die objektivierte Beurteilung der Lebensqualität gewinnen auch beim MDS an Relevanz und waren daher ebenfalls Thema des diesjährigen EHA-Meetings.

Von Dr. Alessandro Sanna aus Florenz wurde eine Arbeit zur Bedeutung von Komorbiditäten bei Hochrisiko-MDS-Patienten unter Therapie mit 5-Azacitidin (75 mg/m2/Tag, s.c., über sieben Tage, alle vier Wochen) vorgestellt [6]. Die Fragestellung war hierbei, ob das Vorliegen von Komorbiditäten das Therapieansprechen, die Durchführbarkeit der Therapie oder das Überleben in dem entsprechenden Patientenkollektiv beeinflusst. Insgesamt wurden 127 Patienten mit MDS (Risikogruppen nach IPSS: 31 % Int-1, 49 % Int-2 und 20 % high-risk) untersucht. Die Komorbidität der Patienten wurden anhand dreier geriatrischer Scores evaluiert. Verwendet wurden der Charlson Comorbidity Index (CCI), die Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) sowie der Adult Comorbidity Evaluation-27 (ACE-27) Score. Es fand sich keine Korrelation zwischen den Score-Werten, dem Alter und der hämatologischen Response. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens konnte allerdings eine klare Korrelation mit den  Komorbiditätsscores erfasst werden. So haben z.B. Patienten mit sehr hohem CIRS-Score eine signifikant schlechtere Prognose hinsichtlich des Gesamtüberlebens als Patienten mit niedrigem oder mittleren CIRS-Score (siehe Abbildung). Das mediane Überleben betrug sechs Monate in der Gruppe der Patienten mit hohem CCI-, CIRS- und ACE-27 Score und 16 bis 25 Monate in der Gruppe mit niedrigen Score-Werten. Hämatologische oder nichthämatologische Therapienebenwirkungen (Grad III und IV) korrelierten ebenfalls nicht mit den Score-Ergebnissen. Im Vergleich zu einer diagnose- und altersgematchten Kontrollgruppe (n = 157), welche nicht mit 5-Azacitidin behandelt wurde, zeigte sich unter 5-Azacitidin auch für Patienten mit Komorbiditäten ein Überlebensvorteil, der lediglich für Patienten mit sehr hohen Score-Ergebnissen nicht mehr vorhanden war (siehe Tabelle). Die Autoren schließen aus den Daten, dass auch Patienten mit Komorbiditäten erfolgreich behandelt werden können – sie wiesen aber im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Scores ein verkürztes Gesamtüberleben auf.

Fazit:

In die bisher etablierte prognostische Klassifikation des MDS werden in Zukunft eine Reihe zusätzlicher patienten- und krankheitsspezifische Faktoren einfließen. Dies wird eine verfeinerte Risikoklassifikation der heterogenen Gruppe der Patienten mit MDS erlauben. Für den klinischen Alltag wird dies eine Zunahme der Komplexität bedeuten, aber auch ein weitere Schritt hin zu einer personalisierten Medizin sein.

„Lebensqualität und Komorbiditäten sollten beim myelodysplastischen Syndrom mehr Beachtung finden.“ Dr. Julie Schanz

Applikation von 5-Azacitidin im klinischen Alltag

Ein weiteres, häufig untersuchtes Thema auf dem Gebiet der Therapie des myelodysplastischen Syndroms war die Frage nach optimierten und praktikableren Applikationsschemata für 5-Azacitidin. Im klinischen Alltag ist das in den Zulassungsstudien [7] geprüfte Applikationsschema von 75 mg/m2, appliziert über sieben Tage, häufig unpraktikabel, da die Behandlung über das Wochenende fortgeführt werden muss. Vorgeschlagen und diskutiert wurden daher Schemata mit einer Azacitidin-Gabe über nur fünf Tage in üblicher (75 mg/m2) oder erhöhter (100 mg/m2) Dosierung sowie die Gabe über fünf Tage mit einer zweitägigen Pause am Wochenende und anschließend zwei weiteren Tagen in der Folgewoche. Prospektive, randomisierte Studien zu dieser Frage liegen bisher nicht vor. Auf der diesjährigen EHA-Tagung wurden jetzt jedoch mehrere retrospektive Untersuchungen zu diesem Thema vorgestellt.

Fünf-Tages-Schemata mit 5-Acacitidin bei High-Risk MDS und AML-Patienten – Hinweise auf Effektivität aus retrospektiven Studien

Zwei retrospektive Studien – eine aus Irland und eine aus Portugal – untersuchten die Effektivität eines Fünf-Tages-Applikationsschemas von 5-Azacitidin. In der irischen Studie wurde die Gabe von 75 mg/m2 oder 100 mg/m2, appliziert über jeweils fünf Tage (subkutan oder intravenös), bei Hochrisiko-MDS- und AML-Patienten geprüft [8]. In beiden Gruppen wurde die Therapie alle 28 Tage wiederholt und bis zur Progression fortgeführt. Im Median wurden sieben Zyklen der Therapie verabreicht. Mit dem vorgestellten Fünf-Tage-Schema konnte ein zufriedenstellendes Ansprechen beobachtet werden: In der MDS-Gruppe zeigten 35 Prozent eine partielle Remission und 56 Prozent eine hämatologische Verbesserung. Das mediane Überleben in dieser Gruppe betrug zehn Monate (Range 1–35 Monate). In der AML-Gruppe – eingeschlossen wurden Patienten, die für eine intensive Chemotherapie und/oder Transplantation ungeeignet waren – betrug das mediane Überleben fünf Monate (Range 1–14 Monate). Patienten, die mehr als vier Therapiezyklen erhielten, wiesen eine mediane Überlebensrate von zehn Monaten (Range 4–14 Monate) auf. Insgesamt konnte bei 50 Prozent der AML-Patienten durch die Therapie eine stabile Erkrankung (stable disease) erreicht werden. Leider wurde ein Vergleich der Therapiegruppen mit 75 mg/m2 versus 100 mg/m2 nicht vorgenommen, was den Wert der Ergebnisse einschränkt. Trotzdem konnte gezeigt werden, dass die Gabe von 5-Azacitidin über fünf Tage in einem palliativen Patientenkollektiv effektiv sein kann.

Zu ähnlichen Ergebnissen kam die portugiesische Arbeitsgruppe um Pierdomenico et al. [9]. In der vorgestellten Arbeit wurden 48 Patienten mit einem dosisintensivierten Fünf-Tages-Schema mit Azacitidin (100 mg/m2) therapiert. 26 Patienten – die meisten (78 Prozent) mit Hochrisiko-MDS (high-risk nach IPSS) – wurden mit vier und mehr Zyklen therapiert und gingen in die Auswertung ein.

In dieser Studie wurden im Mittel acht Zyklen verabreicht, wobei entweder bis zur Progression oder bis zur nicht beherrschbaren Toxizität behandelt wurde. Eine Transfusionsfreiheit konnte bei 50 Prozent der Patienten erreicht werden und hielt im Median 6,5 Monate an. Die Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR) wird von den Autoren mit 31 Prozent angegeben. Die mediane Überlebenszeit betrug 22 Monate, gerechnet ab Beginn der Therapie. Die beobachteten Toxizitäten waren überwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen Grad I und II nach WHO sowie Hautreaktionen, ebenfalls Grad I und II. Eine hämatologische Toxizität Grad III wurde bei 42 Prozent der Patienten beobachtet, 15 Prozent wiesen eine Hämatotoxizität Grad IV auf. Die Autoren schlussfolgern auch in dieser Arbeit, dass eine dosisintensivierte Therapie mit 5-Azacitidin, appliziert über fünf Tage, praktikabel und gut verträglich ist. Auch hier fehlt der Vergleich zum publizierten Sieben-Tages-Applikationsschema beziehungsweise zur Gabe von 75 mg/m2 über fünf Tage.

Fazit:

Für die klinische Praxis ergibt sich daraus, dass ein Abweichen von der in den Zulassungsstudien empfohlenen Dosierung von 75 mg/m2, appliziert über sieben Tage, nicht ohne weiteres empfohlen werden kann. Insbesondere fehlen hier prospektive, randomisierte Daten. Allerdings kann in Einzelfällen, insbesondere in der palliativen Therapiesituation, ein alternatives Therapieschema sinnvoll, gut verträglich und für den Alltag praktikabel sein.

“In einer prospektiven klinischen Studie sollte die Frage geklärt werden, ob 5-Azacitidin in einer höheren Dosierung über fünf Tage oder in der empfohlenen Dosierung über sieben Tage verabreicht werden sollte.“ Dr. Julie Schanz

Literatur

1. Heuser M et al. A gene expression based risk score in MDS patients predicts AML transformation. Haematologica 2011;96(s2):202
2. Heuser M et al. A gene expression based risk score in MDS patients predicts AML transformation. Abstract 0482. Presented at Simultaneous Session Myelodysplastic Syndromes – Clinical, 16th Congress of the EHA, June 9–11, London
3. Wells DA, et al. Myeloid and monocytic dyspoiesis as determined by flow cytometric scoring in myelodysplastic syndrome correlates with the IPSS and with outcome after hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2003;102(1): 394–403.
4. Van de Loosdrecht AA et al. Identification of distinct prognostic subgroups in low- and intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes by flow cytometry. Blood 2008; 111(3):1067–1077.
5. Alhan C et al. Validation of a flow cytometric scoring system for the prognostication of the myelodysplastic syndromes; a retrospective cohort study. Haematologica 2011;96(s2):106
6. Sanna A et al. Comorbidities influence prognosis in MDS high-risk patients treated with 5-Azacitidine. Abstract 1059. Presented at Simultaneous Session Myelodysplastic Syndromes – Biology & Clinical, 16th Congress of the EHA, June 9–11, London
7. Fenaux P et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 2009;10(3):223–32.
8. O’Reilly M et al. A 5-day outpatient regimen of 5-azacitidine is well-tolerated and effective for high-risk myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia patients unsuitable for aggressive chemotherapy. Haematologica 2011;96(s2):110
9. Pierdomenico F et al.Efficacy and tolerability of a 5-day azacytidine dose intensified regimen in higher risk MDS. Haematologica 2011;96(s2):349